專利名稱：一種含苦參提取物的中藥顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及一種含苦參提取物的中藥顆粒及其制 備方法。
背景技術：
病毒性心肌炎(VMC)是由病毒侵犯心肌后引起的心肌細胞變性和心肌間質的改變，小兒 尤其易患。據有關資料報道目前該病的發病率日漸攀升，僅次于冠心病、風心病等，且患 病對象多為中青年，嚴重影響了人們的生活。
幾乎各種病毒均可以引起病毒性心肌炎，其中以柯薩奇、流行性感冒、埃可、骨髓灰質 炎、腮腺炎、腺病毒為主，尤其以柯薩奇B組心肌炎最為常見。眾多臨床資料提示，病毒性 心肌炎可以轉化為擴張型心肌病(DCM)，因此對于病毒性心肌炎的及時治療就顯得尤為重要。
對于病毒性心肌炎的治療臨床主要分為，中醫療法和西醫療法。
西醫療 法目前，西醫主要依賴藥物療法，使用的藥物主要有ATP、 Vc、肌苷等。由于 暫缺乏針對性的殺滅病毒和調整免疫的有效藥物，長期使用藥物極易產生肝、腎等不良反應， 不利于長期治療。
中醫療法祖國醫學對病毒性心肌炎的認識源遠流長，最早可以追溯到《內經》。病毒性 心肌炎為西醫病名，根據其主癥、病因、病位可歸屬為中醫的"心悸、胸痹"等范疇，是一 種常見病、多發病。現代中醫臨床常用的方法很多，包括針刺和藥物治療等。李銳等[針刺配 合中藥治療病毒性心肌炎25例，針灸臨床雜志，11 (4): 18-19]采用中藥配合針刺療法治療 25例病毒性心肌炎患者，取得了良好的效果。中醫對病毒性心肌炎的治療方法很多，針對不 同分型采取辯證施治的方法進行治療。主要的分型和使用的方藥如下熱毒侵心型采用銀翹 散加減；氣陰兩虛型采用炙甘草湯加減；心氣不足型采用桂枝甘草湯合保元湯加減進行治療; 痰濕內阻型用瓜蔞薤白湯合二陳湯加減；氣滯血瘀型使用血府逐瘀湯加減。
中藥顆粒的傳統制備方法是將中藥或其提取物采用干法或濕法制成一定粒度的顆粒狀物 質，供患者使用時用水沖服或吞服。目前常見的幾種顆粒劑制備工藝及其存在的缺陷l.傳統顆粒制備工藝，由于中藥浸膏粘度較高，傳統顆粒的制備方法大多存在顆粒的載藥量低、 外觀不美觀、口感差、易吸潮等問題。2.目前較為流行的流化床制粒技術，是將藥物粉末與 各種輔料裝入容器中，從床層下部通過篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態下混合 均勻，然后開始均勻噴入粘合劑液體，粉末開始聚結成粒，經過反復的噴霧和干燥，當顆粒 大小符合要求時停止噴霧，繼續干燥。此工藝可以將輔料量由傳統的80%降低至50%以上， 制備的顆粒產品的單劑量一般可由傳統的10g降低至3g到5g，但此工藝不能徹底解決中藥提取 物的粘性問題，所用輔料不能進一步降低，單劑劑量較大，患者依從性較差；并且使用此種 方法不適合制成膠囊等固體制劑；此外采用目前常用流化床制粒技術制備的顆粒為多孔狀， 不規則形；吸潮性較普通，不便保存；顆粒的比表面積較大，不適合包衣。3.也有將中藥或 植物藥提取物用流化床工藝制造粒徑為700 1500^m的微丸工藝的研究，但是該工藝均是將藥 物制成干粉，用水或其它混合液體作為粘合劑， 一邊噴入液體粘合劑一邊加入藥物干粉，制 成微丸。目前采用此工藝生產的微丸溶散時限一般都在40分鐘，且生產過程較為復雜、成本 高、影響因素較多(例如當空氣濕度大時不能制造)、損耗較大等缺陷。4.在制劑領域也有 采用擠出搓圓或擠出滾圓法制造微丸或球形顆粒的工藝，該工藝制得產品載體用量較大，載 藥量一般25%以下，且溶散時限在30分鐘以上。5.在制劑領域，也有采用流化床底噴或側噴工 藝，制造西藥微丸或球形顆粒，多用于緩釋制劑的開發，故開發的產品一般具有緩控釋特點， 不具備速釋特性。
中藥的快速釋放和快速起效，是中藥現代化的一個重要方面，采用本發明制造的中藥或 植物藥顆粒具有快速溶散的特性。

發明內容
本發明的目的在于提供一種含苦參提取物的中藥顆粒。
本發明的另一目的在于提供一種含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒是通過以下技術方案實現的
由中藥提取物和藥學上可接受的載體制成，其中中藥提取物占重量百分比的40 90%，藥學 上可接受的載體重量百分含量為10 60%;所述的中藥提取物由下列重量配比的原料制成 西洋參1~10%，苦參1~50%，丹參1~20%，桂枝1~20%，槲寄生1~50%，山楂1~40°/。，甘草 1~20%;
其中中藥提取物按照下述步驟獲得(l)苦參加稀鹽酸滲漉，滲漉液過樹脂'樹脂用水洗脫，氨水堿化后采用醇洗脫，洗脫液回收醇，濃縮成浸膏；(2)丹參和西洋參，力nNaHCO,溶液 提取，提取液加乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液濃縮回收乙醇，濃縮成浸膏；(3)其余藥物加水 提取，過濾，濾液濃縮成浸膏；(4)將上述浸膏混合，制成本發明所述的中藥提取物。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，優選通過以下技術方案實現的
由中藥提取物的重量百分含量為70 80%，藥學上可接受的載體重量百分含量為20 30%; 其中所述的中藥提取物由下列重量配比的原料制成:西洋參2~5%，苦參10 40%,丹參5~15%， 桂枝5~15%，槲寄生10 35%，山楂10 30%，甘草5~150/0;
其中中藥提取物按照下述步驟獲得所述步驟(1)中的稀鹽酸濃度為0.1 0.5%;所述步驟 (l)中滲漉液流速為1 5ml/min;所述步驟(l)中的樹脂為酸性陽離子交換樹脂；所述步驟(l)中
堿化氨水的pH為10~12;所述步驟(l)中洗脫醇為C, Cs的低級醇；所述步驟(l)中醇洗脫的
濃度為70~90%;所述步驟(2)中NaHC(V溶液的濃度為0.1~0.5%;所述步驟(2)中醇沉溶液中乙 醇的濃度為50~70%。 本發明含苦參提取物的中藥顆粒，最佳通過以下技術方案實現的
由中藥提取物的重量百分含量為70 80%，藥學上可接受的載體重量百分含量為20 30%; 其中中藥提取物由下列重量配比的原料制成西洋參4%，苦參29%，丹參9%，桂枝9%， 槲寄生23%，山楂17%，甘草9%;
