專利名稱：：一種抗痔瘡藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種抗痔瘡藥物，具體地說涉及一種含有,丁、柚皮苷的藥物組合物，其具有降低毛細血管通透性、抗炎、鎮痛、止血作用。
背景技術：
：疳瘡是一種常見病、多發病，中國自古就有"十人九痔"之說。誇瘡是肛墊病理性肥大移位及肛周皮下血管叢血流淤滯形成的團塊，是肛腸疾病。其主要臨床表現為便血、疼痛、水腫、墜脹、瘙癢、局部不適、分泌物增多和脫出等癥狀。有關研究表明，我國誇瘡的發病率約為46%，有些地區成人中占70%,歐美、日本調查其發病率約為40%~60%。許多患者因痔瘡而出現便血、脫出和疼痛等癥狀，嚴重影響了生活和工作，因此痔瘡治療藥的研發具有重要的價值。目前治療痔瘡的方法主要有藥物療法、手術結扎和注射療法。我國肛腸學界2000年4月在成都召開了全國痔病專題研討會，對痔重新定義，明確指出"一切治療的目的不是消除痔體，而是消除癥狀，解除痔的癥狀要比改變誇體大小更有意義，應被視作治療效果的標準"。這些新的洽療理念使誇的治療原則清晰起來，非羊術治療尤其是基礎治療(調整飲食習慣和大便習慣)及中藥治療的重要性得以突現。現在大多數學者的意見是90%以上的痔瘡患者可以非手術治療，只有不到l(W的痔瘡患者需要外科治療。藥物療法既能消腫止痛、緩解癥狀，又避免了手術的疼痛以及注射療法的并發癥，所以是大多數人所采用的治療方法。(l)瀉火涼血藥，如槐角丸；(2)清熱、祛風、利濕藥，如痔瘡片；(3)潤燥、滋陰、清濕熱藥，如痔炎消；(4)養血、益氣、固脫藥，如消痔丸。目前此外，治療痔瘡的西藥藥痔根斷主要成份是,丁(Rutin)和番瀉苷(sennoside);愛脈朗主要成份是橙皮苷(Hesperidin)和地奧斯明(Diosmin)。尚未見有以聲丁和柚皮苷同時作為主要成份的藥物。本發明通過大量的試驗研究，深入探討了蘆丁和柚皮苷(Naringin)在降低毛細血管通透性、抗炎、鎮痛、止血中的作用，由此提供了一種新的治療痔瘡的藥物組合物。
發明內容本發明目的之一在于提供一種新的組合物，其含有蘆丁、柚皮苷，重量百分比為0.8:1-4:1;。具有更好的療效，并可以直接用,丁、柚皮苷作為質量控制指標，便于質量監測，非常適合工業化大生產。所述的,丁(Rutin)、柚皮苷(Naringin)通式如下Rutinnaringin優選地，蘆丁、柚皮苷的重量百分比為0.8:1-2:1;更優選地，蘆丁、柚皮苷的重量百分比為1.0-1.5:1。本發明目的之二在于提供一種藥物組合物，含有以上所述的組合物以及藥學上可接受的賦形劑，這些賦形劑包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯聚維酮、交聯羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等。優選劑型為固體口服制劑及外用制劑。本發明之組合物釆用常規方法混合制備，藥物組合物制劑采用制劑領域常規的制備方法制備。本發明所提供的組合物一方面可以通過降低毛細血管通透性，從而降低毛細血管后靜脈張力，促進痔靜脈回流，減輕痔水肺和出血，且通過調節微循環,能使急性期痔瘡迅速得到緩解，慢性期癥狀減輕，同時能預防痔瘡復發；另一方面，通過消炎、止血、抗菌等綜合作用達到治療效果。由實驗結果可知，本發明所提供的組合物療效遠強于任一單化合物。故，本發明所提供的組合物具有降低毛細血管通透性、抗炎、鎮痛、止血作用，可用于預防和/或治療痔瘡等疾病，同理，含有該組合物的藥物組合物同樣具有相同的功效。本發明所提供的組合物及藥物組合物藥效成分明確，治療作用強，并可以直接用，丁、柚皮苷作為質量控制指標，便于質量監測，非常適合工業化大生產，將會有比較好的社會效益。為了更好地理解本發明的本質，下面通過對本發明較佳實施方式的描述，詳細說明本發明但不限制本發明。具體《施方式藥物來源蘆丁(市售)、柚皮苷(市售)藥物制備直接按,丁、柚皮苷按一定配比制備成如下一組組合物。組合物l:(蘆丁柚皮苷0.8:1)15g,組合物2:(聲丁柚皮苷1:1)15g，組合物3:(蘆丁柚皮苷1.5:1)15g，組合物4:(，丁柚皮苷2:1)15g，組合物5:(蘆丁柚皮苷3:1)15g，組合物6:(，丁柚皮苷4:1)15g。試驗一組合物對毛細管通透性的試驗140只小鼠按體重隨機分為14組，即陰性對照組(蒸餾水)、陽性對照組(地塞米松給藥劑量是1.5mg/kg)、上述制備的組合物6組(給藥劑量均為100mg/kg)、蘆丁3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)、柚皮苷3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)。每組10只，分別給相應處理，每天灌服l次，連續3天，末次給藥lh后，每只小鼠尾靜脈注射1%伊文斯蘭生理鹽水溶液0.lml，然后，每只小鼠腹腔注射0.6°/。醋酸溶液0.2ml，30min后頸推處死小鼠，用5ml生理鹽水反復沖洗腹腔數次吸取腹腔液。離心，取上清液，用半自動生化分析儀于599nm處比色，讀取各組光密度值(OD)。結果見表l。