專利名稱：一種超細吸入型糖皮質激素藥物粉體的制備方法
技術領域：
本發明公開了一種超細吸入型糖皮質激素藥物粉體顆粒的制備方法，以及由該方法制備得到的超細藥物粉體，屬于藥物微粉化領域。
背景技術：
在目前已知的抗炎性平喘藥物中，糖皮質激素(glucocorticoids，GCS)的抗炎作用最強，但全身應用GCS會引起不少嚴重不良反應，限制了其在治療哮喘疾病中的應用。而吸入型糖皮質激素(IGCS)主要作用于局部肺組織，可在氣道內發揮其強大抗炎作用，由于用量小，又可避免或減輕全身副作用，因此，國內外學者均將IGCS列為防治哮喘的首選藥物，有逐步取代全身應用GCS的趨勢。
目前常用的IGCS主要有布地奈德和丙酸倍氯米松。2005年抗哮喘藥市場研究報告表明，在2004年全國醫院用抗哮喘藥物產品中，布地奈德的市場份額為14.39％，居第一位；丙酸倍氯米松市場份額為4.72％，居第十位，為IGCS產品中的第二位。吸入型糖皮質激素(IGCS)的化學結構與周身用GCS比較，最大的區別是類固醇(甾體)結構D環上C16α、C17α或β引入親脂性基團，增加其親脂性。
類固醇結構布地奈德(Budesonide，BUD)，作為一種具有代表性的IGCS，其藥理特性的化學基礎是甾體結構上16α與17α位的親脂乙縮醛基團，它是第一個高度選擇性的吸入型糖皮質激素，它正以其高效性和安全性逐漸成為治療哮喘藥物中的佼佼者。其化學名稱為16α，17α-22R，S-丙基亞甲基二氧-孕甾-1，4-二烯-11β，21-二羥基-3，20二酮，分子式為C25H34O6，相對分子質量為430.5。它是白色或類白色結晶性粉末，無嗅、味微苦，微溶于乙醇，幾乎不溶于水和鏈烷烴，易溶于丙酮和二氯甲烷(或氯仿)。其分子結構式如下 丙酸倍氯米松(Beclomethasone Dipropionate，BDP)，作為另一種典型的IGCS，其甾體結構上17β位被二丙酸酯親酯基團所取代。其化學名稱為16β-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α氯孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二丙酸酯，分子式為C28H37ClO7，相對分子質量為521.05。丙酸倍氯米松為白色或類白色粉末，無嗅，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶，比旋度為+88°至+94°。其分子結構式如下 目前市場上吸入型糖皮質激素藥物的劑型主要有氣霧劑(包括溶液型和混懸型)、干粉吸入劑和噴霧劑等。吸入治療是目前治療哮喘的最好方法，吸入的藥物避免了胃腸道的首過效應和降解作用，可以較高濃度迅速到達病變部位，因此作用直接，起效迅速，局部藥物濃度高，而且所用藥物劑量遠較全身用藥量少，避免或減小了全身給藥可能產生的副作用。因此，氣(粉)霧劑成為目前許多國家爭相研究和開發的新劑型。
由于肺部的特殊生理結構，要達到較好的肺部沉積，吸入藥物的顆粒均有一定的要求(1)直徑＞10μm的粒子幾乎全部沉降在口咽部，直徑為5-10μm的粒子主要沉降在上呼吸道，直徑0.5-5μm的粒子主要沉降在下呼吸道和肺內，而直徑＜0.5μm的粒子吸入肺內后，懸浮于空氣中，大部分又隨氣流呼出體外，因此粒徑在0.5-5μm的藥物最易進入支氣管而快速發揮藥效；(2)藥物的粒徑分布比較窄；(3)藥物要有比較好的分散性和流動性等；(4)由于無定型藥物具有熱力學不穩定性，因此藥物應為結晶型。對于氣(粉)霧劑而言，顆粒大小是決定藥物能否達到作用部位的關鍵因素，同時藥物粉體顆粒具有良好的抗團聚性能也是十分重要的。
氣流粉碎法和球磨法雖是減小藥物粒度的常用方法，但是，一般存在著能耗大、效率低、產品粒度分布寬、易使熱不穩定藥物的結構破壞與降解等缺點，而且經過超細粉碎后的原料粒子具有較高表面能，極易產生團聚現象，化學不穩定性增加。此外，有人嘗試用超臨界二氧化碳法制備超細丙酸倍氯米松(H.Steckel，J.Thies，B.W.Müller.Micronizing of steroids for pulmonarydelivery by supercritical carbon dioxide[J].International Journal of Pharmaceutics，1997，15299-110.)，無丙酸倍氯米松顆粒生成，而且此方法設備造價高。反溶劑重結晶法的操作工藝和操作設備較簡單，易于規模化生產，具有良好的工業化前景。反溶劑重結晶法的原理是通過在溶劑中溶入另一種對溶質溶解性很差的溶劑(反溶劑)，降低了原溶劑的溶解能力，使溶質形成過飽和而沉淀析出，從而達到提純或形成細微顆粒的目的。目前反溶劑重結晶法多用于液相分離和提純。