其中中藥提取物按照下述步驟獲得所述步驟(l)中水洗脫至pH為6.8~7.2。 本發明中所述的中藥提取物，可以按照本發明提供的方法獲得，也可以按照本技術領域 常規的或者常用的方法，如煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法 制備而得；可以是浸膏，也可以是進一步提取分離獲得的有效部位或者是有效部位的組合物。 本發明所述的藥學上可接受的載體可以是任何制備中藥顆粒常用的或者常規的藥學上可 接受的載體，例如稀釋劑(填充劑)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖 醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解劑包括但不限于淀粉、羧 甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、可溶性淀粉、 水溶性糊精；包合劑包括但不限于a-環糊精(a-CD)、 P-環糊精(e-CD)和N-LOK變性淀粉 等；潤濕劑(粘合劑)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯垸酮(聚維酮)、羥丙基纖維素、 聚乙二醇(PEG)等上述輔料功能如稀釋劑，崩解劑，潤濕劑在此專利中按功能稱呼，為粘度調 整劑，優選微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮 上述的藥學上可接受的載體可以單獨使用，也可以聯合使用。本領域的普通技術人員可以理解，未來新出現的可用于制備中藥顆粒的藥學上可接受的載體，如果能夠實現本發明的目的， 也應該包括在本發明的保護范圍。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，所述的藥學上可接受的載體優選自蔗糖、糊精、淀粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纖維素 鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、乙醇、羥丙基纖維素、聚 乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯合使用。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，所述的藥學上可接受的載體優選為晶纖維素、微粉 硅膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，所述的顆粒劑包括母粒和位于母粒之上的殼層，外形 為球形或者類球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時限為0.4 5分鐘，藥物活性成分包含在母 粒和/或殼層之中。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，其粒徑為700 1500jim。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的重量占顆粒總重量 的2 5wt%。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒采用流化床制粒技術制粒，通常的流化床制粒技術以粉 末狀物質直接裝入流化床的容器中作為底料制粒，而本發明是以藥學上可接受的載體制備而 成，或者由藥學上可接受的載體和相應的中藥提取物干粉制備而成。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法，步驟如下 (O本發明中藥提取物的制備(l)苦參加稀鹽酸滲漉，滲漉液過樹脂，樹脂用水洗脫， 氨水堿化后采用醇洗脫，洗脫液回收醇，濃縮成浸膏；(2)丹參和西洋參，力nNaHCO:,溶液提取， 提取液加乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液濃縮回收乙醇，濃縮成浸膏；(3)其余藥物加水提取， 過濾，濾液濃縮成浸膏；(4)將上述浸膏混合，制成本發明所述的中藥提取物；
(2) 母粒的制備i.取適量藥學可接受的載體，或者其與中藥提取物干粉的混合物， 粉碎過篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側噴或底噴鍋內， 另取藥學可接受的載體和/或中藥提取物加水配制成漿料，采用流化床側噴或底噴工藝噴入， 并篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩余的步 驟i的物料以細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑符合要求的母粒；
(3) 產品的制備取母粒適量，可接受的載體適量，本發明活性成分適量；將上述可接受的載體加入上述本發明活性成分內，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上述母粒投入流 化床側噴鍋內，上述漿料慢慢噴入，至槳料全部噴入，制成球形顆粒。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法，優選步驟如下
(1) 本發明中藥提取物的制備(1)苦參加0.1 0.5%稀鹽酸滲漉，漉液流速為l 5ml/min， 滲漉液過酸性陽離子交換樹脂，樹脂用水洗脫，用pH為10 12氨水堿化后采用C, C5低級醇洗 脫，醇洗脫的濃度為70~卯％,回收醇，濃縮成浸膏；(2)丹參和西洋參，加濃度為0.1 0.5。/。NaHC(X 溶液提取，提取液加濃度為50 70%乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液濃縮回收乙醇，濃縮成浸膏； (3)其余藥物加水提取，過濾，濾液濃縮成浸膏；(4)將上述浸膏混合，制成本發明所述的中 藥提取物；