表1各組小鼠腹腔伊文斯蘭平均光密度植(OD,X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與陰性對照組比較AP〈0.01，與陽性對照組比較AP>0.05結論組合物l一6均有明顯降低小鼠醋酸所致的毛細血管通透性。各有效劑量之間的有效性差別不大。一定比例的組合物療效強于任一單體化合物。試驗二抗炎試驗140只小鼠按體重分為14組，即陰性對照組(蒸餾水)、陽性對照組(地塞米松給藥劑量是l.5mg/kg/)、組合物6組(給藥劑量均為100mg/kg)、,丁3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、'50mg/kg)、柚皮苷3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)。每組10只，分別給相應處理，每天灌服1次，連續4天，末次給藥lh后，各小鼠左耳均勻涂二曱苯0.05ml致炎，以右耳作對照，致炎30min將小鼠處死，沿耳廓剪下兩耳，用直徑8腿打孔器于同一部位各打下耳片并計算腫脹度。腫脹度=每鼠導致炎側耳片重量一對照側耳片重量試驗結果見表2:表2各組小鼠炎后腫脹度(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與陰性對照組比較AP〈0.01，與陽性對照組比較AP>0.05，口P〈0.05結論組合物l一6均有明顯抗炎作用。組合物療效強于任一單體化合物。試驗三鎮痛試—瞼140只小鼠按體重分為14組，即陰性對照組(蒸餾水)、陽性對照組(阿司匹林(給藥劑量是O.18g/kg)、組合物6組(給藥劑量均為100mg/kg)、蘆丁3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)、柚皮苷3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)。每組10只，分別給相應處理，每天灌服l次，連續3天，末次給藥30min后，給每只小鼠腹腔注射0.5%冰醋酸溶液約0.2ml，記錄小鼠注射20min內小鼠扭體次數并求平均值。試驗結果見表3。表3各組小鼠平均扭體次數(X±S)組別只數(n)平均扭體次數(x±s)陰性對照組1028.32±10.87陽性對照組1010.36±5.81組合物11010.72±4.23▲△組合物21010.41±2.26▲厶組合物31010.40±232▲厶組合物41010.55±△組合物51010.65±2.36▲厶組合物61010.63±1.63▲△蘆丁(高劑量)1014.55±1.21▲□蘆丁(中劑量)1013.27±1.45▲蘆丁(低劑量)1013.86±1.54▲柚皮苷(高劑量)1015.22±2.16▲□柚皮苷(中劑量)1015.30±2.18▲□柚皮苷(低劑量)1015.65±2.20▲□與陰性對照組比較AP〈0,01與陽性對照組比較AP>0.05,口P〈0.05結論組合物l一6均有明顯鎮痛作用。能減輕水醋酸對小鼠的刺激，減少小鼠因冰醋酸的刺激而扭體的次數，組合物療效強于任一單體化合物。試驗四止血試驗出血時間測試140只小鼠按體重分為14組，即陰性對照組(蒸餾水)、陽性對照組(安絡血給藥劑量是1.4rag/kg)、組合物6組(給藥劑量均為100mg/kg)、蘆丁3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)、柚皮苷3組(給藥劑量是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)。每組10只，分別給相應處理，每天灌服l次，連續3天，末次給藥30min后，將各組小鼠斷尾2cm，立即計時，每間隔30sec用濾紙吸去血滴致不再出血為停止為出血時間。試驗結果見表4。表4小鼠出血時間測定<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與陰性對照組比較AP〈0.01，眾P〈0.05與陽性對照組比較AP>0.05，口P〈0.05凝血試驗測試140只小鼠按體重分為14組，即陰性對照組(蒸餾水)、陽性對照組(安絡血給藥劑量是1.4mg/kg/d)、組合物6組(給藥劑量均為100mg/kg)、,丁3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)、柚皮苷3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)。每組10只，分別給相應處理，每天灌服l次，連續3天，末次給藥30min后用眼科彎鑷迅速摘取小鼠一側眼球，將流出的血滴于載波片兩端(各滴一滴血)血滴直徑約為5mm立即用秒表計時，每隔30sec用清潔大頭針自血滴邊緣向里輕輕挑動一次，觀察有無血絲挑起，從采血開始到挑起血絲為止所經歷的時間既為凝血時間。試驗結果見表5。表5小鼠凝血時間測定<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與陰性對照組比較與陰性對照組比較AP〈0.01，眾P〈0.05與陽性對照組比較AP>0.05，口P〈0.05結論組合物1—6均有明顯停止血和使血液凝固作用。