專利名稱：復方甘草酸銨s分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種單銨鹽劑及其制備方法，具體地說，涉及一種由甘草酸單銨鹽S、甘氨酸，DL-蛋氨酸組成的復方甘草酸銨S分散片及其制備方法。
背景技術：
復方甘草甜素片最早由日本米諾發源制藥株式會社于1948年開發上市，商品名為“美能”，英文名為StronmgerNeo-MinophamgenC(SNMC)，主要活性成分為甘草甜素(甘草酸)、甘氨酸、蛋氨酸。由于美能具有抗變態反應和抗炎作用，早期主要用于皮膚科領域治療多種過敏性皮膚疾患。1958年后，大量的基礎研究和臨床研究表明SNMC治療慢性肝炎療效確切，使其作為最佳的肝臟保護劑在肝病領域得到廣泛的推廣和應用。我國于20世紀80年代開始在臨床上應用，主要用于治療慢性肝病，改善肝功能異常、濕疹，皮膚炎，斑禿。
復方甘草甜素片用于肝病歷史悠久，其通過保肝抗炎、抗肝纖維化、免疫調節、抑制病毒增殖等作用可有效控制肝炎的的病情發展，是慢性肝炎長期治療和抗病毒治療無效的慢性肝炎病例的理想藥物。據報道，多中心前瞻性觀察109例患者，復方甘草甜素片治療慢性肝炎的顯效率為65.69％，總有效率為74.51％，降酶效果顯著，血膽紅素同步下降。與其他同類中藥制劑相比較，具有化學成分及作用機理明確，質量標準完善，不良反應少，使本品真正達到安全、有效、可控，更好地發揮其臨床療效。此外，本品為復方制劑，所含甘氨酸、DL-蛋氨酸不僅可以增強甘草酸保肝解毒、抗變態反應等良性藥理作用，而且可以減輕甘草酸水鈉潴留的副作用。
目前，國內外開發上市的復方甘草甜素制劑僅有普通片劑和注射液，由于注射液生產工藝要求和成本較高、穩定性差、使用不方便，且片劑往往是注射劑的輔助治療藥物。

發明內容
本發明需要解決的技術問題就在于克服現有技術的缺陷，提供一種復方甘草酸銨S分散片及其制備方法。
為解決上述問題，本發明采用如下技術方案本發明一種復方甘草酸銨S分散片，所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；填充劑55-220份；崩解劑32-160份；潤滑劑0.2-5份。
本發明所述填充劑可選自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、磷酸氫鈣中的一種或其組合。
本發明所述的崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基淀粉鈉中的一種或其組合。
本發明所述潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或其組合。
本發明的一個優選方案為所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；微晶纖維素30-100份；羥丙纖維素(低取代)20-80份；乳糖20-80份；微粉硅膠10-40份；羧甲基淀粉鈉12-60份；交聯聚維酮10-30份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.2-5份。
或者，進一步優選地，本發明所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)10-30份；甘氨酸10-30份；DL-蛋氨酸10-30份；微晶纖維素60-100份；羥丙纖維素(低取代)30-60份；乳糖30-60份；微粉硅膠10-20份；羧甲基淀粉鈉20-40份；交聯聚維酮12-20份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.5-2份。
本發明同時公開了一種制備所述的復方甘草酸銨S分散片的方法，它包括下列步驟1)、將原、輔料粉碎過100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S25份、甘氨酸25份、DL-蛋氨酸25份、微晶纖維素80份、羥丙纖維素(低取代)40份、乳糖40份、微粉硅膠15份、交聯聚維酮9份、羧甲基淀粉鈉35份，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62份和交聯聚維酮7份，混合均勻，制成半成品；4)、沖模壓片，每片片重約為0.31g。
本發明開發了復方甘草酸銨S的新劑型——分散片，命名為“復方甘草酸銨S分散片”，其規格和用法用量均同原劑型復方甘草甜素片。復方甘草酸銨S分散片改劑型后與原劑型相比較，具有以下特點1、復方甘草酸銨S分散片使其口服制劑劑型多樣化，同時為臨床醫師及患者用藥提供了更多的選擇；2、既保留了片劑生產工藝簡單易行、質量控制可靠、攜帶方便等特點，又改善了其內在質量，藥物釋放快，使體內生物利用度得到有效的保障；3、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、吞咽困難者等其它一些口腔疾病患者服用，提高了病人的依從性。
