專利名稱：一種香豆素類化合物在制備腫瘤生長抑制藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種香豆素類化合物在制備腫瘤生長抑制藥物中的 應用。所說香豆素類化合物是指3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素及其衍生物，包 括其藥學上可接受的鹽。
背景技術：
3-(4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素是一種苯并吡喃酮類化合物，化學結構
式為
制備方法如下 將lg 2-羥基苯甲醛和1. 72g對硝基苯乙酸加入干燥的50ml錐形瓶中，邊攪拌 邊加入18ml的乙酸酐，將460mg的NaH緩慢地加入此混合液中，室溫反應3個小時，有沉 淀析出，抽濾。得到產物3-(對硝基苯基)香豆素1. 8g，產率82. 5% 。將Pd/C加入250ml 的三頸瓶中，在氮氣保護下緩慢地將硼氫化鈉的水溶液滴入瓶中，滴完后，緩慢地將3-對 硝基苯基香豆素的甲醇溶液滴入反應溶液中。室溫攪拌2h。過濾，將濾液蒸干，分離，得到 產物3-(對氨基苯基)香豆素1.35g，產率85.4X。將lg 3-羥基苯甲酸、2g碳酸鉀以及 2. 74ml乙戊基溴加入裝有60mlDMF的茄形瓶中，回流2h后將溶液蒸干，加入乙酸乙酯，以及 6M HC1，將W1值調至6，加入水萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到黃色液體。加入 丙酮，以及20 % NaOH水溶液，溫度為50°C反應2h，加入12腿C1將ffl值調至4左右，用乙 酸乙酯萃取，得到產物)3-異戊氧基苯甲酸lg，產率為66.4X。將lg 3-異戊氧基苯甲酸 加入到干燥CH2C12中，在N2保護下逐漸滴入S0C12，回流2h后，將反應液蒸干，加入干燥的 CH^l2、三乙胺以及1.46g 3-(對氨基苯基)香豆素，回流4h后將溶液蒸干，分離過柱，得到 產物3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素lg。 至今未見其生物學活性的報道，也未見用作腫瘤生長抑制藥物的報道。
發明內容
本發明的目的之一是提供一類3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素衍生物； 目的之二是提供一類3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素及其衍生物用于制備腫瘤 生長抑制藥物的用途。本發明3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素及其衍生物包括 N， N' - 二取代哌嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽，化學結
構通式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 其中 基團&、 R2、 R3、 R4分別選自氫、鹵素、C「C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3_C7環烴基、芐基、芳香基或5-7元雜環基； 所述的鹵素選自氟、氯、溴或碘；所述的芳香基選自苯基、取代苯基、萘基或聯苯基；所述的取代苯基包括1 4個取代基，該取代基選自鹵素、C「Ce直鏈或支鏈烴基、氰基、
硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、c「c;烷氧基、巰基和C「Q酰基；所
述的5-7元雜環基為含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子，和或被結構式I中的苯基并合，和/或含有一個或多個選自鹵素、C「Ce直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C「(；烷氧基、巰基C「Q酰基和芳香基的取代基；X選自0、NR6、S ;R6選自氫、鹵素、C「Ce直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環烴基、芐基、芳香基或5-7元雜環基。
R5選自 A) :H ;C1-C6烷基；苯基；取代苯基；節基；芳烷基； B):五元飽和環；五元不飽和環；五元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，其中雜環由下列基本單元組成-0-、-NH-、-N(C「C;烷基)、N =和-S(0)m，m是0-2的整數，環上有1-3個以下任意取代基H、羥基、鹵素、CrC4烷基、三鹵甲氧基、CrC4酰基，CrC4烷基
硫醚、c「Q烷基亞砜、c「c;烷基砜、羥ci-c4烷基、含l-3下列任意取代基的苯基c「c;烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、c「c;烷基氨基、c「c; 二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基； C):六元飽和環；六元不飽和環六元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，雜
環可由下列基本單元組成-0-、-NH-、-N(C「C4烷基)、N =和-S(0)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、鹵素、C「Q烷基、三鹵甲氧基C「C4酰基，CrC4烷基
硫醚、c「Q烷基亞砜、c「c;烷基砜、羥ci-c4烷基、含l-3下列任意取代基的苯基c「c;烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、c「c;烷基氨基、c「c; 二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基； D):七元飽和環；七元不飽和環，七元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，雜環可由下列基本單元組成-0-、-NH-、-N(C「C;烷基)、N =和-S(0)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、鹵素、C「Q烷基、三鹵甲氧基C「C4酰基，CrC4烷基硫醚、Q-Q烷基亞砜、CrC4烷基砜、羥Q-Q烷基、含1-3下列任意取代基的苯基CrC4烷
基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、c「c;烷基氨基、c「c; 二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基； 所述的"藥學上可接受的鹽"選自與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、
乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、等有機酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再與無機堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁鹽和銨鹽，或與有機堿形成的鹽，如甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成酯后的鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，或與甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸的鹽。
本發明化合物的合成方法如下
經分子生物學實驗，本發明化合物可阻斷癌蛋白gankyrin和抑癌蛋白Rb的相 互作用，體外細胞實驗表明本發明化合物可抑制外源轉染高表達gankyrin的工具細胞系 NIH3T3及內源性表達gankyrin的肝細胞癌細胞系的增殖，因此可用于制備包括肝癌在內 的腫瘤的生長的抑制藥物。
圖l化合物3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素與Rb抑癌蛋白口袋區域
Bbox結合的復合物三維結構圖。Rb以帶狀模式顯示，小分子化合物以球狀填充模式顯示。 圖2GST-pulldown實驗分析構建的Rb與gankyrin結合的關鍵氨基酸殘基突變體
與gankyrin的結合能力的變化。其中 1. RbT5 (Y709F， K713A) 2. RbT6 (Y756F， N757A) 3. RbT9 (1753A， N757A， M761A) 4. RbTlO (Y709A， K713A) 5. GST-空-RbWT 6. GST-p28Gank_RbWT 7. Saos2細胞裂解液20 ii g 8. PLC細胞裂解液20 ii g 圖3顯示化合物3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素與Rb抑癌蛋白口袋區 域結合時的氫鍵和疏水相互作用。其中符號的意義如下 ^^配體鍵》疏水接觸中涉及的非配體殘基 非配體鍵 疏水接觸中涉及的相應的原子
氫鍵及其長度 圖43-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對肝癌細胞系PLC/ARF/5的增殖的 抑制作用 圖53-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對細胞系PLC、S匪C-7721及H印3B 的增殖抑制作用。上圖為l-10uM 6號化合物對PLC細胞增殖的抑制作用。中圖l-10uM 6
6號化合物對SMMC-7721細胞增殖的抑制作用。下圖為l-10uM 6號化合物對H印3B細胞增殖的抑制作用。 圖63- [4- (3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對NIH3T3/GANK和NIH3T3-PC3. 1A細胞系增殖影響的差異 圖73-[4_(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對非腫瘤細胞系的毒性作用
左圖為1-lOuM 6號化合物對NIH3T3細胞增殖的影響；右圖為1-lOuM 6號化合物對293T細胞增殖的影響。 圖8GST-pul 1 down驗證3- [4- (3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin與Rb的結合 圖9免疫共沉淀實驗確認3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin與Rb的結合
具體實施例方式
現結合附圖和實施例，對本發明作詳細描述
實施例1 :分子對接及活性預評價 本發明通過研究癌蛋白gankyrin和抑癌蛋白Rb的作用方式，確定了兩者相互作用的關鍵區域和關鍵氨基酸殘基。以GST-pulldown實驗，分析構建的Rb關鍵氨基酸殘基突變體與gankyrin的結合能力的變化，如圖1所示，4個突變體均能不同程度地影響P28eANK與Rb的結合，以T5(Y709F，K713A)和T10 (Y709A， K713A)的效果為佳。同時陰性對照GST-空和Rb缺失的細胞系Saos2裂解液無條帶，PLC細胞裂解液有條帶。T5和T10兩者都是突變709和713位點，提示這兩個位點在兩者結合中起著關鍵作用，主要針對這兩個位點設計的小分子化合物將能提高陽性化合物篩選的命中率。 之后以Rb腫瘤抑制因子口袋區域的晶體結構(PDB號為1GUX)為靶點，以HPV E7多肽結合部位為口袋用分子對接(Molecular Docking)和虛擬篩選(Virtual Screening)方法，從SPECS公司(http:〃www. specs.net/)的化合物數據庫中篩選活性化合物。最后篩選到了一批化合物，包括3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素。根據3-苯基香豆素與Rb的作用方式(圖2和圖3)，通過分子模擬軟件Autodock和匪PBSA打分評價，以及化學合成和生物測試，本發明最終設計了一類列3-苯基香豆素的衍生物。
實施例2 :制備3-[4-(3_異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素及其衍生物
13-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備
(1)3-(對硝基苯基)香豆素的制備
<formula>formula see original document page 7</formula>
將lg 2-羥基苯甲醛和1. 72g對硝基苯乙酸加入干燥的50ml錐形瓶中，邊攪拌邊加入18ml的乙酸酐，將460mg的NaH緩慢的加入此混合液中，室溫反應3個小時，有沉淀析出，抽濾。得到產物1.8g，產率82. 5%
(2)3-(對氨基苯基)香豆素的制備<formula>formula see original document page 8</formula> 將Pd/C加入250ml的三頸瓶中，在氮氣保護下緩慢的將硼氫化鈉的水溶液滴入瓶 中，滴完后，緩慢的將3-對硝基苯基香豆素的甲醇溶液滴入反應溶液中。室溫攪拌2h。過 濾，將濾液蒸干，分離，得到產物1. 35g，產率85. 4%
(3) 3-異戊氧基苯甲酸的制備
<formula>formula see original document page 8</formula>將lg3-羥基苯甲酸、2g碳酸鉀以及2. 74ml乙戊基溴加入裝有60mlDMF的茄形瓶
中，回流2h后將溶液蒸干，加入乙酸乙酯，以及6腿ci，將ra值調至6，加入水萃取，有機相
用無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到黃色液體。加入丙酮，以及20% NaOH水溶液，溫度為5(TC反 應2h，加入12腿C1將ra值調至4左右，用乙酸乙酯萃取，得到產物lg，產率為66. 4% 。
(4)3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備
