專利名稱：糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是一種糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術：
糖皮質激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。以下結構式所示糖皮質激素類化合物的環索奈德(CAS126544-47-6)是一種治療呼吸道疾病哮喘的，有較好的療效[Drugs200464(5)511-519]，2004年已經在澳大利亞、英國先后批準噴霧劑上市。
中國專利申請公開了幾種關于環索奈德的組合物，ZL95196265.5是環索奈德與一種肺表面活性劑組成的復方，尤其涉及含有磷脂的表面活性劑，用于治療嬰幼兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)和成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；專利申請號00814405.2是用于粘膜給藥、滲透壓小于290m0msm的環索奈德組合物。專利申請號CN00814253.X是含環索奈德的含水藥物組合物，專利申請號CN97180848.1是糖皮質激素(包括環索奈德)非局部治療關節炎的口服或直腸給藥。專利申請號為CN98805261.X。是由環索奈德、含氟烴類拋射劑、乙醇組成的氣霧劑專利申請，以及包括氣溶膠制劑(CN99810436.1)、治療腎小球腎炎的復方(CN99804135.1)和使用計量吸入器的復方(CN99813743.X)。現上市環索奈德等糖皮質激素的制劑產品都是噴霧劑，還沒有粉霧劑產品。
顏雪琴等人報道布地奈德能及時有效地治療支氣管哮喘(中國新藥雜志.2002，11(7).557-559)，劉津愛等人報道(中國醫藥工業雜志，2003，34(9).-461-462)布地奈德(budesonide)是腎上腺皮質激素類藥。藥理實驗證明，其能降低組胺及乙酰甲膽堿引起的氣道反應性，具較強的局部抗炎、抗過敏作用，其R-布地奈德的作用強度為S-布地奈德的一倍。臨床上用于支氣管哮喘的治療。該藥首先在波蘭上市，商品名為Horacort(R-布地奈德含量大于90％)。

發明內容
本發明的目的是提供一種糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。本發明通過呼吸道粘膜下豐富的毛細血管吸收，作為呼吸道粘膜吸收制劑，無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應；藥物吸收迅速，給藥后起效快；藥物吸收后直接進入體循環達到治療的目的，可有效地治療呼吸道疾病尤其是哮喘。
粉霧劑(powder inhalation，PI)是指一種或一種以上的藥物，經特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進入呼吸道，發揮全身或局部作用的一種給藥系統，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。根據給藥部位的不同，可分為經鼻用粉霧劑和經口腔用(肺吸入)粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，粉霧劑具有以下一些特點1.患者主動吸入藥粉，不存在給藥協同配合困難；2.無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環境的污染和呼吸道刺激；3.藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無刺激性；5.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。
粉霧劑由主藥、載體和附加劑組成。一般認為粒徑0.5-7μm的藥物微粒，才能到達肺部。載體的作用多為吸附藥物微粒，附加劑包括了表面活性別、分散列、潤滑劑、抗靜電劑等，其主要作用是提高粉霧劑的流動性。
本發明提供的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑包括糖皮質激素與載體的粉末構成，粉末的平均粒徑為0.1～10μm；優選的平均粒徑為0.1-5μm。所述的糖皮質激素是環索奈德、布地奈德或R型布地奈德，優選的糖皮質激素為環索奈德。載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它們的混合物，優選載體為乳糖；或當利用噴霧干燥法達到平均粒徑時載體中加入非離子表面活性劑。
所述的糖皮質激素與載體的重量比為1∶1～1000；優選1∶10～200。
本發明所述的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。糖皮質激素∶泊洛沙姆重量比為1∶0.01～5。
本發明所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑的制備方法是將糖皮質激素、載體輔料，混勻后，用機械粉碎法或噴霧干燥法微粉化達到平均粒徑，過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。
本發明糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑是通過呼吸道粘膜下豐富的毛細血管吸收，作為呼吸道粘膜吸收制劑，無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應；藥物吸收迅速，給藥后起效快；藥物吸收后直接進入體循環達到治療的目的，可有效地治療呼吸道疾病尤其是哮喘。
具體實施例方式
本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學儀器廠QM-3A)的方法將環索奈德和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將糖皮質激素、載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經過噴霧干燥器(如BuliMinispray，190型，德國或QW-500，錫山市林洲干燥機廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。
平均粒徑測定方法為將樣品用少量甘油調勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置物鏡下檢測，放大倍數物鏡為2×40，電路放大倍數為2。(掃描電鏡，S450型日立公司)計算每個粒子的粒徑，然后進行算術平均。
吸入粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。
實施例1將布地奈德1克、乳糖8克，均勻混合后，機械粉碎法微粉化使之平均粒徑達到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
實施例2將R型布地奈德1克、乳糖30克，均勻混合后，噴霧干燥法微粉化使之平均粒徑達到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
實施例3將環索奈德1克、乳糖75克，均勻混合，機械粉碎法微粉化使之平均粒徑達到4μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