(2) 母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-65wt。/。作為底 料投入流化床側噴鍋內；10-15wty。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt。/。的本 發明活性成分，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 25(Hun小顆粒作為母核，再將母核 投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將余量的糊精和淀粉混合物的細粉撒入，使母 核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600nm的母粒備用；
(3) 產品的制備取母粒450g， 300g的本發明活性成分，與本發明活性成分重量比為 18: 25的聚乙二醇6000，或者與本發明活性成分重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合 物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000或 者HPMC和PVP-K30混合物中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入本發明活性成分內， 混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋 內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
本發明活性成分的制備過程中，所述步驟(a)中川芎的加入量為配方總量的5~15%，水 蛭、川芎的粉碎粒徑為130-170 um;所述步驟(b)中煎煮次數為1 4次，加水量為藥量的 6~10倍，時間為1 3小時，其水提液濃縮至相對密度為1.0 1.5，乙醇的加入量為，使其濃 度達到40~80%，回收乙醇后，濃縮浸膏至相對密度為1.0-1.5;所述步驟(c)中乙醇回流提 取1 4次，加醇量為藥量的6 10倍，時間為1 3小時，回收乙醇后，濃縮浸膏至相對密度為 1.0~1.5。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒的物料 溫度控制在37 45。C;再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理論增重 3wt。/。的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，其堆密度為0.76g/ml，溶散時限為25 180秒。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒灌裝2號膠囊，250mg/粒，制成膠囊10000粒。
根據2005年版《中國藥典》中劑型的設置，并為了區分與微丸、微囊等技術的不同，結 合本技術制備產品的特性，將上述顆粒定名為球化顆粒。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，其外還可以有包衣，包衣劑的重量占顆粒總重量的 2-5%。球化顆粒包衣時，包衣劑的用量較普通的顆粒包衣用輔料量明顯低(普通顆粒包衣， 包衣劑用量為20-30%，球化顆粒包衣劑用量則可以降低到2-5%。根據需要，包衣可以是普 通的薄膜包衣，也可以是腸溶性薄膜包衣、緩控釋包衣等，包衣劑可以是任何本領域常用的 或者常規包衣劑，根據不同的需要選擇，包衣過程可以按照本領域常規的方法進行。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，除了可以作為普通的顆粒劑直接使用，還可以作為中 間體，制備成膠囊劑等劑型，作為配方顆粒使用等，此外還可以制備成緩控釋制劑，定位釋 藥制劑等。
本發明含苦參提取物的中藥顆粒，優選所述顆粒制成普通膠囊劑或緩控釋制劑。 本發明的球化顆粒具有以下優點
1. 輔料的用量少，因此導致單劑量小，患者一般每次服用量為0.1 4g即可，可減少患者 對大劑量服藥所產生的恐懼。
2. 外觀好，本發明顆粒呈球形或類球形、表面光滑圓整，適宜產品外形質量的控制。
3. 物理特性良好，在球形顆粒制備過程中，顆粒流動性好，致使顆粒粒度分布規整、質 地致密耐擠壓，耐磨損、密度大(堆密度為0.6 1.3g/ml)、比表面積小(只有0.01 0.03m々g)。
4. 溶散時限短，采用此類配方制得的本發明的球形顆粒溶散時限短， 一般為0.4 5分鐘。
5. 粒度試驗按照2000版藥典規定，取單劑量分裝的顆粒劑5袋(瓶)或多劑量分裝顆 粒劑l包(瓶)，稱定重量，置藥篩內過篩。過篩時，將篩保持水平狀態,左右往返輕輕篩動3 分鐘。不能通過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和，不得過8.0%。本發明顆粒不能通 過一號篩和能通過四號篩的顆粒和粉末總和符合藥典規定，其數值不超過5.5%。
6.溶化性試驗按照2000版藥典規定，取本發明藥物顆粒劑供試品10g，加熱水20倍， 攪拌5分鐘，立即觀察。可溶性顆粒劑應全部溶化。
上述特點能夠提高了患者的依從行，并使包衣技術的應用成為可能，從而解決了中藥的吸潮(臨界吸濕度由普通顆粒的60%提升至85%)、穩定等問題；另外，本發明的球化顆粒
除了可以作為普通的顆粒劑使用，還可以作為中間體或配方顆粒，灌裝成膠囊劑等劑型，此 外還可以制備成緩控釋制劑，定位釋藥制劑等。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，下述該實施例僅用于說明本發明而對本 發明沒有限制。
實施例1
本發明活性成分的制備取西洋參138g，苦參736g，丹參230g，桂枝138g，槲寄生437g， 山楂437g，甘草184g;將苦參藥材用稀鹽酸(0.1%)滲漉，流速為lml/min，滲漉液上酸性 陽離子交換樹脂，蒸餾水洗脫至pH6.8，加氨水(pH10)堿化，甲醇洗脫，濃度為70%，濃 縮回收甲醇成浸膏；取丹參和西洋參，加NaHC03溶液(0.1%)提取，加入乙醇沉淀，使醇 沉溶液的醇濃度達到50%，過濾，濾液濃縮回收乙醇成浸膏；其余藥物加水提取，過濾，濃 縮成浸膏，混合均勻，制備成本發明活性成分。
