專利名稱：：屈大麻酚治療偏頭痛的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包含5-9-四氫大麻酚("5-9-THC"或"THC")的藥物組合物用于偏頭痛的治療的用途。
背景技術：
：因其藥用性質，大麻植物具有悠久的使用史。大麻的有益醫療效果主要歸功于大麻植物獨一無二具有的大麻素。5-9-THC是負責精神活性性質的主要活性大麻素。一些報導的THC的療效效果包括作為止痛劑、鎮痙劑、抗驚厥劑、抗震顫劑、抗精神病劑、抗炎劑、止吐劑和開胃劑。已鑒定了兩種選擇性大麻素受體亞型，CB1和CB2。CB1受體廣泛分布于中樞神經系統("CNS"),特別是邊緣系統和腦干區域的基底神經節回路。盡管不夠豐富，但CB1受體也位于周圍神經系統、生殖系統、免疫細胞和胃腸道系統。CNS中的CB2受體只存在于小膠質細胞、肥大細胞和與抗炎和免疫抑制反應相關的CNS細胞中。應當在發作開始時迅速施用止痛劑來治療偏頭痛。用于偏頭痛發作的急性治療的一線藥包括非特異性和偏頭痛特異性藥。非特異性藥品，例如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、非類固醇類抗炎劑("NSAID")、阿片制劑和復合鎮痛藥用于治療廣泛的痛疼病癥。偏頭痛特異性藥品包括包括麥角胺、二氫麥角胺和曲坦類。包含麥角胺的藥品曾經是治療的主要依靠藥品，但已被曲坦類(例如，舒馬曲坦)大量取代。曲坦類(5-羥色胺1B/1D受體激動劑)部分地通過收縮費力擴張的腦血管起作用，但其具有引起冠狀動脈痙攣的可能性。盡管引入曲坦類，但偏頭痛患者仍然經歷功效不足和頻繁困擾的副作用，特別是涉及心血管系統的副作用。此外，在患有冠狀動脈疾病的受試者中禁忌使用曲坦類。用麥角衍生物治療的患者通常經歷與不利脈管事件(例如，卒中、心肌梗塞)以及過度使用綜合征和反跳性頭痛的高風險相關的異常的和潛在的血管收縮效應。偏頭痛治療中的其他挑戰包括被給予相同藥物的不同個體間的反應的差異性和相同個體中不同次頭痛之間的差異性，以及治療劑間對于偏頭痛的不同臨床表現例如先兆頭痛的不存在或存在、頭痛的持續時間、頭痛的嚴重度和強度的不同功效。因此，存在對影響不同大腦受體系統(例如CB1受體)和為用于偏頭痛的急性治療的現有藥品提供更佳選擇的藥物的需要。發明概述在一個實施方案中，本發明提供了包含5-9-THC的藥物組合物和給需要5-9-THC治療的患者施用該組合物的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了包含5-9-THC的藥物組合物和施用該組合物以治療偏頭痛的方法。在另一個實施方案中，可通過施用CB1受體激動劑來治療急性偏頭痛。這樣的激動劑可以是大麻素家族化合物的成員，例如也稱作屈大麻酚的5-9-四氫大麻酚。在另一個實施方案中，也可通過肺途徑例如通過使用吸入技術如計量吸入器或噴霧器施用屈大麻酚來治療急性偏頭痛。發明詳述盡管本發明能夠以各種形式體現，但要理解下面描述的幾個實施方案被認為是本發明的范例，并且不希望將本發明限定于舉例說明的特定實施方案。提供標題只是為了方便而不被解釋為以任何方式限定本發明。在任何標題下例舉的實施方案可與在任何其他標題下例舉的實施方案組合。除非另外明確指出，在本申請中指定的不同范圍內使用的數值表示為近似值，就好象所述范圍內的最小和最大值之前都冠以單詞"大約"。這樣，略高于和略低于所述范圍的變化可用于獲得與所述范圍內的值基本上相同的結果。如此處所用的，術語"大約"和"近似地"，當表示數值時對于藥物科學領域或與所述范圍或元素相關的領域內的技術人員來說具有它們的平常和普通的意思。從嚴格的數值范圍擴展的量依賴于許多因素。例如，要考慮的因素中的一些因素可包括元素的臨界狀態和/或給定量的變化對所述主題的表現的影響以及對于本領域技術人員來說是已知的其他考慮。因此，作為一般事件，"大約"或"近似地"擴展了數值。例如，在一些情況下，取決于相關技術，"大約，，或"近似地，，可以指±5%、或±10%、或土20%、或士30%。同樣，范圍的公開內容希望作為包括所述的最小和最大值之間的每一個值的連續范圍。要理解可由此處提供的任何數目或數據形成的任何范圍、比率和比率的范圍代表了本發明的進一步的實施方案。這包括可形成的、包括或不包括有限的上界和/或下界的范圍。因此，本領域技術人員將認識到可從此處提供的數據明確地推導出這些比率、范圍和值。如此處所用的，術語"預防"對于藥物科學或醫學領域內的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"預防"是指停止或阻止偏頭痛。如此處所用的，術語"減輕，，對于藥物科學或醫學領域內的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"減輕"是指減輕或減小偏頭痛發生的次數、持續時間或強度。如此處所用的，術語"治療"和"醫治"對于藥物科學或醫學領域內的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"治療"和"醫治"是指預防或減輕偏頭痛。如此處所用的，術語"5-9-THC，，或"THC，，理解為表示天然和合成的5-9-四氫大麻酚(例如，屈大麻酚)，并且包括5-9-THC的所有鹽、異構體、對映體、酯、前藥和衍生物。有文獻已指出大麻在減輕偏頭痛中的潛力。