實施例4將環索奈德1克、乳糖100克，均勻混合后，機械粉碎法微粉化使之平均粒徑達到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
取上述制備的環索奈德膠囊型吸入粉霧劑，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定法(中國藥典2000版二部附錄XH)及高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)，測定色譜峰面積并計算每粒膠囊的肺部沉積率。試驗結果表明，肺部沉積率均在15％以上(中國藥典2000版要求＞10％)。
環索奈德HPLC的條件設備HP 1084B液相色譜儀，HP 79850 BLC終端和UV檢測器柱材料Hypersil C18，5um，125×4.6mm檢測波長242nm流動相乙醇∶水＝6∶4柱溫45℃流速約1.2ml/分。
實施例5將環索奈德1克、乳糖、甘氨酸各200克，混勻后，機械粉碎法微粉化使之平均粒徑達到1μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
實施例6將環索奈德1克、乳糖1000克，混勻后，機械粉碎法微粉化使之平均粒徑達到0.5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
實施例7將布地奈德1克、甘露醇18.8克，配成含量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到2μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
工藝條件為進口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。
取上述制備的布地奈德膠囊型吸入粉霧劑，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定法(中國藥典2000版二部附錄X H)及高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)，測定色譜峰面積并計算每粒膠囊的肺部沉積率。試驗結果表明，肺部沉積率均在20％以上(中國藥典2000版要求＞10％)。
實施例8將環索奈德1克、甘氨酸18.7克，泊洛沙姆0.3克，配成含量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
工藝條件為進口溫度為105℃，出口溫度為65℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。
實施例9將環索奈德1克、乳糖18.8克，泊洛沙姆0.2克配成含固量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到0.5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
工藝條件為進口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。
實施例10將R型布地奈德1克、乳糖21.8克，泊洛沙姆0.25克配成含固量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到2μm，過200目篩3次混勻后裝在4號膠囊中。
工藝條件為進口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。
取上述制備的R型布地奈德膠囊型吸入粉霧劑，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定法(中國藥典2000版二部附錄XH)及高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)，測定色譜峰面積并計算每粒膠囊的肺部沉積率。試驗結果表明，肺部沉積率均在20％以上(中國藥典2000版要求＞10％)。
布地奈德和R型布地奈德的HPLC方法見劉津愛等人的文章布地奈德氣霧劑中布地奈德和R-異構體的HPLC測定(中國醫藥工業雜志，2003，34(9).-461-462)。
權利要求
1.一種糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它包括糖皮質激素與載體的粉末構成，粉末的平均粒徑為0.1～10μm；所述的糖皮質激素是環索奈德、布地奈德或R型布地奈德；載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它們的混合物；或當利用噴霧干燥法達到平均粒徑時載體中加入非離子表面活性劑。
2.根據權利要求1所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的糖皮質激素為環索奈德。
3.根據權利要求1所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的載體為乳糖。
4.根據權利要求1所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的糖皮質激素與載體的重量比為1∶1～1000。
5.根據權利要求4所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的糖皮質激素與載體的重量比為1∶10～200。
6.根據權利要求1所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的平均粒徑為0.1-5μm。
7.根據權利要求1所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。
8.根據權利要求7所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于糖皮質激素∶泊洛沙姆重量比為1∶0.01～5。
9.權利要求1所述的糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于是將糖皮質激素、載體輔料，混勻后，用機械粉碎法或噴霧干燥法微粉化達到平均粒徑，過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。
全文摘要
本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是一種糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。它是由糖皮質激素與載體混合而成，所述的載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它們的混合物，粉末的平均粒徑為0.1～10μm。本發明糖皮質激素膠囊型吸入粉霧劑是通過呼吸道粘膜下豐富的毛細血管吸收，作為呼吸道粘膜吸收制劑，無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應；藥物吸收迅速，給藥后起效快；藥物吸收后直接進入體循環達到治療的目的，可有效地治療呼吸道疾病尤其是哮喘。
文檔編號A61P11/00GK1742737SQ20051001527
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者呂萬良, 張強, 王桂玲, 王曉霞, 盧彥昌, 李金祿, 孫亮 申請人:天津藥業研究院有限公司