具體實施例方式
實施例11)、將原、輔料粉碎過100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)25g、甘氨酸25g、DL-蛋氨酸25g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅膠15g、交聯聚維酮9g、羧甲基淀粉鈉35g，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20目篩制粒；
3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62g和交聯聚維酮7g，混合均勻，半成品測含量；4)半成品含量合格后用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片形為圓形，片重約為0.31g，共制得分散片1000片；5)、檢驗外觀光潔度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣預混劑包鐵紅色薄膜衣。
實施例21)、將原、輔料粉碎過100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)5g、甘氨酸30g、DL-蛋氨酸5g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅膠15g、交聯聚維酮9g、羧甲基淀粉鈉35g，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62g和交聯聚維酮7g，混合均勻，半成品測含量；4)半成品含量合格后用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片形為圓形，片重約為0.31g，共制得分散片1000片；5)、檢驗外觀光潔度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣預混劑包鐵紅色薄膜衣。
實施例31)、將原、輔料粉碎過100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)30g、甘氨酸5g、DL-蛋氨酸30g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素(低取代)40g、乳糖40g、微粉硅膠15g、交聯聚維酮9g、羧甲基淀粉鈉35g，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62g和交聯聚維酮7g，混合均勻，半成品測含量；4)半成品含量合格后用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片形為圓形，片重約為0.31g，共制得分散片1000片；5)、檢驗外觀光潔度和硬度合格后，用10g胃溶型薄膜包衣預混劑包鐵紅色薄膜衣。
實施例1-3中，各輔料在處方中的作用1、乳糖稀釋劑。
2、微晶纖維素稀釋劑。
3、羥丙纖維素稀釋劑、崩解劑。
4、微粉硅膠稀釋劑。
5、羧甲淀粉鈉崩解劑。
6、交聯聚維酮崩解劑。
7、聚維酮(K-30)粘合劑。
8、滑石粉潤滑劑。
原輔料來源和質量標準1、甘草酸單銨鹽S原料由新疆天山制藥工業有限公司提供，符合國家標準。
2、甘氨酸原料由天津天成制藥有限公司提供，符合國家標準。
3、DL-蛋氨酸原料由修正藥業集團柳河制藥有限公司提供，符合國家標準。
4、乳糖上海華茂乳品有限公司，符合中國藥典2005年版二部質量標準。
5、微晶纖維素浙江湖洲展望藥業化學有限公司，符合中國藥典2005年版二部質量標準。
6、羥丙纖維素浙江湖洲展望藥業化學有限公司，符合中國藥典2005年版二部質量標準。
7、羧甲淀粉鈉浙江湖洲展望藥業化學有限公司，符合中國藥典2005年版二部質量標準。
8、交聯聚維酮深圳市優普惠實業發展有限公司，符合企業注冊標準。
9、聚維酮K30浙江湖洲展望藥業化學有限公司，符合中國藥典2005年版二部質量標準。
10、滑石粉浙江湖洲展望藥業化學有限公司，符合中國藥典2005年版二部質量標準。