盡管沒有關于大麻素對偏頭痛的效果的結論性臨床資料或出版的調查資料，但如腦的脈管周圍灰質("PAG")區域中存在的豐富的大麻素受體所暗示的，大麻素和偏頭痛間可能存在聯系。PAG區域是抑制疼痛的神經系統部分并且被認為參與偏頭痛的發生。已在大鼠中顯現了PAG參與大麻素誘導的抗傷害性知覺的證據。此外，隨機的受控臨床試驗的系統性綜述表明5mg至20ragTHC口服劑量與50mg至120mg可待因的效果相同。已顯示酒石酸環丁甲二羥嗎喃(例如，Stadol)(阿片制劑激動劑/拮抗劑)對于急性偏頭痛發作是有益的，在15分鐘內疼痛開始減輕。研究已表明阿片樣物質和大麻素之間的藥理學和生物化學交互作用。因此，內生性大麻素和用于屈大麻酚的阿片制劑系統之間的潛在相互作用在偏頭痛的急性治療中提供了與酒石酸環丁甲二羥嗎喃相同的益處。在幾種假設中，血小板超聚集能力和血小板5-羥色胺的釋放涉及偏頭痛的發病機理。作為血管舒張的結果釋放的炎癥介質例如緩激肽、組胺、前列腺素、白細胞三烯等是有效的血小板受體激動劑，所述炎癥介質負責激活血小板凝聚和釋放5-羥色胺("5HT")。5-羥色胺是有效的致痛物質，其對神經末稍上的傷害性感受器的5HT3受體的興奮性作用加強了介質的疼痛效應。已顯示大麻素抑制血小板聚集和5-羥色胺的釋放。已發展了用于藥用目的的5-9-THC(屈大麻酚)的合成形式并且其已在美國和其他地方在商品名MARIN0L⑧下作為口服制劑進行銷售。在美國，自1985年以來，MARINOL⑥已被批準在癌癥化療后用于治療惡心和嘔吐。可通過施用有效量的CB1受體例如大麻素例如屈大麻酚來進行急性偏頭痛(包括具有和不具有相關先兆的偏頭痛)和相關癥狀的治療以及提供減輕受試者中相關癥狀的方法。這樣的量可包括，例如，高、中等和/或低劑量。劑量給藥方案可在初始病癥開始時或在偏頭痛發作開始后的2個小時內進行，其可以是單劑或多劑，例如，按需要每2小時1劑，或甚至每4小時、6小時或8小時1劑。在一個實施方案中，按照本發明的方法，患者接受的5-9-THC的劑量可以是例如每天大約1至大約50mg，大約2mg至大約20mg或大約2mg至大約10mg。例如按照本發明的方法，患者可接受每天大約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.'9、10.0.,10.1、10.2、10.3,.10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、ii.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12,1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25，0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45，0、46.0、47.0、48.0、49.0或50.0mg的5-9-THC。可每天一次至少量多次例如每天大約1、2、3、4、5或6次施用此處描述的劑量。在一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過給具有大于0的疼痛強度等級例如1、2或3的疼痛強度等級的受試者施用屈大麻酚來治療與急性偏頭痛相關的疼痛強度的方法。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以使疼痛減少至最少或消除(例如通過獲得或保持有效疼痛減輕等級例如大約0例如1或2和更優選3或4的等級)來提供受試者中疼痛減輕例如與急性偏頭痛相關的疼痛減輕的方法。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持有效惡心強度等級例如低于2(例如1或優選0)的惡心強度等級來在受試者中治療與急性偏頭痛相關的惡心的方法。在一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持有效嘔吐等級例如0嘔吐等級來在受試者中治療與急性偏頭痛相關的嘔吐的方法。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持有效畏光等級例如0的畏光等級來在受試者中治療與急性偏頭痛相關的畏光的方法。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得和保持有效恐響癥等級例如0的恐響癥等級來在受試者治療與急性偏頭痛相關的恐響癥的方法。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持有效功能殘疾等級例如低于3(例如2,更優選1或甚至0)的功能殘疾來在受試者中治療與急性偏頭痛相關的功能殘疾的方法。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持有效的患者整體改善評分印象例如低于4(例如3或2，更優選1)的有效患者整體改善評分印象治療急性偏頭痛來改善患者的整體印象。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持有效的患者整體治療滿意度評定印象例如低于3(例如2或更優選1)的患者整體治療滿意度評定印象來提供對急性偏頭痛的治療的患者整體滿意度。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得或保持補救藥療法在患有急性偏頭痛的受試者中使用的有效患者減少，例如減少1或更多次^使用，例如減少至1或更少的使用，例如0使用來減少補救藥療法在患有急性偏頭痛的受試者中的使用。