在美國專利5,556,964中描述了一種提純布地奈德粗產品的重結晶工藝方法將布地奈德粗產品溶于有機溶劑中，然后將水加入到溶液中使布地奈德重結晶出來，以達到純化的目的。該專利介紹的方法能夠制備得到純度很高的結晶型布地奈德顆粒，但不能制備得到形貌可控的布地奈德，更不能得到粒度可控的超細化乃至納米化的布地奈德。因此，要得到粒徑適合肺部吸入給藥的布地奈德顆粒，就必須經過后處理加工，這樣不但使生產工藝復雜化，還大大增加了生產成本。

發明內容
針對現有技術的問題，本發明目的是提供了一種超細吸入型糖皮質激素藥物粉體的制備方法，得到形貌可控、粒度分布窄，分散性良好的超細粉體顆粒，主要技術方案為將吸入型糖皮質激素藥物溶液與其不溶解的有表面活性劑存在的反溶劑溶液按一定比例混合，沉淀結晶。
一種超細吸入型糖皮質激素藥物粉體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)選擇合適溶劑配制吸入型糖皮質激素藥物的溶液，其濃度為在相同溫度下飽和溶液質量百分比濃度的70％～99％；選擇合適的反溶劑或配制含有表面活性劑的反溶劑溶液作為沉淀劑相(其中在含有表面活性劑的反溶劑溶液中，表面活性劑的質量百分比濃度為0.01％～10％)；2)將吸入型糖皮質激素藥物溶液和沉淀劑相混合，通過反溶劑重結晶的方式使藥物結晶出來，反溶劑重結晶的環境溫度為0℃～50℃；3)收集重結晶得到的吸入型糖皮質激素藥物漿料，經攪拌，過濾，洗滌，真空度為0.8～1.0MPa時30℃～110℃真空干燥得到結晶型的粉體。
本發明所述的方法，所選的吸入型糖皮質激素藥物溶液的溶劑包括，但不限于乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇，或它們的混合物。所選溶劑均是對吸入型糖皮質激素藥物有一定溶解度，但不與之發生反應的有機溶劑。
本發明所述的方法，吸入型糖皮質激素藥物溶液的濃度優選在相同溫度下飽和溶液濃度的90％～98％，濃度過低，結晶過程的推動力不夠，可能導致無法產生沉淀，而濃度過高，則可能會使晶體提前析出，從而導致晶體顆粒的粒度不均勻。
本發明所述的方法，其中反溶劑包括與所選溶劑能夠互溶或部分互溶，并且對藥物的溶解度要盡可能小的溶劑，同時表面活性劑也能夠在該溶劑中溶解，所述的溶劑包括，但不限于環己烷、正己烷、庚烷、辛烷、水或上述溶劑的混合物。
本發明所述的方法，其中表面活性劑包括人體生理上可以接受的，并且能夠在所選溶劑和反溶劑中溶解的非活性成分。其中表面活性劑包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇、聚乙烯醇、吐溫、司盤、磷脂、二軟脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、伯洛沙姆、泰洛沙伯、棕櫚酸、油酸、環糊精、檸檬酸、檸檬酸鈉、海藻酸鈉、糖精、糖精鈉、氯化鈉、薄荷醇、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、維生素類及其衍生物、色甘酸鈉、甘露醇、氨基酸、亮氨酸、白蛋白、可溶性淀粉、明膠，或它們的混合物的溶液。表面活性劑的存在，不但解決了粉體顆粒的形貌和大小的可控問題，而且解決了超細藥物顆粒普遍存在的顆粒團聚問題。其中表面活性劑溶液的質量百分比濃度優選為0.025％～2％。
本發明所述的方法，其中反溶劑重結晶溫度優選為5℃～20℃，可以增大結晶過程的推動力，使晶體快速析出，從而有利于制備粒徑較小的晶體顆粒。另外，溫度過高或過低，都會帶來能耗過大的問題。
本發明所述的方法，優選的溶劑與反溶劑的混合體積比為1∶5～1∶20，產品的產率能夠最大化，同時能夠降低生產成本。
本發明所述的方法，優選的真空干燥溫度為60℃～105℃，真空度為0.9～0.95MPa，其中當真空干燥的溫度為60℃～100℃時，能夠得到含一個結晶水的丙酸倍氯米松；當干燥溫度為100℃～105℃時，得到不含結晶水的丙酸倍氯米松。