<formula>formula see original document page 8</formula> 將lg3-異戊氧基苯甲酸加入到干燥CH2C12中，在N2保護下逐漸滴入S0C12，回 流2h后，將反應液蒸干，加入干燥的CH2C12，以及三乙胺，以及1. 46g3-(對氨基苯基)香豆 素，回流4h后將溶液蒸干，分離過柱，得到產物lg。
實施例23-[4-(3-芐氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例1 (3)中的異戊基溴換成芐溴，其他按實施例1操作，得到標題化合物。
實施例33-[4-(3_芐乙氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例1 (3)中的異戊基溴換成芐乙溴，其他按實施例1操作，得到標題化合物。
實施例43-[4-(3_己基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例1 (3)中的異戊基溴換成己基溴，其他按實施例1操作，得到標題化合物。
實施例53-[4-(3-環己基甲基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例1 (3)中的異戊基溴換成環己基甲基溴，其他按實施例1操作，得到標題 化合物。 實施例67-甲氧基-3-[4-(3_異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例l(l)中的2-羥基苯甲醛換成2，4-二羥基苯甲醛，其他按實施例l操作，
得到標題化合物。 實施例77-芐氧基-3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例1(1)中的2-羥基苯甲醛換成2-羥基4-節氧基苯甲醛，其他按實施例
l操作，得到標題化合物。
實施例87-乙氧基_3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備 將實施例1(1)中的2-羥基苯甲醛換成2-羥基4_甲氧基苯甲醛，其他按實施例
l操作，得到標題化合物。 實施例97-苯乙氧基-3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制備，其他按實施例1操作，得到標題化合物。 實施例3細胞增殖實驗(CCK-8試劑盒)篩選小分子化合物
1、初篩小分子化合物 首先，我們以CCK-8細胞增殖試劑盒初篩了 24個小分子化合物。我們以匿S0為對照消除非特異毒性反應，得到各個化合物的存活率情況，如圖4所示。3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對肝癌細胞系PLC的增殖有明顯的抑制作用，其抑制率在5uM時即已達到飽和水平(10% )，其他小分子在高濃度(15-20uM)時也有一定的抑制作用(70% )，因這些小分子差異不大，之后我們主要針對3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素進行研允。 在PLC、S匪C-7721、H印3B、H印G2細胞系中，我們分別進行了 3-[4_(3_異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的增殖抑制實驗，如圖5所示，PLC和S匪C-7721對6號化合物的敏感性最好，其EC50分別為4uM和7Um，且量效關系明顯。3_[4_(3_異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對H印3B、 H印G2的增殖也有抑制作用，但其有效濃度稍大。推測可能和各細胞系中Gankyrin表達量的差異以及細胞膜通透性不同有關。 2、3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對NIH3T3/P28GANK和NIH3T3-PC3. 1A細胞系增殖影響的差異比較，如圖6所示，穩定高表達Gankyrin的NIH/3T3-Gankyrin細胞系對3-(4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素極敏感，其EC50不到3uM，而3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對NIH/3T3-pcDNA3. l基本無作用，且luM-10uM各個不同濃度對細胞增殖影響基本無變化。用配對T檢驗對各組數據進行統計學分析，DMSO組P > 0. 05，其余各組均P < 0. 05，說明不同濃度的3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素對兩種細胞系的增殖作用均有差異。與之前其他肝癌細胞系的結果對照看，Gankyrin表達量越高，3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制細胞增殖的作用越明顯，提示3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的抗增殖活性與P28^"有關。從細胞形態變化來看，未處理組和匿SO組細胞胞體較大，胞漿豐富，胞突多，呈多角型，胞核大，處于核分裂期細胞多。3uM處理組NIH/3T3細胞胞體較小，胞突少，多呈梭型或圓形，胞核較小，處于核分裂期細胞較少。
實施例43-(4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素對非腫瘤細胞系的毒性作用
為排除3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素是否存在非特異的細胞毒作用，我們選擇了非腫瘤細胞系進行檢測。結果如圖7，在非腫瘤細胞系NIH3T3和293T中，3-(4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素對細胞的增殖作用不明顯，且無特定的量效關系，低濃度與高濃度時抑制效果基本一致。最高只能抑制其20%增殖，說明它對腫瘤細胞的抑制不是非特異性毒性作用引起的(若為毒性作用，則應隨著濃度的增高而存活率降低)。考慮是因為Rb也與HDAC等細胞功能蛋白在其口袋處結合，影響了部分細胞功能。
實施例5GST-pulldown驗證3_ [4- (3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin與Rb的結合 3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素能抑制Gankyrin-Rb的結合。如圖8所示，分別為兩次GST-pulldown的結果，加10uM3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的樣品在110KDa左右位置的無條帶或條帶比陽性對照明顯減弱。a為一 10cm細胞培養板PLC細胞內源性表達的Rb，用敏感性更高的Odyssey紅外激光掃描成像系統處理。b為-lOcm細胞培養板的293T細胞轉染Rb野生型質粒，用ECL化學發光監測系統處理。由于a中Rb總蛋白量更少，因此3- [4- (3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素將其完全競爭抑制了 ，而b中由于Rb總蛋白較多，部分未被抑制仍與Gankyrin結合，表現為仍有條帶但比陽性對照弱。