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以獲得和保持開始顯著減輕的有效時間，例如2小時或更少例如1.5小時或1小時或甚至0.5小時來減少患有急性偏頭痛的受試者中開始顯著減輕的時間。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用屈大麻酚以在受試者中消除或減少感覺到的先兆頭痛來治療與急性偏頭痛相關的先兆頭痛。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用有效量的屈大麻酚來治療受試者的腦的PAG區域。在另一個實施方案中，急性偏頭痛的治療可包括通過施用有效量的屈大麻酚來減少或抑制血小板聚集和5-羥色胺的釋放。在一個實施方案中，本發明的組合物以可口服遞送的劑量單位形式存在。此處的術語"口服給藥"或"經口遞送"包括將治療劑或其組合物遞送至受試者的任何形式，其中無論所述藥物或組合物是否被吞咽，所述藥物或組合物都被置于所述受試者的口中。因此"口服給藥"包括口腔和舌下以及食道給藥。可將本發明的組合物配制為固體、液體或半固體劑型。在一個實施方案中，這樣的組合物以分開的劑量單位或單元劑量的形式存在。術語"劑量"、"劑量單位"和/或"單元劑量"此處是指包含適合于提供治療效果的單次施用的治療劑的量的藥物組合物的部分。可每天一次至每天少量多次(例如，1至大約4次)或以引起治療反應所需的次數施用這樣的劑量單位。可選擇特定的劑量形式以提供任何希望的施用頻率，從而獲得指定的日劑量。通常一個劑量單位、或劑量單位的少量多次(例如，多至大約4次)提供了足夠導致希望的反應或效果的活性藥物的量。備選地，也可將本發明的組合物配制用于直腸、局部、經皮膚或胃腸外(例如，皮下、肌內、靜脈內和真皮內或輸注)遞送。在一個實施方案中，本發明的組合物可配制為貼劑、凝膠、洗劑、軟骨劑、乳膏或噴霧劑。在另一個實施方案中，單個劑量單位，無論其是固體或液體，包含治療和/或預防有效量的屈大麻酚。如此處所用的術語"治療有效量"或"治療和/或預防有效量"是指足以引起需要的或希望的治療和/或預防反應(如特定治療背景可需要的)的化合物或藥物量。要理解除其他以外，用于患者的藥物治療和/或預防有效量依賴于患者的體重。此處可對其施用治療劑或其組合物的"患者"包括體任一性別和任何年齡的人受試者，也包括任何非人動物，特別是馴養動物或伴倡動物，例如貓、狗或馬。在不同的實施方案中，本發明的組合物以固體劑型或劑量單位的形式存在。合適的固體劑型的非限定性實例包括片劑(例如，懸浮片劑、咀嚼懸浮片劑、快速分散片劑、咀嚼片劑、泡騰片劑、雙層片劑等)、小膠嚢、膠嚢劑(例如，軟或硬明膠膠嚢)、粉劑(例如，包裝的粉劑、可分散粉劑或泡騰劑粉)、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、藥片，丸劑、顆粒、微粒劑、包裹的微粒劑、粉末氣溶膠制劑或適度地適合用于口服給藥的任何其他固體劑型。在另一個實施方案中，本發明的組合物可以液體劑型或單位的形式存在。合適的液體劑型的非限定性實例包括溶液、懸浮液、酏劑、糖漿劑、液體氣溶膠制劑等。在另一個實施方案中，本發明的組合物可以計量吸入器("MDI")，例如共同未決的美國專利申請11/361,463中概述的計量吸入器的形式存在，所述申請在此引用作為參考。特別地，本發明可以以包含大約0.5%5-9-THC、大約10°/。乙醇(無水乙醇)和大約89.5%推進劑HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的計量吸入器的形式存在。在另一個實施方案中，本發明可以以包含大約2.0%5-9-THC、大約10%乙醇(無水乙醇)和大約88.0%的推進劑HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的計量吸入器的形式存在。本發明的組合物任意地包含一種或更多種額外的藥學上可接受的賦形劑。術語"賦形劑，，此處是指其本身不是治療劑、用作遞送治療劑至受試者或加入藥物組合物中以提高其操作或貯存性質或允許或促進組合物的單位劑量形成的載體或媒介物的任何物質。示例性賦形劑包括抗氧化劑、表面活性劑、粘合劑、調節pH和滲透壓的試劑、防腐劑、增稠劑、著色劑、緩沖劑、抑菌劑、穩定劑和滲透促進劑。一般說來，給定的賦形劑，如果存在，將以按重量計算大約0.001%至95%,大約0.01%至大約80%，大約0.02°/。至大約25%或大約0.3%至大約10%的量存在。用于本發明的示例性抗氧化劑包括，但不限于，丁羥甲苯、丁羥基茴香醚、焦亞硫酸鉀等。如果想要，一種或多種抗氧化劑通常以按重量計算大約0.01%至大約2.5%例如大約0.01%、大約0.05%、大約0.1%、大約O.5%、大約1%、大約1.5%、大約1.75%、大約2%、大約2.25%或、大約2.5%的量存在于本發明的組合物中。在不同的實施方案中，本發明的組合物包含防腐劑。合適的防腐劑包括，但不限于，氯化苯曱烴銨、對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯曱酸丙基或對羥基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇、苯乙銨或其混合物。