11、胃溶型薄膜包衣預混劑浙江溫州小倫包衣技術有限公司，符合浙藥監注 6號文所附質量標準實施例4 試驗例1、輔料的選擇1.1、稀釋劑的選擇片劑系機械化生產的劑型，最小沖模直徑一般不小于6mm，片重一般大于100mg，而本品規格很小，故必須加稀釋劑。常用的稀釋劑有二類，一類為水溶性稀釋劑，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等，一類為水不溶性稀釋劑，如淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、磷酸氫鈣等。乳糖在空氣中很穩定，不易吸水，與大部分藥物不起化學作用，尤其適用于引濕性藥物，在片劑生產過程中易于操作掌握，片劑光潔美觀，有良好的溶出速率，對含量測定結果的準確性影響較小，在貯藏時期多不延長成品的崩解時限。同時，淀粉、糊精、預膠化淀粉、微晶纖維素也是常用稀釋劑，且價格便宜，來源廣泛。糊精帶有淺黃色，為了便于考察片劑的外觀顏色，故不選用；預膠化淀粉具有很好的可壓性，但價格比淀粉稍高；微晶纖維素具有稀釋、粘合、崩解三重作用，是很好的片劑輔料。根據以上情況以及原料藥的性質，選擇乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素作為本發明藥物制劑的稀釋劑。
1.2、崩解劑的選擇分散片要求遇水能迅速崩解分散，并形成均勻的混懸液。選擇一些良好的崩解劑對分散片的質量非常重要。它不僅能使片劑迅速崩解，還能提高藥物的溶出速率及生物利用度。
分散片中常用的崩解劑除微晶纖維素外還有干燥淀粉、羥丙纖維素(低取代)、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮等。淀粉是常用崩解劑，雖有較好的崩解作用，但由于淀粉的可壓性差，溶脹度較小，故在本發明中不選。低取代羥丙纖維素在水中不易溶解，但有很好的吸濕性和吸水量，具有粘結和崩解兩重作用，故可促進片劑成型和增加硬度，還可加速崩解和崩解后顆粒分散的細度，從而加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。羧甲淀粉鈉具有較強的引濕性，吸水能力大，能收其干燥體積的30倍，但不完全溶于水。交聯聚維酮具有極強的引濕性，遇水能迅速將水引入，促使其網絡結構膨脹產生崩解作用，其吸水后不形成膠狀溶液，不影響繼續崩解。依據主藥的性質及分散片的特點，本發明選用交聯聚維酮、羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉。
1.3、粘合劑的選擇聚維酮(K-30)為最常用的親水性粘和劑，化學性質穩定，是良好的粘合劑和助懸劑。大量的研究表明，本發明采用乙醇溶液或水溶液做粘合劑，制得的顆粒均勻，粉末較少，且不易裂片，片面光潔，而且表面具有親水性，壓片后水分易潤濕，滲入，片劑易崩解，也利于藥物的溶出，還能延緩氧化、分解、產氣等反應的發生。
通過預實驗發現本品混合藥粉遇水易成團或結塊，宜用乙醇制粒。采用相同的配方分別擬選用粘合劑①2％聚維酮(K-30)乙醇(30％)、②2％聚維酮(K-30)乙醇(40％)及③2％聚維酮(K-30)乙醇(60％)溶液作粘合劑制粒，在相同條件下干燥至含水量合格，以制粒情況及顆粒外觀為評定指標，結果表明粘和劑②各項指標都較理想。見表1。故本發明選用2％聚維酮(K-30)、乙醇(40％)作為粘合劑。
表1粘合劑的選擇結果

1.4、潤滑劑的選擇片劑中常用的潤滑劑有硬脂酸鎂和滑石粉，但硬脂酸鎂具有很強的疏水性，試驗表明延緩本發明的崩解和分散均勻性，而加入適量的滑石粉，既能夠保證顆粒良好的流動性，又不影響本發明的內在質量。因此，選用滑石粉作為本發明的潤滑劑。
2、處方的確定2.1、處方設計根據主藥的理化性質，以及上述輔料和粘合劑的初選情況，設計六個處方(見表2)，通過試驗篩選最佳處方。
表2


制法將原輔料粉碎過100目篩，按處方量稱取原輔料，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20目篩制粒，濕顆粒于60℃～70℃干燥。干燥后用20目篩整粒，加入滑石粉和交聯聚維酮，混合均勻，用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片重約為0.31g。
2.2、考察指標及其檢驗方法a.顆粒的休止角取每一處方組份制成的顆粒，按固定圓錐底法測定休止角，錐底直徑(2R)為5.20cm，測定顆粒堆集的高度(h)，計算顆粒的休止角α，α＝arctg(h/R)。
b.顆粒的堆密度取每一處方組份制成的顆粒，置于干燥潔凈的100ml量筒內，加至100ml，稱重，計算顆粒的堆密度。
C.硬度以片劑硬度計測定。
d.重量差異照片劑項下的重量差異檢查法(中國藥典2000年版二部附錄I A)。
e.分散均勻性按中國藥典2000年版二部附錄A片劑下的分散片分散均勻度檢查，取本品2片，置20℃±1℃100ml水中振搖，3分鐘應全部崩解并通過2號篩。