母粒的制備取糊精和淀粉的重量比為1: l混合物過200目篩，其中65%作為底料投 入流化床側噴鍋內，另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%)作為漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑 為180-250u)作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉槍內將余下的35% 的糊精和淀粉的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在450u-600u的母粒備用。
產品的制備取母粒50g，微晶纖維素(200目)5g，聚乙二醇6000 (加熱熔融)^g，本 發明活性成分32g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入本發明活性成分內，加水攪拌混合成固含量 為30%粘合劑；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入 制成球形顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料0PAGL0S2用水配成7.5免的包 衣液，按照理論增重3。/。的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。 實施例2
本發明活性成分的制備取西洋參18化，苦參782g，丹參230g，桂枝18化，槲寄生 299g，山楂299g，甘草322g;將苦參藥材用稀鹽酸(0.2%)滲漉，流速為2ml/min，滲漉液 上酸性陽離子交換樹脂，蒸餾水洗脫至PH6.9，加氨水(pH10.5)堿化'乙醇洗脫，濃度為 75%，濃縮回收乙醇成浸膏；取丹參和西洋參，加NaHC(V溶液(0.2%)提取，加入乙醇沉淀， 使醇沉溶液的醇濃度達到55%，過濾，濾液濃縮回收乙醇成浸膏；其余藥物加水提取，過濾，濃縮成浸膏，混合均勻，制備成本發明活性成分。
母粒的制備取微粉硅膠和殼聚糖重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料
投入流化床側噴鍋內，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出粒 徑為120-180!x小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉槍內將余下 的35%的微粉硅膠和殼聚糖的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200n-300y的母 粒備用。
產品的制備取母粒30g，微晶纖維素(200目)25g，微粉硅膠6g，本發明活性成分20g; 將微晶纖維素和微粉硅膠加入本發明活性成分內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用； 將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒， 再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包 衣，制成球形顆粒。顆粒的堆密度0.93g/ml，將得到的球形顆粒灌裝OO號膠囊。 實施例3
本發明活性成分的制備取西洋參100g，苦參667.5g，丹參200g，桂枝200g，槲寄 生532. 5g，山楂400g，甘草200g;將苦參藥材用稀鹽酸(0. 3%)滲漉，流速為3ml/min，滲 漉液上酸性陽離子交換樹脂，蒸餾水洗脫至pH7.0，加氨水(pHll)堿化，丙醇洗脫，濃度 為80%,濃縮回收甲醇成浸膏；取丹參和西洋參，加NaHC03溶液(0.3%)提取，加入乙醇沉 淀，使醇沉溶液的醇濃度達到60%，過濾，濾液濃縮回收乙醇成浸膏；其余藥物加水提取， 過濾，濃縮成浸膏，混合均勻，制備成本發明活性成分。
母粒的制備取糊精和淀粉重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料投入流 化床側噴鍋內，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15%)加水配制成漿料噴入，并篩 出小顆粒(粒徑為180 250ix )作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉 槍內將余下的35%的糊精和淀粉的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在300ii 400 U的母粒備用。
產品的制備取母粒45g，微晶纖維素(200目)5g，聚乙二醇6000 (加熱熔融)Hg， 本發明活性成分30g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入本發明活性成分內，加水攪拌混合成固 含量為30%粘合劑；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全 部噴入制成球形顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配 成7.5%的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，堆密度為 0.76g/ml;將得到的球形顆粒灌裝2號膠囊，每粒裝0.125g。 實施例4本發明活性成分的制備取西洋參69g，苦參575g，丹參184g，桂枝230g，槲寄生621g， 山楂W4g，甘草207g;將苦參藥材用稀鹽酸(0.4%)滲漉，流速為4ml/min，滲漉液上酸性 陽離子交換樹脂，蒸餾水洗脫至pH7. 1，加氨水(pH11.5)堿化，丁醇洗脫，濃度為85%，濃 縮回收丁醇成浸膏；取丹參和西洋參，加NaHC0:,溶液(0.4%)提取，加入乙醇沉淀，使醇沉 溶液的醇濃度達到65%,過濾，濾液濃縮回收乙醇成浸膏；其余藥物加水提取，過濾，濃縮 成浸膏，混合均勻，制備成本發明活性成分。