通常，任選的防腐劑以按重量計算大約0.01%至大約0.5%或大約0.01%至大約2.5%的量存在。在一個實施方案中，本發明的組合物任選地包含緩沖劑。緩沖劑包括減少pH改變的試劑。用于本發明的不同實施方案的緩沖劑的示例性種類包含IA族金屬的鹽，包括例如IA族金屬的碳酸氫鹽、IA族金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬緩沖劑、鋁緩沖劑、鈣緩沖劑、鈉緩沖劑或鎂緩沖劑。合適的緩沖劑包括任何前述金屬的碳酸鹽、磚酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、酞酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽，例如磷酸鈉或鉀、檸檬酸鈉或鉀、硼酸鈉或鉀、醋酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀和碳酸鈉或鉀。合適的緩沖劑的非限定性實例包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、甘氨酸二幾鋁、醋酸4丐、碳酸氫鉤、硼酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸釣、甘油磷酸鉤、氬氧化鉀、乳酸4丐、酞酸釣、磷酸鈣、琥珀酸鉤、酒石酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、琥珀酸二鈉、無水氫氧化鋁凝膠、醋酸鎂、鋁酸鎂、硼酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鎂、乳酸鎂、偏矽酸鎂鋁、氧化鎂、酞酸鎂、磷酸鎂、硅酸鎂、琥珀酸鎂、酒石酸鎂、醋酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、硼酸鉀、檸檬酸鉀、聚偏磷酸鉀、酞酸鉀、磷酸氫二鉀、多聚磷酸鉀、焦磷酸鉀、丁二酸鉀、酒石酸鉀、醋酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖酸鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、酞酸鈉、磷酸鈉、多磷酸鈉、焦磷酸鈉、二碳酸三鈉、琥珀酸鈉、酒石酸鈉、三聚磷酸鈉、合成的水滑石、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈉和氨丁三醇。(部分基于TheMerckIndex,Merck&Co.Rahway，NJ.(2001)中提供的目錄)。此外，上述緩沖劑的任何兩種或更多種的組合物或混合物可用于此處描述的藥物組合物。如果想要，一種或多種緩沖劑可以以按重量計算大約0.01%至大約5%或大約0.01%至大約3%的量存在于本發明的組合物中。前述賦形劑可具有本領域內已知的多種作用。例如，一些調味劑可用作增甜劑和增香劑。因此，上面的賦形劑的分類不被解釋為以任何方式進行的限定。根據下面所示的實施例，本發明的這些和許多其他方面對于本領域技術人員來說是十分顯然的。此處提供的實施例是舉例說明性的和本申請者將進行的實施例。因此，所述實施例不被解釋為以任何方式限定本發明。實施例研究目的本研究的主要目的是評價屈大麻酚MDI對安慰劑在單次中度至嚴重偏頭痛發作的急性治療中的功效、安全性和耐受性。主要的功效參數將定義為在不使用任何補救藥療法的情況下在給藥后2小時經歷疼痛反應(輕度痛強度評分-l或無-O)的受試者的比例。第二目的是確定屈大麻酚MDI用于偏頭痛的急性治療的潛在有效劑量和評估患有偏頭痛的受試者中屈大麻酚MDI的單一劑量自覺效果和初步濫用傾向。安全性安全性評估包括醫學、神經學和藥史、體格檢查、臨床血液學和生物化學評估、尿和醇藥物篩查、尿檢驗、胸部x射線檢查、生命體征(脈搏率、血壓和體溫)、留院觀察期間的連續遙測監測、心電圖("ECG")、合并用藥和不利事件監測。此外，也評價屈大麻酚MDI的單劑量自覺效果和初步濫用傾向。研究設計本研究設計為針對具有或不具有征兆的偏頭痛的急性治療的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的、功效、安全性和耐受性研究。確定合格的同意參加該研究和在篩查隨訪(SV1或SV2)時滿足接納/排除標準的受試者。要求合格的受試者在偏頭痛發作開始后2小時內向醫務所報告以進行治療隨訪("TV1")，該治療隨訪包括給藥后最少IO小時的強制觀察期。使總共240個在臨床治療隨訪(TV1)時呈現中度至嚴重偏頭痛和滿足治療標準的合格的受試者以1:1:1:1的比例隨機接受高劑量(3.6mg)或中等劑量(2.4mg)或低劑量(1.2mg)的屈大麻酚MDI或安慰劑。通過使用加壓的MDI進行通過肺施用的屈大麻酚的全身性遞送。在醫務所教導受試者自我施用一劑研究藥物以治療中度至嚴重偏頭痛發作，并在給藥后在現場研究者或助理研究者的直接監督下密切觀察長達2小時。使用無痛或無(0)、輕度(l)、中度(2)和嚴重(3)的4點評分法定義頭痛強度。此外，醫學上合格和受過訓練的人員從給藥后兩小時開始密切監測受試者，進行長達最少IO小時的監測。允許在研究藥物施用后2小時或更多小時后施用補救藥療法。根據預先確定的臨床出院標準在研究者的判斷下，醫學上穩定的受試者適合在完成治療后10個小時立即從診所離開。