在本文中，術語“控制結晶”是指在表面活性劑存在的情況下，從任何包含吸入型糖皮質激素藥物的溶液中，利用反溶劑重結晶的方式得到藥物顆粒的方法。
此外，本發明的方法，通過對反溶劑控制結晶工藝操作參數，例如溶劑與反溶劑的比例，表面活性劑的使用量，攪拌條件等，進行適當調節，能夠得到形貌可控、粒度均勻的超細吸入型糖皮質激素藥物顆粒。本發明所得到的顆粒在醫藥領域中可有效地用于片劑、膠囊劑或粉霧劑中，相對于現有技術，例如對于片劑和膠囊劑而言，由于顆粒均勻，粒度較小，所以容易分裝制劑，并且有較高的生物利用度，而對于氣(粉)霧劑而言，由于顆粒均勻，粒度較小，分散性能好，有利于提高其在肺部的有效沉積量。
本發明還提供根據上述方法得到的結晶型的布地奈德和丙酸倍氯米松粉體。該粉體顆粒的平均粒徑(短軸的平均值)在0.5～5μm范圍內。


圖1是按照常規方法得到的布地奈德粉體的掃描電鏡照片。
圖2是按照常規方法得到的布地奈德粉體的XRD圖譜。
圖3是按照本發明實施例1的方法，在甲醇-水溶液體系制備得到的布地奈德粉體的掃描電鏡照片。
圖4是按照本發明實施例1的方法，在甲醇-水溶液體系制備得到的布地奈德粉體的XRD圖譜。
圖5是按照本發明實施例2的方法，在甲醇-水溶液體系制備得到的布地奈德粉體的掃描電鏡照片。
圖6是按照本發明實施例3的方法，在甲醇-水體系制備得到的布地奈德粉體的掃描電鏡照片。
圖7是按照本發明實施例5的方法，在丙酮-水體系制備得到的布地奈德粉體的掃描電鏡照片。
圖8是按照本發明實施例6的方法，在二氯甲烷-環己烷體系制備得到的布地奈德粉體的掃描電鏡照片。
圖9是按照本發明實施例7的方法，在乙醇-水體系制備得到的丙酸倍氯米松粉體的掃描電鏡照片。
圖10是按照本發明實施例8的方法，在丙酮-水體系制備得到的丙酸倍氯米松粉體的掃描電鏡照片。
圖11是按照本發明實施例9的方法，在異丙醇-水體系制備得到的丙酸倍氯米松粉體的掃描電鏡照片。
圖12是按照本發明實施例10的方法，在叔丁醇-水體系制備得到的丙酸倍氯米松粉體的掃描電鏡照片。
圖13是按照本發明實施例11的方法，在甲醇-水體系制備得到的丙酸倍氯米松粉體的掃描電鏡照片。
圖14是按照本發明實施例14的方法，在甲醇-水溶液體系制備得到的丙酸倍氯米松粉體的掃描電鏡照片。
具體實施例方式
對比例圖1所示的掃描電鏡照片是利用常規方法制備得到的布地奈德粉體顆粒，其平均粒徑在40μm以上，粒徑分布較寬。圖2所示為其對應的XRD譜圖。
實施例1稱取布地奈德原料藥2.5g，用甲醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于儲槽1，稱取泰洛沙伯0.21g，用去離子水配制泰洛沙伯溶液700mL置于儲槽2，控制溫度在5℃左右，在磁力攪拌器攪拌條件下，將布地奈德的甲醇溶液迅速倒入泰洛沙伯的水溶液中，得到乳白色布地奈德沉淀，繼續攪拌30分鐘，過濾，洗滌，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉顆粒。從圖3所示掃描電鏡照片可以看出，其平均粒徑在3μm，其中80％以上的粒子的粒徑在1～5μm。從圖4所示的XRD譜圖可以看出得到的是結晶型布地奈德。實驗中，布地奈德溶液和水溶液的比例為1∶7。
實施例2稱取布地奈德原料藥2.5g，用甲醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于儲槽1，稱取羥丙基纖維素0.25g，用去離子水配制羥丙基纖維素溶液1000mL，置于儲槽2，控制溫度在5℃左右，在磁力攪拌器攪拌條件下，將布地奈德的甲醇溶液迅速倒入羥丙基纖維素的水溶液中，得到乳白色的布地奈德沉淀，攪拌一段時間后，過濾，洗滌，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉顆粒。從圖5所示的掃描電鏡照片可以看出，其平均粒徑在1～5μm之間。實驗中，布地奈德溶液和水溶液的比例為1∶10。