組合物療效強于任一單體化合物。試驗五對動物痔瘙模型的影響醋酸致新西蘭兔直腸局部黏膜潰瘍的影響取新西蘭兔140只，體重l..2—1..4kg。按體重隨機分為14組，即陰性對照組(蒸餾水)、陽性對照組(痔根斷)、組合物6組(給藥劑量均為100mg/kg)、蘆丁3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)、柚皮苷3組(給藥劑量分別是150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg)。每組10只，分別給相應處理。乙醚淺麻醉后，在直腸距肛口內O.5cm處4點位黏膜下注射36。/。醋酸201.LL腐蝕直腸，造成潰瘍面。當日開始灌胃。供試品組劑量分別為IIOO、550、275mg/kg;陰性對照組空白組灌等體積生理鹽水，陽性對照組痔根斷對照組劑量為351mg/kg。每天觀察1次，千分尺測最大潰瘍面直徑，并記錄愈合期。在所用劑量下，用藥組有促使化學腐蝕性直腸潰瘍愈合的作用。高、中劑量組最大潰瘍面和愈合期均小于或短于痔根斷組，但差異均無顯著意義，結果見表6表6對水醋酸致家免直腸漬瘍愈合的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>組合物,5810.31±0.54眾口65.55±5.□組合物6810.43±0.61眾口65.51±2.蘆丁(高劑量)811.69±0.2566.25±2.22眾蘆丁(中劑量)811.72±0.2866.47±2.26眾蘆丁(低劑量)811.89±0.2566.73±2.28眾柚皮苷(高劑量)811.64±0.2567.62±2.柚皮苷(中劑量)811.68±0.2667.63±2.06眾柚皮苷(低劑量)811.77±0.2867.75±2.18眾與陰性對照組比較與陰性對照組比較AP〈0.01，眾P〈0.05與陽性對照組比較AP>0.05，口P〈0.05結論組合物1—6均有明顯減少醋酸致新西蘭兔直腸局部黏膜潰瘍的影響，其療效強于任一單體化合物。制備實施例l含聲丁、柚皮苷的中藥提取物制備選中藥材枳殼、槐花(或槐米)各20公斤，加水煎煮，收集提取液，提取液濃縮，干燥，收集，得到比例為,丁、柚皮苷(1.15:1)的中藥提取物；另取中藥材枳殼、槐花(或槐米)各20公斤，加乙醇回流提取，收集提取液，濃縮，干燥，所得，二者能得到比例分為,丁、柚皮苷(1.22:1)的中藥提取物。兩種提取物經藥效學驗證，均有明顯的抗炎、鎮痛、止血、對醋酸致動物直腸局部黏膜潰瘍均有快速愈合作用，顯示其抗痔瘡的顯著作用。制備實施例2膠嚢劑制備將上述各實施例中任何一本發明組合物中加入淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精等輔料的一種或幾種混合物，混勻，制粒，烘干，過篩，裝膠嚢，每粒膠嚢重0.2-0.5g，即成本發明的膠嚢，內服治療痔瘡。。制備實施例3片劑制備將本發明上述各實施例中任何一組合物中加入淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精等輔料的一種或幾種混合物，混勻，制粒，烘干，過篩，壓片，每片重0.2-0.5g，即成本發明的片劑，內服治療痔癡。制備實施例4外用劑型制備將本發明上述各實施例中任何一組合物中倒入已加熱融化的醫用凡戰士林中，加熱，攪勻，再加入適量的冰片的粉末入內攪拌，涼卻后收膏而成，外用治療痔瘡。權利要求1、一種抗痔瘡藥物組合物，含有蘆丁、柚皮苷，其特征在于蘆丁、柚皮苷的重量百分比為0.8～4∶1。2、根據權利要求1所述的組合物，其特征在于所述的蘆丁、柚皮苷的重量百分比為0.8-2:1。3、根據權利要求2所述的組合物，其特征在于所述的蘆丁、柚皮苷的重量百分比為1.0~1.5:1。4、權利要求1所述的組合物在制備降低毛細血管通透性、抗炎、鎮痛、止血作用藥物中的用途。5、根據權利要求4所述的用途，其特征在于所述的降低毛細血管通透性、抗炎、鎮痛、止血作用藥物是指在制備預防和/或治療痔瘡藥物。6、一種藥物組合物，含有權利要求1或2或3所述的藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。7、權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于劑型為固體口服制劑及外用制劑。8、-根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的外用制劑劑型為膏劑。全文摘要本發明公開了一種藥物組合物，含有蘆丁、柚皮苷，二者重量百分比為0.8～4∶1，通過大量的試驗研究具有降低毛細血管通透性、抗炎、鎮痛、止血作用，可用于治療痔瘡等疾病。文檔編號A61K31/7042GK101181283SQ20071012464公開日2008年5月21日申請日期2007年11月21日優先權日2007年11月21日發明者嚴啟新,馮漢林,張麗娟,勇李,謝紹禮,趙金華申請人:深圳海創醫藥科技發展有限公司