出院標準目錄要求研究者或助理研究者確保在離開之前，心血管參數不在顯著異常的范圍之內，任何EGC改變已恢復至正常狀態，已適當地處理了任何嚴重的不利事件("SAE")，已適當地評估了所有不利事件("AE")和促精神效果的指標。離開醫院的受試者被告知在給藥后24至72小時返醫務所以進行追蹤觀察隨訪("FV1")。安全性評估包括在篩查、基線期和藥物治療和/或隨訪期間的醫學、神經學和藥史、體格檢查、臨床血液學和生物化學、尿和醇藥物篩選、尿檢驗、胸部X射線檢查、生命體征(脈搏率、血壓和體溫)、ECG、留院觀察期間的連續遙測監測、不利事件的監測和合并用藥。在臨床留院觀察期間，由集中的心臟病學家在O(給藥前，基線)、5、10、15、30、45分鐘和在給藥后1、1.5、2、2.5、3、4、6和10小時通過連續遙測術進行實時評估來就ECG改變或顯著的生命體征改變密切監測受試者。在給藥前(基線)和周期性地在給藥后長達24小時內的特定的時間點上使用受試者日志自測被治療的發作的功效和自覺效果評估。此外，密切監測和記錄不利事件、心血管和促精神安全參數。也在受試者日志中記錄合并用藥的情況。在FV1期間在醫務所完成追蹤觀察評估。由研究者在FV1期間收集完成的日志。研究者將聯系在篩查隨訪(SV1或SV2)后6周內不能返回診所進行治療隨訪(TV1)的合格的受試者以進行重復程序性訓練。在取得進行治療的資格后3個月內不能進入研究的受試者將被終止研究且可以不再進入研究。受試者選擇研究評估和指導評估的總體方案概述于圖1中。下列目錄提供了圖1的評估方案中的特定信息a.)篩查隨訪(SV1)可持續14天以允許異常實驗結果或其他檢測(SV2)的重復；b.)只在已確認治療標準后在治療隨訪(FV1)時使受試者隨機接受研究藥療法；c.)在給藥后24至72小時結束研究跟蹤觀察隨訪(FV1);d.)基于IHS標準的具有或不具有先兆頭痛的偏頭痛進行診斷評估；e.)包括身高(只在篩查時)和體重的體格檢查；f.)生命體征包括仰臥位脈搏率和血壓以及體溫(只在篩查和追蹤觀察時)；g.)在篩查隨訪時或在篩查前14天內進行；h.)可在TV1期間的任何時候進行基線前事件的評估-也收集從篩查至治療發作的時期內經歷的發作次數；i.)在研究藥療法之前進行的評估；j.)在偏頭痛開始前允許進行偏頭痛預防服藥法以治療發作；k.)偏頭痛預防停止的確認；1.)在研究藥療法后進行的評估；m.)在清醒期間進行的評估；n.)在隨機化和給藥之前基線(給藥前)期的尿妊娠試驗必須是陰性的；和o.)由醫務所職員聯系不能在離開醫院后24小時內返回診所的受試者。功效評估由研究受試者使用日志卡自我評估研究藥療法的功效。功效的測量包括1.)疼痛的強度；2.)補救藥療法的使用；3.)疼痛減輕；4.)開始顯著減輕的時間；5.)功能殘疾；6.)惡心強度；7.)嘔吐；8.)畏光；9.)恐響癥；10.)患者整體改善印象("PGI");和11.)患者整體治療滿意印象("PGS，，)。在0(給藥前，基線)、5、10、15、30和45分鐘、在給藥后(當清醒時)l、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小時評估所有功效的測量、顯著減輕的預期時間、PGI和PGS。在0=無痛、1-允許正常活動的輕度疼痛、2=困擾但不阻止正常活動和要求臥床休息的中度疼痛和3=阻止正常活動并要求臥床休息的嚴重疼痛等級上對疼痛強度分級。與基線相比的疼痛減輕分級為0-無減輕、1=輕度減輕、2=中度減輕，3=大量減輕，和4=完全減輕。惡心強度分級為0=無惡心、1=輕度惡心、2=中度惡心和3=嚴重惡心。嘔吐、畏光和恐響癥分級為0=不存在和1=存在。在0=無殘疾能夠正常發揮功能、1=輕度受損的日常活動的表現仍然可進行每一種活動但有困難、2=中度受損的日常活動的表現不能進行一些活動和3=嚴重受損的日常活動的表現不能進行所有或大部分活動，可能必需臥床休息的等級上對功能殘疾進行分級。由受試者使用計時表法主觀地確定獲得顯著疼痛減輕的時間。教導受試者在日志卡上標示在給藥后當他們感覺他們已達到"顯著減輕，，時的相對時間。評估期將在施用研究藥療法后的頭2個小時中進行。PGI是在給藥后1、2和24小時估定為從頭痛發生至評估治療的整個經歷和預期的變化。PGI評估分級為1=非常大的改善、2=改善許多、3=最低程度的改善、4=無變化、5=最低程度的惡化、6=嚴重惡化和7=非常嚴重的惡化。PGS是在給藥后1、2和24小時評定為對治療的滿意度的總體等級評分或對再次使用該治療的偏愛。PGS分級為1=非常滿意、2=有些滿意、3=既無滿意也無不滿意、4=有些不滿意和5=非常不滿意。如果補救藥療法在24小時評估期間在給藥后2或更多小時是必需的，那么也教導受試者記錄所用的補救藥療法的每一次時間和各自的名稱。濫用傾向評估將使用具有從0(無效果/一點效果都沒有)至100(最大/非常高)范圍內變化的增量值的8個直觀類比標度("VAS")評價屈大麻酚MDI的自覺效果。對受試者詢問下列問題(1)你感覺的藥物效果有多大？；(2)你喜歡該藥物的程度有多大？；(3)你討厭該藥物的程度有多大？;(4)你感覺有多好？；(5)你想服用更多的該藥物嗎；(6)你感覺興奮嗎？；(7)你感覺焦慮嗎？；和(8)你感覺鎮靜嗎。在第0(給藥前，基線)、10、30分鐘和給藥后2、4、IO和24小時進行這些評估。也使用嗜痺研究中心調查表("ARCI")簡易格式評價屈大麻酚MDI的促精神效果。ARCI是專門發展用于測量藥物誘導的欣快癥、鎮定和病理性心境惡劣的"真-假"問巻。