一種蛇床子素固體分散體分散片及其制備方法
【專利摘要】本發明提供一種蛇床子素固體分散體分散片及其制備方法，該蛇床子素固體分散體分散片由以下重量比的成分組成：蛇床子素固體分散體43.5%，微晶纖維素40%，交聯聚乙烯吡咯烷酮12%，低取代羥丙基纖維素4%和微粉硅膠0.5%；其中蛇床子素固體分散體由重量比為1:4的蛇床子素和PEG?6000組成。本發明提供的蛇床子素固體分散體分散片具有分散均勻、有效成分溶出速率快的特性，能顯著提高藥物在大鼠體內的生物利用度。
【專利說明】
一種蛇床子素固體分散體分散片及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，尤其涉及一種蛇床子素固體分散體分散片及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 蛇床子素又名甲氧基歐芹酚，是從傘形科蛇床子屬植物蛇床的果實中提取的一種 香豆素類化合物。藥理實驗研究表明蛇床子素不僅對心血管系統、中樞神經系統、免疫系統 等有重要影響，而且對一些疑難疾病，如脂肪肝和癌癥均具有良好的治療作用。但蛇床子素 在水中難溶、口服吸收差、生物利用度低、個體差異大，這極大地限制了其臨床應用。而且蛇 床子素具有辛辣味，不利于口服給藥，致使目前臨床上該成分的口服固體制劑缺乏。
[0003] 固體分散片系指遇水能迅速崩解形成均勻黏性混懸液的一種片劑。與普遍片劑相 比，其能在水中迅速崩解并均勻分散，且固體分散片對生產條件無特殊要求、制造工藝同普 通片劑、無需特殊包裝、生產成本低和服用方法多樣，具有服用方便、吸收快、生物利用度高 等特點，是一種適合工業化大生產的口服速釋劑型。候勇等將蛇床子素制成固體分散片，可 使藥物迅速變成顆粒、粉末，但提高藥物溶出度有限。王周麗等將蛇床子素先制成包合物， 再以包合物為中間體制備固體分散片，包合物在制備過程中會引入有機溶劑，且在中試過 程中包封率不是特別穩定，影響因素較多。

【發明內容】

[0004] 解決的技術問題:針對現有的蛇床子素制成的固體分散片存在的藥物溶出度有 限、包合物在制備過程中會引入有機溶劑、包封率不是特別穩定等缺點，本發明提供一種蛇 床子素固體分散體分散片及其制備方法，該蛇床子素固體分散體分散片以PEG-6000為載 體，能有效提高難溶性藥物溶出度，且制備方法簡單、質量穩定。
[0005] 技術方案:一種蛇床子素固體分散體分散片，由以下重量比的成分組成:蛇床子素 固體分散體43.5%，微晶纖維素40%，交聯聚乙烯吡咯烷酮12%，低取代羥丙基纖維素4%和微 粉硅膠0.5%;其中蛇床子素固體分散體由重量比為1:4的蛇床子素和PEG-6000組成。
[0006] 上述所述的一種蛇床子素固體分散體分散片的制備方法，該制備方法的步驟如 下： (1) 蛇床子素固體分散體的制備:將PEG-6000置于小燒杯中，加熱直至熔融，邊攪拌邊 加入蛇床子素，繼續攪拌2~30min，傾倒在預冷為-10~4°C的玻璃板上迅速冷卻固化，在_ 18 °C下放置20~120 min，然后置于真空干燥器中干燥過夜，再粉碎，過80~120目篩即得 蛇床子素固體分散體； (2) 蛇床子素固體分散體分散片的制備:將蛇床子素固體分散體、微晶纖維素、交聯聚 微酮、低取代羥丙基纖維素和微粉硅膠混合均勻，然后采用直接壓片法制備得到每片重 0.4g的蛇床子素固體分散體分散片。
[0007] 上述所述的步驟(1)中將PEG-6000置于小燒杯中后，加熱直至熔融的溫度為80°C。
[0008] 上述所述的步驟（1)中加入蛇床子素后繼續攪拌時間為2min，傾倒在預冷為-3°c 的玻璃板上迅速冷卻固化，在-18 °C下放置70 min。
[0009] 上述所述的步驟(1)中粉碎后過80目篩即得蛇床子素固體分散體。
[0010]有益效果:本發明提供的一種蛇床子素固體分散體分散片及其制備方法，具有以 下有益效果： 1. 該蛇床子素固體分散體分散片具有分散均勻、有效成分溶出速率快的特性，能顯著 提高藥物在大鼠體內的生物利用度； 2. 該蛇床子素固體分散體分散片的體外釋藥參數Tk (藥物溶出50%時間）和Td (藥物溶 出63.2%時間）分別為0.013，1.37 min，均明顯優于原料藥； 3. 該蛇床子素固體分散體分散片的達峰時間Umax)為1.00 h，達峰濃度(Gax)為37.42 !^?1/1，藥時曲線下面積(厶1]〇^)為43.04 11^·!/1·!!。