f.溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)以水900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液約10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在257nm波長處測定吸收度；另取甘草酸單銨對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含甘草酸(C42H62O16)27μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。
g.含量測定甘草酸單銨S照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄取VD)測定色譜條件及系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸溶液-乙腈(62∶38)為流動相，檢測波長為252nm。理論板數按甘草酸單銨峰計算應不低于2000。
測定法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于甘草酸20mg)，置50ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取甘草酸單銨對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含甘草酸0.4mg/ml的對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
甘氨酸取本品20片，精密稱定，研細。精密稱取適量(約相當于甘氨酸0.1g)，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液。另取甘氨酸對照品用水制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V B)測定。吸取供試品溶液2μl與對照品溶液1μl、3μl，分別交叉點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水(3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％茚三酮丙酮溶液，在90℃加熱10分鐘，用薄層色譜掃描儀進行掃描，波長λs＝620nm，λR＝490nm，測得供試品與對照品峰面積積分值，采用外標兩點法計算，即得。
蛋氨酸取本品20片，除去包衣，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于蛋氨酸25mg)置碘瓶中，加水25ml使溶解，再加碘化鉀4g與磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鉀61g，磷酸二氫鉀20g，溶解并稀釋至500，pH7.0)5ml，精密加入碘滴定液(0.05mol/L)5ml，密塞，搖勻，在暗處放置30分鐘，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至近終點時，加淀粉指示液2ml，繼續滴至藍色消失，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于7.461mg的C5H11NO2S。
2.3處方考察結果按上述考察指標及其檢驗方法。對設計的六個處方進行考察，結果見表3。
表3
結論比較六個處方考察結果，處方五較為理想，崩解時限短，溶出較快，且顆粒流動性好，可壓性也好。故本發明中主要輔料選擇乳糖40g、微晶纖維素80g、羥丙纖維素40g、微粉硅膠15g、羧甲淀粉鈉35g、交聯聚維酮16g。
3、制備工藝制法將原輔料粉碎過100目篩，按處方量稱取原輔料，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20篩制粒，濕顆粒于60℃～70℃干燥。干燥后用20篩整粒，加入滑石粉和交聯聚維酮，混合均勻，用直徑11mm的圓形倒角沖模壓片，片重約為0.31g。
4、包衣工藝4.1、包衣液的制備稱取所需的包衣粉，重量為所包衣片芯的重量的3％，在攪拌狀態下，快速均勻加入適量的80％乙醇中，配制成8％的溶液，待攪拌分散均勻后，過100目篩，得所需包衣液。
4.2、包衣用普通包衣鍋，內部預置三塊擋板，倒入稱重的片芯，吹熱風預熱片芯3-5min，并間斷翻動片芯，使其受熱均勻，溫度控制在50℃左右，開啟包衣鍋，噴入包衣液。