在第0(給藥前，基線)、45分鐘和在給藥后第2、4、10和24小時進行這些評估。當在相同時間點同時進行兩個評估時在VAS后進行ARCI。允許醫務所職員在這些評估中借助言語幫助。安全性評估在本研究中包括下列安全性評估(1)醫學、神經學和藥史；(2)包括身高(只在篩查時)和體重的體格檢查；(3)臨床實驗室評定(血液學、生物化學和尿檢驗；針對所有女性的尿和P-HCG檢驗)；(4)尿液藥物和血醇篩查；(5)胸部X射線檢查；(6)包括以仰臥位休息5分鐘后的脈搏率和血壓以及體溫的生命體征；(7)在篩查和追蹤觀察時，和在留院觀察期間在基線時和給藥后10小時中連續遙測術的心電圖(12導聯ECG);(8)整個治療過程中不利事件的監控；(9)自篩查隨訪以來的基線前事件的評估；(10)基線主訴；(11)合并用藥的情況；和(12)從篩查至基線的事件的更新。在最初的篩查隨訪(SV1)中進行醫學、神經學和藥史、體格檢查、12導聯ECG、胸部X射線檢查、包括只針對女性的P-HCG的臨床實驗室評估(篩查和基線)、藥物和醇的篩查以及生命體征。當需要時在第二篩查隨訪(SV2)時對異常實驗結果(或其他)進行重復檢測。在施用研究藥療法后和在研究的剩余部分監測不利事件，包括基線和治療后10小時的連續遙測術。在跟蹤觀察隨訪時進行胸部X光檢測、12導聯ECG、體格檢查、生命體征、臨床實驗室評估、藥物和醇的篩查以及只針對婦女的P-HCG的檢測。研究者或助理研究者在給藥時和給藥后長達2小時內在場以監測受試者的安全。醫學上合格和受過訓練的現場醫護人員例如，研究者、助理研究者或研究協助者)在給藥后2小時后和長達最少10小時內密切監測受試者。為了有資格從診所離開，根據預先確定的臨床離開醫院標準在給藥后第10小時受試者在醫學上必須是穩定的。在從醫務所離開后，為受試者提供24小時熱線電話號碼以備在預定的跟蹤隨訪之前需要醫療幫助。現場醫護人員將致電給在離開后24小時內未返回醫務所的受試者并提醒他們預定的跟蹤觀察隨訪(在離開后72小時內結束)。在24小時的基礎上為所有受試者提供來往于醫務所的預先安排的運輸以進行給藥和進行給藥后評價。此外，在要求確認他們參與研究后給所有受試者提供希望用于雇主和執法工作人員的標識卡。醫療史與體格檢查在篩查隨訪時對各受試者進行完全的醫療史和神經學史以及體格檢查以確定臨床研究的合格中選條件。被評估的醫療史和體格檢查包括下列分別列于表1和表2中的項目。表l.醫療史評估<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2.體格檢查評估<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>生命體征當受試者以仰臥位休息至少5分鐘后測量生命體征(血壓、脈搏率和體溫)。只在篩查和跟蹤觀察時量取受試者的體溫。心電圖/連續遙測術在以仰臥位休息至少5分鐘后使用自動裝置記錄標準12導聯ECG。確定不同的ECG間期(PQ、QRS、QT)和HR。修正心率的QT間期。將所有ECG傳輸至中心實驗室以供有資格認證的心臟病學家評論。10個小時的留院觀察期間的連續遙測術包括由中心實驗室的心臟病學家進行的實時評價，可容易地獲得的反饋在2小時內返回研究者場所。此外，由中心實驗室的具有委員會認證資格的心臟病學家就數據的傾向性周期性評論所有ECG。可通過安全的互聯網端口獲得包括標準報告、數據顯示、照片和圖表以及實際注釋的ECG追蹤。藥物代謝動力學評估沒有為本研究安排藥物代謝動力學評估。實驗室評估在篩查和跟蹤觀察隨訪時進行實驗室評估。由中心實驗室處理所有實驗室樣品。在表3中提供實驗室評估的項目。研究者將通過簽名和注明由中心實驗室以實時的方式提供的報告的日期來記錄實驗室結果的評論。由研究者用非臨床顯著性("NCS")或臨床顯著性("CS")的評論和對預定的跟蹤隨訪的評論解釋超出范圍值。無論是與研究藥療法的關系如何，必須重復臨床上顯著異常的實驗結果值或由臨床研究者安排的和實驗室報告中記錄的臨床跟蹤觀察隨訪，直至它們穩定或它們已返回至可接受的范圍內。按照可接受的醫療標準將追蹤在結束時任何臨床上明顯的異常狀態長達30天或直至異常狀態消除。表3實驗室評估<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*如果在篩查隨訪中結果呈陽性則排除受試者。對于已證明的用作偏頭痛的急性治療或預防的藥療法例外。**在研究期間隨機接受活性藥物治療或使用補救藥療法的受試者可在跟蹤觀察隨訪時產生陽性結果。***如果在篩查隨訪中結果呈陽性則排除受試者。在治療隨訪時進行第二次P-HCG檢測；在給藥之前不能獲得結果但不妨礙給藥。在治療隨訪時也進行尿妊娠試驗。在隨機化和給藥之前尿妊娠試驗的結果必須是陰性的。篩查隨訪(SV1/SV2)篩查期可持續長達14天以允許異常實驗結果或其他檢測的重復。第一次篩查隨訪表示為SV1。用于重復實驗室評估的第二次篩查隨訪表示為SV2。篩查評論包括(1)試服志愿書；(2)偏頭痛診斷的確認；(3)接納/排除標準的回顧；(4)完全的醫療史、神經學史和藥史(包括大麻使用史)；(5)體格檢測，包括生命體征(仰臥位脈搏率和血壓以及體溫)、身高和體重；(6)2導聯ECG;(7)胸部X射線檢查(在篩查前14天內進行的評估是可接受的)；(8)臨床實驗室評估，包括針對所有女性的血清妊娠試驗、血醇和尿液藥物篩查(關于特異試驗參見表3);和(9)過去3個月內的前期用藥和合并用藥；除了治療結果外還應當報告前期用藥和當前用藥的劑量方案。