【附圖說明】
[0011]圖1為蛇床子素固體分散體分散片與原料藥的累積溶出度比較圖。
[0012]圖2為蛇床子素固體分散體分散片與原料藥的血藥濃度-時間曲線圖。
【具體實施方式】 [0013] 實施例1 一種蛇床子素固體分散體分散片的制備方法，該制備方法的步驟如下： (1)蛇床子素固體分散體的制備:將140mg PEG-6000置于小燒杯中，加熱至80 °C直至 熔融，邊攪拌邊加入35mg蛇床子素，繼續攪拌2min，傾倒在預冷-3 °C的玻璃板上迅速冷卻固 化，在-18 °C下放置70min，然后置于真空干燥器中干燥過夜，再粉碎，過80目篩即得蛇床子 素固體分散體； (2 )蛇床子素固體分散體分散片的制備:將174mg (1)中制備的蛇床子素固體分散體、 160mg微晶纖維素、48mg交聯聚乙稀吡略燒酮、16mg低取代輕丙基纖維素和2mg微粉硅膠混 合均勻，然后采用直接壓片法制備得到每片重0.4g的蛇床子素固體分散體分散片。
[0014] 將本實施例的蛇床子素固體分散體分散片壓3批，隨機抽取20片，測得崩解時間為 (80.5±3.8)8，硬度為(4.4±0.4)1^，片重為(0.413±0.008>。分散均勻性合格、混懸性較 好，分散后可形成較均勻的混懸液。測定沉降容積比（/0,得Ig F與時間?的回歸方程IgF =-0.467 -0.000 87i(i-0.999 5,沉降速率 1=2.004X10-3 min-3。
[0015] 對本實施例制備得到的蛇床子素固體分散體分散片進行研究，研究過程如下： 1.體外溶出度的研究:Hypersil 0DS_Ci8色譜柱(4.6 mmX250 mm，5 μπι)，流動相甲 醇-水(60:40)，檢測波長322 nm，流速1.0 mL · min-S柱溫25 °C，進樣量20 yL。精密稱取蛇 床子素原料藥100 mg于100 mL量瓶中，加甲醇定容，制成I.Omg ?ml/1母液，-4 °C冰箱儲存。 精密吸取蛇床子素母液0.1，0.3,0.5,0.7,0.9，1.2，1.5，1.81^，分別置于1011^量瓶中，加 甲醇定容，搖勻，以峰面積為縱坐標，質量濃度為橫坐標，得線性方程Γ=43 337Z+763 386(r =0.999 9)，線性范圍10.027~180.080 yg · mL-1。用甲醇配制低、中、高質量濃度的蛇床子素 溶液，測得平均回收率分別為100.64%，99.88%，100.19%;日內精密度RSD為0.6%，日間RSD為 0.9% 〇
[0016] 采用《中國藥典》2010年版中的槳法測定原料藥和分散片的溶出度。溶出介質為含 0.2% SDS的人工胃液，體積900 mL，溫度(37±0.5) °C，轉速100 r· min-、精密稱取蛇床子 素固體分散片與蛇床子素原料藥，置于溶出度儀中，分別在3，6，9，14，20，25，30，40，50，60 min取樣，每次3 mL，同時補充新鮮介質3 mL。取溶出液3 mL經0. 45 μπι微孔濾膜濾過，按上 述色譜條件測定，計算累積溶出度，如圖1所示。從圖中可以看出，蛇床子素分散片1小時的 溶出度明顯高于原料藥溶出度。
[0017] 2.血漿樣品的制備與處理：從大鼠眼眶后靜脈叢取血，將空白血液置于涂有1%肝 素的離心管中，于3000 r· HiirT1離心10 min，吸取上清液，得空白血漿。取血漿30 yL于1.5 mL離心管中，加入4.0 mg .I/1丹皮酸50 yL作為內標，加入乙腈0.5 mL沉淀蛋白，混勾后以 4000 r· HiirT1離心15 min，將上清液用0.45 μπι微孔濾膜濾過，轉入離心管中，37 °C水浴揮 干，加入乙腈0.5 mL溶解殘渣，進樣。