母粒的制備取糊精和微晶纖維素重量比為l: l的混合物過200目篩，其中65%作為底料 投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水配制成粘和劑(5%)作為漿料噴入，并篩出粒徑為 180 250ii小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉槍內將余下的 35%的糊精和微晶纖維素的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在300u 400u的母 粒備用。
產品的制備取母粒1000g，加入發明活性成分750g， 5%的聚微酮溶液，加水攪拌混合 成固含量為30%的混懸液做為漿料備用；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同 時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的 包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。 實施例5
本發明活性成分的制備取西洋參46g，苦參552g，丹參276g，桂枝276g，槲寄生 483g，山楂391g，甘草276g;將苦參藥材用稀鹽酸(0.5%)滲漉，流速為5ml/min，滲漉液 上酸性陽離子交換樹脂，蒸餾水洗脫至pH7.2，加氨水(pH12)堿化，戊醇洗脫，濃度為90%， 濃縮回收戊醇成浸膏；取丹參和西洋參，加NaHCO:,溶液(0.5%)提取，加入乙醇沉淀，使醇 沉溶液的醇濃度達到70%，過濾，濾液濃縮回收乙醇成浸膏；其余藥物加水提取，過濾，濃 縮成浸膏，混合均勻，制備成本發明活性成分。
母粒的制備取糊精和微晶纖維素重量比為2: 1的混合物過100目篩，其中75%作為底 料投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為100-200p小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉槍內將 余下的35%的糊精和微晶纖維素的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200 u-300 U的母粒備用。
產品的制備取母粒800g，微晶纖維素190g，微粉硅膠35g，發明活性成分450g;將微 晶纖維素和微粉硅膠加入發明活性成分內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒 投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。實施例6
取按照實施例l方法獲得的本發明活性成分適量；
母粒的制備取微粉硅膠和滑石粉重量比為l: l的混合物過200目篩，其中50%作為底料
投入流化床側噴鍋內，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出粒 徑為120-180ix小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉槍內將余下 的35%的微粉硅膠和滑石粉的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200u-300u的母 粒備用。
產品的制備取母粒300g，微晶纖維素(200目)250g，微粉硅膠14g，發明活性成分 300g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入發明活性成分內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備 用；將母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形 顆粒。 實施例7
取按照實施例2方法獲得的本發明活性成分適量；
母粒的制備取聚乙二醇和殼聚糖重量比為1: l的混合物過200目篩，其中65%作為底
料投入流化床側噴鍋內，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為120-180u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴淀粉漿，同時從撒粉槍內將 余下的35%的聚乙二醇和殼聚糖的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在200 300 y的母粒備用。
產品的制備取母粒700g，微晶纖維素(200目)300g，微粉硅膠20g,發明活性成分430g; 將微晶纖維素和微粉硅膠加入發明活性成分內，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將 母粒投入流化床側噴鍋內，將漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實施例8:
1、 取按照實施例3方法獲得的本發明活性成分適量；
2、 母粒的制備取糊精和淀粉(1: 1)混合物過200目篩，其中65wt。/。投入流化床側噴 鍋內，另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%, g/ml)作為槳料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250jim)作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述淀粉槳，同時從撒粉槍內將剩余的35% 的糊精和淀粉(1: 1)混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑在450 60(Him 的母粒備用。
3、 粘性調整劑的選擇
a.取上述發明活性成分，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀釋至粘性為6.0 9.8Mpa'S的稀
14釋液。
b.取1滴上述稀釋液，滴在載玻片上，晾置，液體蒸發后固體瘢痕表面沒有完整的膜，