實施例3稱取布地奈德原料藥2.5g，用甲醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于儲槽1，用量筒量取1000mL去離子水置于儲槽2，控制溫度在5℃左右，在磁力攪拌器攪拌條件下，將布地奈德的甲醇溶液迅速倒入去離子水中，得到乳白色的布地奈德沉淀，攪拌一段時間后，過濾，洗滌，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉顆粒。從圖6所示的掃描電鏡照片可以看出，其平均粒徑在1～5μm之間。實驗中，布地奈德溶液和水溶液的比例為1∶10。
實施例4稱取布地奈德原料藥2.5g，用乙醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于儲槽1，用量筒量取1000mL去離子水置于儲槽2，控制溫度在5℃左右，在磁力攪拌器攪拌條件下，將布地奈德的乙醇溶液迅速倒入去離子水中，得到乳白色的布地奈德沉淀，攪拌一段時間后，過濾，洗滌，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉顆粒。所得粉體顆粒的平均粒徑在1～5μm之間。實驗中，布地奈德溶液和水溶液的比例為1∶10。
實施例5稱取布地奈德原料藥2.5g，用丙酮溶解配制布地奈德溶液100ml，置于儲槽1，用量筒量取1000mL去離子水置于儲槽2，控制溫度在5℃左右，在磁力攪拌器攪拌條件下，將布地奈德的丙酮溶液迅速倒入去離子水中，得到乳白色的布地奈德沉淀，攪拌一段時間后，過濾，洗滌，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉顆粒。從圖7所示的掃描電鏡照片可以看出，其平均粒徑在1～5μm之間。實驗中，布地奈德溶液和水溶液的比例為1∶10。
實施例6稱取布地奈德原料藥0.1g，用二氯甲烷溶解配制布地奈德溶液2ml，置于儲槽1，用量筒量取20mL環己烷置于儲槽2，控制溫度在5℃左右，在磁力攪拌器攪拌條件下，將布地奈德的二氯甲烷溶液迅速倒入環己烷中，得到乳白色的布地奈德沉淀，室溫30℃下揮發蒸干，制得布地奈德干粉顆粒。從圖8所示的掃描電鏡照片可以看出，其平均粒徑在1～5μm之間。實驗中，布地奈德溶液和水溶液的比例為1∶10。
實施例7稱取丙酸倍氯米松原料藥0.4g，將其溶于乙醇中配制成濃度為0.04g/ml的丙酸倍氯米松溶液10ml，取100ml去離子水于燒杯中，將其放置于4℃的低溫水浴中，待其降至4℃后，在此溫度下進行磁力攪拌，轉速為2000rpm，將配置的丙酸倍氯米松-乙醇溶液快速倒入上述4℃的去離子水中，當攪拌時間為1min時停止攪拌，得到丙酸倍氯米松漿料。將制得的漿料進行真空過濾，然后在105℃真空干燥箱中進行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉體。從圖9所示的掃描電鏡照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒徑為1.43μm，粒度分布在0.7-3.3μm。實驗中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例為1∶10。
實施例8操作步驟與實施例7相同，稱取丙酸倍氯米松原料藥0.58g，將其溶于丙酮中配制成濃度為0.058g/ml的丙酸倍氯米松溶液10ml，取40ml去離子水于燒杯中作為反溶劑，將其放置于4℃的低溫水浴中，待其降至4℃后，在此溫度下進行磁力攪拌，轉速為2000rpm，將配置的丙酸倍氯米松-丙酮溶液快速倒入上述4℃的去離子水中，當攪拌時間為1min時停止攪拌，得到丙酸倍氯米松漿料。將制得的漿料進行真空過濾，然后在105℃真空干燥箱中進行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉體。用掃描電鏡觀察，結果如圖10所示，丙酸倍氯米松的平均粒徑為1.3μm，粒度分布在0.7-2.3μm。實驗中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例為1∶5。