[0018] 3.體內含量的測定：Phenomenex Luna Cis色譜柱（4.6 mmX 250 mm，5ym)，流動相 乙腈-水(60:40)，流速1.0 mL· min-S檢測波長322 nm，柱溫25 °C，進樣量20 yL。用甲醇配 制質量濃度分別為2.5,2.0，1.5，1.0,0.5,0.05,0.005 8*1/1的蛇床子素溶液。取6支10 1^ 離心管，每管分別加入大鼠血漿980 yL和上述蛇床子素溶液20 yL，渦旋混勻，使蛇床子素 最終質量濃度分別為〇.1，1，1〇,20,30,40,50 mg · IZ1，血液用上述方法處理，以待測物與內 標物(丹皮酚)的峰面積比值為橫坐標，血樣濃度為縱坐標，得回歸方程r=0.040Z+0.506(i- 0.999 1)，線性范圍0.1~50 mg.L-、取空白血漿0.5 mL，分別加入質量濃度0.025,0.1，0.4 mg · I/1的蛇床子素溶液，血液用上述方法處理，計算蛇床子素的方法回收率98.1%~ 104.5%，提取回收率均>90%。分別在日內進樣5次，連續進樣3 d，計算日內精密度為0.875% 和日間精密度RSD為0.975%。大鼠血液中內源性物質不干擾蛇床子素的測定，處理過程未引 入新的雜質，在此色譜條件下，蛇床子素和內標物丹皮酚達到基線分離。
[0019] 4.藥品的配制與體內給藥:取蛇床子素固體分散體分散片10片置研缽中碾細，稱 取細粉于10 mL量瓶中，搖勾，得1.5 g · I/1蛇床子素分散片混懸液。按相同方法制備蛇床子 素原料藥混懸液。取SD雄性大鼠12只，隨機等分成2組，實驗前禁食12 h，自由飲水。分別按 15 mg · kg^1灌胃給予1.5 g · I/1蛇床子素原料藥混懸液和蛇床子素分散片混懸液，于給藥 后0.25，0.5，1，2，3，5，7，9，12，24 h分別從大鼠眼眶后靜脈叢取血1.5 mL，置于經1%肝素抗 凝的離心管中，血液用上述方法處理，制備血漿樣品供試液。大鼠在給藥4 h后允許自由進 食。取血漿樣品供試液20 nL進樣，繪制藥時曲線，如附圖2所示。從圖中可以看出，分散片的 達峰時間明顯短于蛇床子素原料藥，且在各個時間點的濃度均高于原料藥，說明分散片中 的藥物比原料藥更容易被吸收入血，而且吸收入血的量更多。應用WinNonlin 6.4藥動學處 理程序對分散片和原料藥的經時血藥濃度數據進行計算，以非靜脈給藥模型進行擬合，結 果發現蛇床子素分散片灌胃給藥符合二室模型，蛇床子素原料藥灌胃給藥符合一室模型。 口服蛇床子素固體分散體分散片和原料藥的主要藥動學參數主要參數見下表1。
[0020] 弄 1

蛇床子素固體分散片的體外溶出度及其在大鼠體內的生物利用度明顯優于原料藥，運 用配對?檢驗分析固體分散片和原料藥的主要參數均具有顯著性差異(P〈〇.05)，達到了將 蛇床子素制成分散片從而增加其生物利用度的目的。通過房室模型擬合，發現蛇床子素原 料藥為一室模型，固體分散片為二室模型，說明原料藥在體內均勻分布，但制成固體分散片 后，藥物在某些器官聚集，血液中濃度降低，有利于藥物藥效的發揮并減少副作用。
【主權項】
1. 一種蛇床子素固體分散體分散片，其特征在于由以下重量比的成分組成：蛇床子素 固體分散體43.5%，微晶纖維素40%，交聯聚乙烯吡咯烷酮12%，低取代羥丙基纖維素4%和微 粉硅膠0.5%;其中蛇床子素固體分散體由重量比為1:4的蛇床子素和PEG-6000組成。2. 權利要求1所述的一種蛇床子素固體分散體分散片的制備方法，其特征在于該制備 方法的步驟如下： (1) 蛇床子素固體分散體的制備:將PEG-6000置于小燒杯中，加熱直至熔融，邊攪拌邊 加入蛇床子素，繼續攪拌2~30min，傾倒在預冷為-10~4°C的玻璃板上迅速冷卻固化，在_ 18 °C下放置20~120 min，然后置于真空干燥器中干燥過夜，再粉碎，過80~120目篩即得 蛇床子素固體分散體； (2) 蛇床子素固體分散體分散片的制備:將蛇床子素固體分散體、微晶纖維素、交聯聚 微酮、低取代羥丙基纖維素和微粉硅膠混合均勻，然后采用直接壓片法制備得到每片重 0.4g的蛇床子素固體分散體分散片。3. 根據權利要求2所述的一種蛇床子素固體分散體分散片的制備方法，其特征在于所 述步驟(1)中將PEG-6000置于小燒杯中后，加熱直至熔融的溫度為80°C。4. 根據權利要求2所述的一種蛇床子素固體分散體分散片的制備方法，其特征在于所 述步驟（1)中加入蛇床子素后繼續攪拌時間為2min，傾倒在預冷為-3°C的玻璃板上迅速冷 卻固化，在-18 °C下放置70 min。5. 根據權利要求2所述的一種蛇床子素固體分散體分散片的制備方法，其特征在于所 述步驟(1)中粉碎后過80目篩即得蛇床子素固體分散體。
【文檔編號】A61K47/32GK105943511SQ201610422368
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月15日
【發明人】俞迪佳, 朱纓
【申請人】蘇州衛生職業技術學院