在篩查隨訪時，可通過下列類型的文件中的一種文件確認偏頭痛的診斷(1)研究者的診療記錄；(2)來自受試者的私人醫生的診療記錄的拷貝；(3)來自受試者的私人醫生的信件；(4)來自受試者的私人醫生的電話注釋；(5)來自具有認證資格的專家的確認受試者的偏頭痛診斷符合IHS標準的信件；或(6)在研究場所在篩查隨訪期間新的被診斷的受試者和足夠的支持最少一年歷史的文件。在使用MDI和功效評估日志以及濫用傾向評估和研究方法的逐個項目的方面訓練在篩查隨訪時有資格參加研究的受試者。資格認證后3個月內的治療隨訪(TV1)應當在參加研究的資格確定后3個月內完成中度至嚴重偏頭痛發作的治療。要求合格的受試者在偏頭痛發作開始后2小時內向醫務所報告。在中度至嚴重偏頭痛發作開始時，將受試者隨機分組并教導其自我施如表4中定義的撳動。在研究者或助理研究的直接監督下進行定量給藥，所述研究者在給藥后長達2小時的時間內連續直接觀察受試者。要求受試者完成被治療的發作的自測功效和濫用傾向評估日志。此外，也要求受試者在被治療的發作之前的兩天內完成研究方法的項目和采取的合并用藥的記錄。在臨床隨訪期間完成從篩選隨訪至基線的事件的更新。如果醫學上必需，那么允許受試者在施用研究藥療法后2小時或更多小時采取補救藥療法。在24小時的治療期間記錄每次使用的補救藥療法的時間和名稱。此外，在日志中記錄24小時的研究治療期中發生的不利事件。跟蹤觀察隨訪(FV1)在給藥后24至72小時每一個受試者返回醫務所。由醫務所職員對在離開后24小時內未返回醫務所的受試者進行電話隨訪并提醒他們在隨后的48小時內完成跟蹤觀察隨訪。如果在該隨訪中鑒定出任何不利事件，研究者應當繼續跟蹤觀察受試者。要進行的安全性評估包括胸部X射線檢查、12導聯ECG、生命體征、體格檢查、不利事件的監測、合并用藥、包括只針對女性的P-HCG的臨床實驗室評估、尿液藥物和血醇篩查。收集完成的受試者日志和目錄。研究藥療法藥物提供SolvayPharmaceuticals,Inc.將在本研究中提供足夠量的屈大麻酚MDI和安慰劑MDI。屈大麻酚中的活性化合物是THC。化學名稱是(6aR-反式)-6a，7，8，10a-四氫化-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]吡喃-l-醇。為了保持盲態，受試者將以肺劑量自我施用三種MDI中的每一種(雙盲設計)。和接受活性研究藥物的受試者一樣，給隨機接受安慰劑的受試者施用確切的撳動次數。此外，所有受試者從相同數量的MDI(活性劑和/或安慰劑)接受相同的吸入次數以保護盲法。表4中提供了對于各治療組從各MDI施用的撳動次數。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>屈大麻酚MDI生產每次撳動每50m1遞送1.2mg屈大麻酚的用于本研究的屈大麻酚MDI。所述MDI由10ml加壓的(通過推進劑)容器和50jn1計量閥組成。使用的推進劑和溶劑分別是1，1，1,2四氟乙烷134a(HFA134a)和乙醇。各MDI能夠撳動100次。表5中提供了屈大麻酚MDI的組成。該單位被置于管口(口接合管或"撳動器")，當撳動時，噴出精確量的以適當顆粒大小分布的藥物。表5.屈大麻酚MDI的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>為保持盲態，使用匹配的安慰劑MDI。安慰劑MDI也能夠撳動100次。表6中提供了安慰劑MDI的組成。表6.安慰劑MDI的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將各受試者隨機分組并教導他們在中度至嚴重偏頭痛發作開始后2小時內自我施用一個肺劑量(對應于3次撳動)的屈大麻酚MDI和/或安慰劑MDI(依賴于治療組，如表4中所定義的)。所有定量給藥都在研究者或助理研究者的監督下和留院觀察在醫務所中進行。如果醫學上必需，那么允許在施用研究藥療法后2小時或更多小時進行補救藥療法。受試者使用由研究者開設的補救藥療法處方。在研究者的判斷下進行的補救藥療法的選擇應當慎重以防具有導致臨床上顯著的心血管副作用的潛能的藥物特別是曲坦類類型的藥物。SolvayPharmaceuticals,Inc.不提供補救藥療法。順應性在研究者或助理研究者的監督下由研究受試者自我施用研究藥療法。用受試者的日志中記錄的所用的研究藥物的記錄評價治療順應性。此外，為了確保順應性和藥物的可計量性，在治療之前和之后由研究人員稱取MDI的重量。也在研究藥物包裝時稱取各MDI的重量。在最終返回的核對時驗證各返回的MDI的重量。在使用前，吸入器的引動是必需的。因此，也記錄和計數引動噴射的次數。不利事件不利事件的定義不利事件(AE)是在施用了藥品的患者或臨床研究受試者中發生的任何不利的醫療事件并且其不一定與該治療具有因果關系。因此，AE可以是當時與研究藥物的使用相關的任何不利的和不希望的征候(例如，包括異常實驗結果發現)、癥狀或疾病，無論其是否與研究藥物相關。在病歷報告形式和源文件中記錄任何AE。嚴重度按照下列定義將AE的嚴重度表征為"輕度、中度或嚴重"(1)輕度事件通常是短暫的且不干擾受試者的日常活動；(2)中度事件給受試者帶來低水平的不便或擔心并且可干擾日常活動；和(3)嚴重事件中斷受試者的經常性日常活動。關系研究藥療法和AE之間的因果關系必須表征為不相關的、不太可能、可能的或很可能的。應當根據下面提供的分類，進行所有努力以對AE進行分類。