實施例9操作步驟與實施例7相同，稱取丙酸倍氯米松原料藥0.075g，將其溶于異丙醇中配制成濃度為0.015g/ml的丙酸倍氯米松溶液5ml，取100ml去離子水于燒杯中作為反溶劑，將其放置于4℃的低溫水浴中，待其降至4℃后，在此溫度下進行磁力攪拌，轉速為2000rpm，將配置的丙酸倍氯米松-異丙醇溶液快速倒入上述4℃的去離子水中，當攪拌時間為2min時停止攪拌，得到丙酸倍氯米松漿料。將制得的漿料進行真空過濾，然后在105℃真空干燥箱中進行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉體。從圖11所示的掃描電鏡照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒徑為900nm，粒度分布在0.4-2μm。實驗中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例為1∶20。
實施例10操作步驟與實施例7相似，稱取丙酸倍氯米松原料藥0.55g，將其溶于30℃的叔丁醇中配制成濃度為0.055g/ml的丙酸倍氯米松溶液10ml，取50ml去離子水于燒杯中作為反溶劑，將其放置于4℃的低溫水浴中，待其降至4℃后，在此溫度下進行磁力攪拌，轉速為2000rpm，將配置的丙酸倍氯米松-叔丁醇溶液快速倒入上述4℃的去離子水中，當攪拌時間為3min時停止攪拌，得到丙酸倍氯米松漿料。將制得的漿料進行真空過濾，然后在105℃真空干燥箱中進行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉體。實驗中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例為1∶5。從圖12所示的掃描電鏡照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒徑為1.35μm，粒度分布在0.4-3μm。實驗中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例為1∶5。
實施例11
操作步驟與實施例7相同，稱取丙酸倍氯米松原料藥0.15g，將其溶于甲醇中配制成濃度為0.03g/ml的丙酸倍氯米松溶液5ml，取100ml去離子水于燒杯中作為反溶劑，將其放置于4℃的低溫水浴中，待其降至4℃后，在此溫度下進行磁力攪拌，轉速為2000rpm，將配置的丙酸倍氯米松-甲醇溶液快速倒入上述4℃的去離子水中，當攪拌時間為4min時停止攪拌，得到丙酸倍氯米松漿料。將制得的漿料進行真空過濾，然后在110℃真空干燥箱中進行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉體。從圖13所示的掃描電鏡照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒徑為600nm，粒度分布在0.2-1.4μm。實驗中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例為1∶20。
實施例12操作步驟與實施例11相同，僅將丙酸倍氯米松和水的比例調至1∶1。所得粉體顆粒的平均粒徑在1-5μm。
實施例13操作步驟與實施例11相同，僅將丙酸倍氯米松和水的比例調至1∶50。所得粉體顆粒的平均粒徑在0.5-2μm。
實施例14稱取丙酸倍氯米松原料藥0.15g，將其溶于甲醇中配制成濃度為0.03g/ml的丙酸倍氯米松溶液5ml。稱取吐溫2g，溶于100ml去離子水中配成濃度為2％的吐溫溶液，置于燒杯中作為反溶劑，并對其進行磁力攪拌，轉速為2000rpm，將配置的丙酸倍氯米松-甲醇溶液快速倒入上述去離子水中，當攪拌時間為4min時停止攪拌，得到丙酸倍氯米松漿料。將制得的漿料進行真空過濾，然后在50℃干燥箱中進行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉體。用掃描電鏡觀察，結果如圖14所示，丙酸倍氯米松顆粒的平均長徑為7.7μm，平均短徑為2.5μm。
結果說明通過以上實施例的描述和解和具體的實驗數據以及附圖，我們發現，應用本發明所述的方法可以制備出超細化的吸入型糖皮質激素藥物粉體顆粒。所得的超細化粉體顆粒的粒徑明顯小于常規方法得到的粉體顆粒，粉體的粒度更均勻，分布更窄，而且具有良好的分散性能。文獻表明氣(粉)霧劑不但要求其粉體的適宜粒徑在0.5～5μm范圍內，而且要具有良好的抗團聚性能。只有粉體顆粒的粒徑越小，分散性能越好，藥物的肺部沉積量才越多，從而藥物的生物利用度也越高。本發明制備的吸入型糖皮質激素藥物微粉藥物完全滿足以上要求。
權利要求