粘性較小，易以粉狀刮下，起粉嚴重。 C.根據b中瘢痕的粘性小、成膜性差、強度小、易起粉等特點，選擇粘性調整劑，實驗
表明可以選擇HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作為粘性調整劑，也可以選擇聚乙二
醇6000為粘性調整劑。 d.選擇與發明活性成分重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物為粘性調整
齊U，或者選擇與發明活性成分重量比為18: 25的聚乙二醇6000為粘性調整劑，把物
料粘性由9.0MPa'S升高至I6MPa-S。 4、本發明球形顆粒的制備
a. 取母粒450g，與發明活性成分重量比為18: 25的聚乙二醇6000，或者與發明活性成 分重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，340g的發明活性成分；
b. 用無水乙醇將上述粘性調整劑中一種配制為濃度為5wtM的溶液，加入發明活性成分 內，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；
c. 將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制 成球形顆粒，物料溫度控制在37 45'C，再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理論增重3wtM的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，其堆密度為 0.76g/ml，溶散時限為30秒。
將步驟c中得到的球形顆粒灌裝2號膠囊，250mg/粒，制成膠囊。 實施例9
1、 取按照實施例4方法獲得的本發明活性成分適量；
2、 母粒的制備取木糖醇和羧甲基淀粉鈉(1: 1)混合物過200目篩，其中60wt。/。投入 流化床側噴鍋內，另取10wt。/。木糖醇和羧甲基淀粉鈉(1: 1)混合物和發明活性成分(折合
干重后，占母粒重量的15wt。/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250nm) 作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩余的30wty。的木糖醇 和羧甲基淀粉鈉(1: 1)混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為280 450pm 的母粒備用。
3、 產品的制備取母粒450g， 440g的發明活性成分，與發明活性成分重量比為18: 25 的聚乙二醇6000，用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000配制為濃度為15wt。/。的溶液， 加入發明活性成分內，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆 粒。
實施例IO
1、 取按照實施例5方法獲得的本發明活性成分適量；
2、 母粒的制備取乳糖和羥丙基淀粉(hi)混合物過200目篩，其中60wt。/。投入流化 床側噴鍋內，另取10wty。乳糖和羥丙基淀粉(1: 1)混合物和發明活性成分(折合干重后， 占母粒重量的15wtM)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核， 再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩余的30wt。/。的乳糖和羥丙基淀粉
(1: 1)混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為180 25(Him的母粒備用。
3、 產品的制備取母粒850g， 500g的發明活性成分，與發明活性成分重量比為7: 25 的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘 性調整劑HPMC和PVP-K30混合物配制為濃度為15wtn/。的溶液，加入發明活性成分內，混 合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調至固體含量為20wt%,作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內， 將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實施例ll
1、 取按照實施例3方法獲得的本發明活性成分適量；
2、 母粒的制備取糊精和甘露醇(3: 1)混合物過200目篩，其中64wt。/。投入流化床側 噴鍋內，另取16wt。/。糊精和甘露醇混合物和發明活性成分(折合干重后，占母粒重量的10wty。) 加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250nm)作為母核，再將母核投入鍋內， 繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩余的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的細粉撒入，使母 核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600nm的母粒備用。
3、 產品的制備取母粒500g， 500g的發明活性成分，與發明活性成分重量比為7: 25 的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘 性調整劑HPMC和PVP-K30混合物配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入發明活性成分內，混 合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調至固體含量為20wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內， 將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實施例12