實施例6免疫共沉淀實驗確認3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin與Rb的結合 體外GST-pulldown實驗已經驗證3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素能抑制Gankyrin-Rb的結合。為了更好地說明小分子化合物在細胞內對Gankyrin-Rb結合的影響，我們實施了免疫共沉淀實驗。用分別含3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素2yM濃度和對照DMSO的培養基在10cm培養板培養293T細胞，轉染Gankyrin質粒和野生型Rb質粒，用ECL化學發光監測系統處理。如圖9，加3-(4-(3-異戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素的樣品在110KDa左右位置條帶比陽性對照明顯減弱。
權利要求
一種香豆素類化合物在制備腫瘤生長抑制藥物中的應用，所說的香豆素類化合物是指3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素及其衍生物或其藥學上可接受的鹽，化學結構通式如下其中基團R1、R2、R3、R4分別選自氫、鹵素、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環烴基、芐基、芳香基或5-7元雜環基；所述的鹵素選自氟、氯、溴或碘；所述的芳香基選自苯基、取代苯基、萘基或聯苯基；所述的取代苯基包括1～4個取代基，該取代基選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基和C1-C4酰基；所述的5-7元雜環基為含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子，和或被結構式I中的苯基并合，和/或含有一個或多個選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4酰基和芳香基的取代基；X選自O、NR6、S；R6選自氫、鹵素、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環烴基、芐基、芳香基或5-7元雜環基。R5選自A)H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；芐基；芳烷基；B)五元飽和環；五元不飽和環；五元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，其中雜環由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數，環上有1-3個以下任意取代基H、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲氧基、C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞砜、C1-C4烷基砜、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；C)六元飽和環；六元不飽和環六元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，雜環可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲氧基C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞砜、C1-C4烷基砜、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；D)七元飽和環；七元不飽和環，七元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，雜環可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲氧基C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞砜、C1-C4烷基砜、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；所述的“藥學上可接受的鹽”選自與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、等有機酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再與無機堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁鹽和銨鹽，或與有機堿形成的鹽，如甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成酯后的鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，或與甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸有機酸的鹽。F2008102007851C0000011.tif
2.權利要求l所述3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素的衍生物或其鹽類。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種香豆素類化合物在制備腫瘤生長抑制藥物中的應用。所說香豆素類化合物是指3-[4-(3-異戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素及其衍生物，包括其藥學上可接受的鹽。其化學結構通式如下基團R1、R2、R3、R4分別選自氫、鹵素、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環烴基、芐基、芳香基或5-7元雜環基；X選自O、NR6、S；R6選自氫、鹵素、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環烴基、芐基、芳香基或5-7元雜環基；R5選自H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；芐基；芳烷基等。體外實驗表明，其可用于制備腫瘤生長抑制藥物。
文檔編號A61K31/366GK101711759SQ20081020078
公開日2010年5月26日 申請日期2008年10月6日 優先權日2008年10月6日
發明者丁曉, 侯玉杰, 朱維良, 李謹, 柳紅, 王紅陽, 王非, 蔣華良, 談冶雄, 陳瑤 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學