包衣條件包衣鍋直徑 200mm包衣鍋轉速 18-25r/min噴槍型號 R2-R噴槍嘴直徑 0.5mm霧化壓力 0.3-0.5MPa噴液速度 4-6ml/min4.3、包衣前后片重、崩解時限、分散均勻性比較取按處方五制得的樣品，進行包衣，對包衣前后片重、崩解時限、分散均勻性進行比較，結果見表4。
表4包衣前后片重、崩解時限、分散均勻性比較結果

結果包衣增重較小，對崩解時限、分散均勻性幾乎沒影響。
制劑的穩定性研究及內包裝材料的選擇取按處方五制得的樣品進行影響因素試驗，具體試驗方法參照藥物穩定性試驗指導原則。主要考察項目有性狀、含量、有關物質及溶出度，樣品分別在強光(4500LX±500LX)、高溫(60℃)、高濕(RH90％±5％)條件下考察10天，分別于10天取樣，按質量標準進行檢驗，檢驗結果并與0天進行比較，結果見表5。
表5樣品影響因素試驗結果


試驗結果表明本發明在光照(4500Lx±500Lx)、高溫(60℃)、高濕(90％±5％)條件下考察10天，質量基本穩定，故所篩選的制劑處方是穩定的，且對包裝材料和貯存條件沒有特殊要求，因此采用一般性防潮遮光的鋁塑泡罩包裝即可。
本發明不局限于上述最佳實施方式，任何人在本發明的啟示下得出的其他任何與本發明相同或相近似的產品，均落在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種復方甘草酸銨S分散片，其特征在于，所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；填充劑55-220份；崩解劑32-160份；潤滑劑0.2-5份。
2.如權利要求1所述的復方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述填充劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、磷酸氫鈣中的一種或其組合。
3.如權利要求2所述的復方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基淀粉鈉中的一種或其組合。
4.如權利要求3所述的復方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或其組合。
5.如權利要求1-4之任一所述的復方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)5-30份；甘氨酸5-30份；DL-蛋氨酸5-30份；微晶纖維素30-100份；羥丙纖維素(低取代)20-80份；乳糖20-80份；微粉硅膠10-40份；羧甲基淀粉鈉12-60份；交聯聚維酮10-30份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.2-5份。
6.如權利要求5所述的復方甘草酸銨S分散片，其特征在于所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)10-30份；甘氨酸10-30份；DL-蛋氨酸10-30份；微晶纖維素60-100份；羥丙纖維素(低取代)30-60份；乳糖30-60份；微粉硅膠10-20份；羧甲基淀粉鈉20-40份；交聯聚維酮12-20份；2％PVP乙醇(40％)溶液適量；滑石粉0.5-2份。
7.一種制備如權利要求6所述的復方甘草酸銨S分散片的方法，其特征在于它包括下列步驟1)、將原、輔料粉碎過100目篩；2)、分別稱量取甘草酸單銨鹽S25份、甘氨酸25份、DL-蛋氨酸25份、微晶纖維素80份、羥丙纖維素(低取代)40份、乳糖40份、微粉硅膠15份、交聯聚維酮9份、羧甲基淀粉鈉35份，按等量遞增法混合均勻，加入2％PVP乙醇(40％)溶液，制軟材，軟材過20目篩制粒；3)、濕顆粒于60℃～70℃干燥3～4小時，再用20目篩整粒，加入滑石粉0.62份和交聯聚維酮7份，混合均勻，制成半成品；4)、沖模壓片，每片片重約為0.31g。
全文摘要
本發明公開了一種復方甘草酸銨S分散片，所述分散片由以下重量份的原料制備而成甘草酸單銨鹽S(以甘草酸計)5－30份；甘氨酸5－30份；DL－蛋氨酸5－30份；填充劑55－220份；崩解劑32－160份；潤滑劑0.2－5份。本發明分散片具有崩解時間短、分散狀態佳、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的優點，尤其適合老人及吞服困難的患者。
文檔編號A61K31/704GK1919185SQ20061012699
公開日2007年2月28日 申請日期2006年9月18日 優先權日2006年9月18日
發明者黃本東 申請人:黃本東