1、 取按照實施例2方法獲得的本發明活性成分適量；
2、 母粒的制備取糊精和甘露醇(2: 1)混合物過200目篩，其中65wt。/。投入流化床側 噴鍋內，另取25wt。/。糊精和甘露醇混合物和發明活性成分(折合千重后，占母粒重量的10wt。/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250拜)作為母核，再將母核投入鍋內， 繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩余的10wt。/。的糊精和甘露醇混合物的細粉撒入，使母 核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600pm的母粒備用。
3、產品的制備取母粒450g， 800g的發明活性成分，與發明活性成分重量比為18: 25 的聚乙二醇6000，用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000配制為濃度為15wt。/。的溶液， 加入發明活性成分內，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將 母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆 粒。
實施例13
(1) 取按照實施例l方法獲得的本發明活性成分適量；
(2) 母粒的制備取糊精和淀粉重量比為kl的混合物過200目篩，其中60-65wt。/。作為底 料投入流化床側噴鍋內；10-15wty。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wty。的發 明活性成分，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250nm小顆粒作為母核，再將母核投 入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將余量的糊精和淀粉混合物的細粉撒入，使母核 的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600nm的母粒備用；
G)產品的制備取母粒450g， 300g的發明活性成分，與發明活性成分重量比為18: 25的 聚乙二醇6000，或者與發明活性成分重量比為7:25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2:5;用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30 混合物中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入發明活性成分內，混合后，加60。/。(ml/ml) 乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋內，將上述漿料慢慢噴入， 同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
權利要求
1. 一種含苦參提取物的中藥顆粒，由中藥提取物和藥學上可接受的載體制成，其特征在于中藥提取物占重量百分比的40～90％，藥學上可接受的載體重量百分含量為10～60％；其中所述的中藥提取物由下列重量配比的原料制成西洋參1～10％，苦參1～50％，丹參1～20％，桂枝1～20％，槲寄生1～50％，山楂1～40％，甘草1～20％；其中中藥提取物按照下述步驟獲得(1)苦參加稀鹽酸滲漉，滲漉液過樹脂，樹脂用水洗脫，氨水堿化后采用醇洗脫，洗脫液回收醇，濃縮成浸膏；(2)丹參和西洋參，加NaHCO3溶液提取，提取液加乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液濃縮回收乙醇，濃縮成浸膏；(3)其余藥物加水提取，過濾，濾液濃縮成浸膏；(4)將上述浸膏混合，制成本發明所述的中藥提取物。
2. 如權利要求1所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于中藥提取物的重量百分含量為70 80%,藥學上可接受的載體重量百分含量為20 30%;其中所述的中藥提取物由下列重量配 比的原料制成西洋參2~5%，苦參10~40%，丹參5 15%,桂枝5~15%，槲寄生10 35%， 山楂10~30%，甘草5 15%;其中中藥提取物按照下述步驟獲得所述步驟(1)中的稀鹽酸濃度為0.1~0.5%;所述步驟(l)中滲漉液流速為1 5ml/min;所述步驟(l)中的樹脂為酸性陽離子交換樹脂；所述步驟(l)中堿化氨水的pH為10-12;所述步驟(l)中洗脫醇為C, C5的低級醇；所述步驟(l)中醇洗脫的濃度為70~90%;所述步驟(2)中NaHCO:,溶液的濃度為0.1 0.5%;所述步驟(2)中醇沉溶液中乙 醇的濃度為50 70%。
3. 如權利要求2所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于中藥提取物的重量百分含量為70 80%，藥學上可接受的載體重量百分含量為20 30%;其中中藥提取物由下列重量配比的原 料制成西洋參4%,苦參29%，丹參9%，桂枝9%，槲寄生23%，山楂17%,甘草9%;其中中藥提取物按照下述步驟獲得所述步驟(l)中水洗脫至pH為6.8~7.2。
4. 如權利要求1所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于所述的藥學上可接受的載體包括 蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶 性糊精羧甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、乙醇、 羥丙基纖維素、聚乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯合使用。