1.一種超細吸入型糖皮質激素藥物粉體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)選擇溶劑配制吸入型糖皮質激素藥物的溶液，其濃度為在相同溫度下飽和溶液質量百分比濃度的70％～99％；選擇反溶劑或配制含有表面活性劑的反溶劑溶液作為沉淀劑相，其中表面活性劑在反溶劑溶液中的質量百分比濃度為0.01％～10％；2)將吸入型糖皮質激素藥物溶液和沉淀劑相混合，通過反溶劑重結晶的方式使藥物結晶出來，反溶劑重結晶的環境溫度為0℃～50℃；3)收集重結晶得到的吸入型糖皮質激素藥物漿料，經攪拌，過濾，洗滌，真空度為0.8～1.0MPa時30℃～110℃真空干燥得到結晶型的粉體。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中吸入型糖皮質激素藥物為布地奈德或丙酸倍氯米松。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中的吸入型糖皮質激素藥物溶液的溶劑包括乙醇、甲醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇或它們的混合物。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中的反溶劑為環己烷、正己烷、庚烷、辛烷、水或上述溶劑的混合物。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中表面活性劑包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇、聚乙烯醇、吐溫、司盤、磷脂、二軟脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、伯洛沙姆、泰洛沙伯、棕櫚酸、油酸、環糊精、檸檬酸、檸檬酸鈉、海藻酸鈉、糖精、糖精鈉、氯化鈉、薄荷醇、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、維生素類及其衍生物、色甘酸鈉、甘露醇、氨基酸、亮氨酸、白蛋白、可溶性淀粉、明膠或它們的混合物。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中吸入型糖皮質激素藥物溶液的質量百分比濃度為在相同溫度下飽和溶液的90％～98％。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中在含有表面活性劑的反溶劑溶液中，表面活性劑的質量百分比濃度為0.025％～2％。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，反溶劑重結晶的環境溫度為5℃～20℃。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，吸入型糖皮質激素藥物溶液和沉淀劑相的體積比為1∶5～1∶20。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中真空干燥溫度為60℃～105℃，真空度為0.9～0.95MPa。
全文摘要
一種超細吸入型糖皮質激素藥物粉體的制備方法屬于藥物微粉化領域。現有技術不能制備形貌可控、粒度分布窄，分散性良好吸入型糖皮質激素藥物。本發明選擇溶劑配制吸入型糖皮質激素藥物的溶液，濃度為在相同溫度下飽和溶液質量百分比濃度的70％～99％；選擇合適的反溶劑或配制含有表面活性劑的反溶劑溶液作為沉淀劑相，表面活性劑的質量百分比濃度為0.01％～10％；將吸入型糖皮質激素藥物溶液和沉淀劑相混合，使藥物結晶出來，溫度為0℃～50℃；收集重結晶得到的漿料，經攪拌，過濾，洗滌，真空度為0.8～1.0MPa時30℃～110℃真空干燥得到結晶型粉體。本發明得到形貌可控、粒度分布窄，分散性良好的超細粉體顆粒。
文檔編號A61K45/00GK1973827SQ20061016525
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月15日 優先權日2006年12月15日
發明者陳建峰, 降立川, 王哲, 樂園, 甄崇禮 申請人:北京化工大學, 新加坡納米材料科技有限公司(Nan omaterials Technology Pte.Ltd.)