如果不存在研究藥療法引起AE的合理可能性，那么事件可分類為"不相關的"。"不太可能的"關系表明在研究藥物和報導的AE之間只存在不密切的聯系。其他條件，包括慢性病、疾病狀態的進展或表達或對合并用藥的反應似乎解釋報導的AE。"可能的"關系表明AE與研究藥療法的聯系是未知的；然而，AE不受到其他條件的合理支持。"很可能的"關系表明AE與藥物施用的合理時間順序存在并且，在研究者的臨床判斷中，藥物施用和AE之間可能存在因果關系，并且其他條件(并發疾病、疾病狀態的進展或表達或合并用藥反應)似乎不能解釋AE。統計學分析功效的定義的反應和耐受性中通常被認為是可靠的、準確的和相關的。下列術語用于功效分析"疼痛反應"定義為在給藥后的特定時間點上，在直至該時間點不使用補救藥療法的情況下，為0(無)或1(輕度)的疼痛評分。"無疼痛"定義為在給藥后的特定時間點上，在直至該時間點不使用補救藥療法的情況下，為0(無)的疼痛評分。"疼痛強度差別("PID")"定義為任何時間點上的疼痛強度評分與基線疼痛強度評分的差。"疼痛強度差異之和("SPID")"定義為與根據評估之間的時間間隔調整的基線的不同時間段上的疼痛強度評分的差的加權和。"疼痛減輕"定義為相對于基線估量的主觀相對疼痛減輕。"開始顯著減輕"的時間定義為如使用計時表法估量的從基線至顯著的疼痛減輕開始的時間的時間間隔。"復發(再發)"定義為給藥后頭2個小時內的疼痛反應(無或輕度)，在24小時評價期的剩余時間內疼痛加重至中度或嚴重程度。"復發的時間"定義為從給藥后2小時至產生2或3的疼痛評分或使用補救藥療法的時間的時間間隔。"補救"的時間定義為從基線至使用補救藥療法時的時間。功效變量功效的主要量度是在給藥后2小時在不使用任何補救藥療法的情況經歷疼痛反應(輕度或無的疼痛強度評分)的受試者的比例。至關重要的第二功效參數包括(1)在第1小時具有疼痛反應的比例；(2)在第1小時無疼痛的比例和在第2小時無疼痛的比例；(3)在第1小時具有惡心的比例和在第2小時具有惡心的比例；(4)在第1小時具有畏光的比例和在第2小時具有畏光的比例；(5)在第1小時具有恐響癥的比例和在第2小時具有恐響癥的比例；(6)顯著的疼痛減輕開始的時間；(7)在第2小時相對于基線的疼痛減輕；(8)在第1小時的SPID;和(9)在2小時內使用補救藥療法的比例。另外的第二功效參數包括(1)按時間點的疼痛反應的比例；(2)按時間點的無疼痛反應的比例；(3)按時間點的具有惡心的比例；(4)按時間點的具有畏光的比例；(5)按時間點的具有恐響癥的比例；(6)在第2小時的SPID;(7)按時間點的疼痛強度評分的改變，重點在第l和第2小時；(8)具有復發的比例；(9)復發的時間；(10)使用補救藥療法的時間；(ll)按時間點的疼痛減輕；(12)在第1小時具有0或1的功能障礙評分的比例和在第2小時的比例；(13)惡心強度的變化按時間點的，重點在第1小時和第2小時；(14)按時間點的具有嘔吐的比例，重點在第1小時和第2小時；(15)具有提高的PGI評分(1或2的評分)的受試者的比例；(16)具有提高的PGS評分(1或2的評分)的受試者的比例；(17)在各特定時間點上的PGI評分(使用單個的7個時間點)；和(18)在各特定的時間點上的PGS評分(使用單個的5個時間點)。安全性列表顯示各受試者的生命體征、臨床實驗室測量、ECG/連續遙測術和體格檢查的異常值或超范圍的值。為所有連續的安全變量提供描述統計學(N、平均值、SD、最小值、中位數、最大值)。將ECG、胸部X射線檢測和體格檢查概述于位移表中以顯示正常和異常發現之間的從基線的變化。也為合并用藥的情況史、醫療史和藥史提供列表。此外，也為從給藥的時間至給藥后10小時內的預先確定的時間點上的仰臥脈搏率和血壓與基線的最大變化提供描述統計學(N、平均值、SD、最小值、中位數、最大值)。盡管就特定的實施方案和實施例對本發明進行了描述，但應當認識到在不背離本發明的范圍的情況下，使用本發明的概念的其他實施方案是可能的。本發明由權利要求組成部分和落在背后的原理的真正的精神和范圍內的任何和所有修飾、變體或等同物界定。權利要求1.治療偏頭痛的方法，其包括通過計量吸入器給有此需要的受試者施用有效量的屈大麻酚。2.權利要求1的方法，其中計量吸入器包含大約0.5%的5-9-THC、大約10%的無水乙醇和大約89.5%1，1，1，2的四氟乙烷。3.權利要求1的方法，其中計量吸入器包含大約2.0%的5-9-THC、大約10%的無水乙醇和大約88.0%1，1，1，2的四氟乙烷。4.權利要求l的方法，其中計量吸入器獲自醫生。5.治療偏頭痛的方法，其包括通過可口服遞送的劑量單位給有此需要的受試者施用有效量的屈大麻酚。6.權利要求5的方法，其中可口服遞送的劑量單位是膠嚢。7.治療偏頭痛的方法，其包括通過透皮給藥系統給有此需要的受試者施用有效量的屈大麻酚。8.權利要求7的方法，其中透皮給藥系統是貼劑。9.在有此需要的受試者中治療急性偏頭痛的方法，其包括通過施用有效量的屈大麻酚治療腦的水管周圍區。10.在有此需要的受試者中治療急性偏頭痛的方法，其包括通過施用有效量的屈大麻酚在受試者中減少血小板聚集。全文摘要在不同的實施方案中，本發明提供了包含δ-9-四氫大麻酚的藥物組合物和施用此類組合物治療偏頭痛的方法。文檔編號A61K9/00GK101203208SQ200680022131公開日2008年6月18日申請日期2006年6月20日優先權日2005年6月20日發明者L·巴爾巴托申請人:尤尼麥德制藥公司