5. 如權利要求4所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于所述的藥學上可接受的載體優選 為微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉，殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
6. 如權利要求1所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于所述的顆粒劑包括母粒和位于母 粒之上的殼層，外形為球形或者類球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時限為0.4 5分鐘，藥 物活性成分包含在母粒和/或殼層之中。
7. 如權利要求1所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于其粒徑為700 1500pm。
8. 如權利要求1所述含苦參提取物的中藥顆粒，其特征在于所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑 的重量占顆粒總重量的2 5wt%。
9. 權利要求1 7任一項所述含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法，其特征在于步驟如下(1) 本發明中藥提取物的制備(l)苦參加稀鹽酸滲漉，滲漉液過樹脂，樹脂用水洗脫， 氨水堿化后采用醇洗脫，洗脫液回收醇，濃縮成浸膏；(2)丹參和西洋參，力BNaHCO.,溶液提取， 提取液加乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液濃縮回收乙醇，濃縮成浸膏；(3)其余藥物加水提取， 過濾，濾液濃縮成浸膏；(4)將上述浸膏混合，制成本發明所述的中藥提取物；(2) 母粒的制備i.取適量藥學可接受的載體，或者其與中藥提取物干粉的混合物， 粉碎過篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側噴或底噴鍋 內，另取藥學可接受的載體和/或中藥提取物加水配制成漿料，采用流化床側噴或底噴工藝噴 入，并篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將剩余 的步驟i的物料以細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑符合要求的母粒；(3) 產品的制備取母粒適量，可接受的載體適量，本發明活性成分適量；將上述可接 受的載體加入上述本發明活性成分內，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上述母粒投入流 化床側噴鍋內，上述漿料慢慢噴入，至漿料全部噴入，制成球形顆粒。
10. 如權利要求9所述所述含苦參提取物的中藥顆粒的制備方法，其特征在于步驟如下(1) 本發明中藥提取物的制備(1)苦參加0.1~0.5%稀鹽酸滲漉，漉液流速為l 5ml/min， 滲漉液過酸性陽離子交換樹脂，樹脂用水洗脫，用pH為10 12氨水堿化后采用C廣C5低級醇洗 脫，醇洗脫的濃度為70~90%，回收醇，濃縮成浸膏；(2)丹參和西洋參，加濃度為0.1 0.5y。NaHC0:, 溶液提取，提取液加濃度為50~70%乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液濃縮回收乙醇，濃縮成浸膏； (3)其余藥物加水提取，過濾，濾液濃縮成浸膏；(4)將上述浸膏混合，制成本發明所述的中 藥提取物；(2) 母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過200目篩，其中60-6Swt。/。作為底 料投入流化床側噴鍋內；10-15wt。/o糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wty。的本 發明活性成分，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250pm小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內，繼續噴上述漿料，同時從撒粉槍內將余量的糊精和淀粉混合物的細粉撒入，使母核的粒徑長大，篩選出粒徑為450 600^im的母粒備用；(3)產品的制備取母粒450g， 300g的本發明活性成分，與本發明活性成分重量比為 18: 25的聚乙二醇6000，或者與本發明活性成分重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合 物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無水乙醇將上述粘性調整劑聚乙二醇6000或 者HPMC和PVP-K30混合物中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入本發明活性成分內， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇調至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側噴鍋 內，將上述漿料慢慢噴入，同時不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
全文摘要
本發明提供了一種含苦參提取物的中藥顆粒制劑及其制備方法。本發明由中藥提取物和藥學上可接受的載體制成中藥球化顆粒，所述的中藥球化顆粒外形為球形或者類球形，密度為0.6～1.3g/ml。本發明的球化顆粒單劑量小，服用方便，可以作為膠囊劑的中間產品、也可以用于中藥緩控釋制劑的開發。
文檔編號A61P9/00GK101439082SQ200710150310
公開日2009年5月27日 申請日期2007年11月22日 優先權日2007年11月22日
發明者李永強, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司