專利名稱：一種治療癌癥的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制劑，特別是一種如權利要求1所述的治療癌癥的制劑。
背景技術：
EP-A-594 581指出三角膽固醇-3β，7β-二醇(delta-cholesterol-3β，7β-diol)已成功地用于治療不同表型的癌癥。三角膽固醇-3β，7β-二醇在胸腺內形成，其為通用信使物質，并有自己的免疫防御功能。三角膽固醇-3β，7β-二醇具有的功效只針對惡性細胞表面，而事實上其不是指定地與負責將膽固醇輸送到細胞內的低密度脂蛋白聯合。由于低密度脂蛋白的受體在癌細胞的表面上退化(改變其物理結構)，三角膽固醇-3β，7β-二醇阻塞所述退化受體。三角膽固醇-3β，7β-二醇被發現是完全無毒的，亦不會破壞健康的細胞。
US 6,573,265描述使用1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(1-diethylaminoethyl-3-quinoxalin-2-one derivatives)治療精神分裂癥、面部神經麻痹、中風帶來的語言缺陷、嚴重聽力喪失、結腸癌和皮膚癌。1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的功效歸因于其強抗氧化特性，特別能治療由氧代謝的自由基引致的疾病。根據這些研究1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物是引致多種疾病的羥基自由基、過氧化自由基和過氧亞硝基的有效基因凈化劑。US 6,573,265也描述了通過在傳統化療中使用伊立替康(irinotecan)(抗腫瘤藥)制劑和奧沙利鉑(oxaliplatin)制劑并結合嘉露分林(caroverin)(1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物)的給藥以治療結腸、腦和咽的腫瘤。嘉露分林在個別腫瘤的功效的解釋為由于嘉露分林的高抗氧化作用能清除氧細胞新陳代謝的自由基，從而防止導致癌癥的脫氧核糖核酸(DNA)永久破壞，即已假設嘉露分林不會對癌細胞有直接的影響。
眾所周知，1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物亦是活性化合物，其控制抗癌藥進出細胞的功效(德文特摘要，公開號AN 83-45789 K)。通過加入1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物可以使高濃度的抗癌藥在細胞內保留一段相對長的時間。然而值得注意的是根據上述的公開文件，沒有實質抑癌功效歸因于1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物本身上。
捷羅等人(癌癥研究，42/11(4730至4733及43，2267至2272))發現有些鈣拮抗劑(calcium antagonists)和鈣調素抑制劑(calmodulin inhibitors)通過阻止活化物從細胞流出可增加長春新堿(vincristine)和阿霉素(adriamycin)在細胞內的濃度。在這情況下，這種鈣拮抗劑和鈣調素抑制劑充當被稱為調節物的物質。根據他們的研究，鈣拮抗劑不是對腫瘤細胞有直接細胞毒的。這亦獲得另一批學者確認(請參看麥克等人在德國醫學文獻(Dtsch.Med.Wschr.)113(1986)，1728至1732)。鈣拮抗劑對于克服腫瘤細胞對長春新堿或阿霉素的抗性的功效似乎沒有直接關系，這與鈣調素抑制劑的功效相似。
WO99/50254大致上涉及喹諾酮(quinoxalones)類的化合物及其治療不同疾病的可行用法。此文件其中特別指出所述化合物類適用于治療癌癥。
尊哈特.梅亞等人(抗癌研究，19，4251至4526(1999))研究7β-羥基膽甾醇(7β-hyrdroxycholesterol)和兩個7β-羥基膽甾醇的水溶性衍生物(water-solublederivatives of 7β-hyrdroxycholesterol)對不同結腸癌細胞線的細胞毒性。所述研究結果可證明7β-羥基膽甾醇導致癌細胞溶解。
已知的還包括不受控制地增生的腫瘤細胞可有不同的成因，而根據各種癌細胞阻止身體細胞的“程序化”細胞溶解可有不同的原理。用于化療的傳統抗癌藥目的是殺死癌細胞。由于所使用的化學物一般選擇有限，以及無法令化合物只殺死癌細胞，健康的細胞也經常受到影響。這表示這種化療與其相應地強的副作用相聯。
除了阻止“程序化”細胞溶解外，為了腫瘤的生長腫瘤細胞需要獲得充足的血液供應。血管內皮生長因子(VEGF)對此扮演一重要角色。血管內皮生長因子誘發新生血管形成，從而讓生長中的腫瘤獲得血液供應。
發明內容
針對上述的問題，本發明的目的是提供一種改良的抗癌藥，特別是提供一種在不同部位和/或通過不同的有效原理破壞癌細胞的抗癌藥。本發明的另一目的是提供一種產生較少副作用的治療癌癥的制劑。
為實現上述目的，本發明采用如下技術方案一種治療癌癥的制劑，其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(1-diethylaminoethyl-3-quinoxalin-2-one derivatives)的活化物，其公式是 其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及除了順鉑(cisplatin)、伊立替康(irinotecan)、長春新堿(vincristine)和/或阿霉素(adriamycin)外的一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量。令發明人感到意外的是1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物能限制或甚至防止腫瘤細胞的增生，結果有可能使腫瘤停止生長。與已有知識對比，1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物具有直接的抑癌功效。所述功效基于可能切斷對癌細胞的血液供應的事實。混合具有令細胞壞死功效的細胞毒類的和/或抑制細胞生長和分裂的抗癌藥意外地產生了一種不能預知的協同功效。由于結合了1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物和一具有直接令細胞壞死功效的細胞毒類的抗癌藥，其產生一種有效和具有良好耐藥性的混合制劑從而導致腫瘤退化。所述制劑可用于很多類型的腫瘤。令發明人感到意外的是所述制劑也能有效對抗難以對付的鱗狀上皮癌細胞。以前研究顯示如果抑制細胞生長和分裂的抗癌藥與1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(較佳的是嘉露分林(caroverin))一同使用可以減低抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的濃度。可想象到的是結合兩個或以上的細胞毒類的和/或抑制細胞生長和分裂的抗癌藥和1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(較佳的是嘉露分林或嘉露分林衍生物)，特別被提議與嘉露分林衍生物結合的細胞毒類的抗癌藥包括氧固醇(oxysterols)類或多酚(polyphenols)類的化合物、或一含硒(selenium)和L-半胱氨酸(L-cysteine)及/或L-谷胱甘肽(L-glutathione)的混合物、或一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
特別地優選作為抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的制劑含最少一氧固醇類的化合物。氧固醇具抑制細胞生長和分裂的功效，并意外地可在其與1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物結合時產生一種顯著的協同功效。7β-羥基膽甾醇(7β-hyrdroxycholesterol)或其在藥學上可接受的鹽(如7β-羥基膽甾醇-二-琥珀-二-鈉鹽(7β-hyrdroxycholesterol-bis-hemisuccinate-di-sodium salt)或7β-羥基膽甾醇-二-琥珀-二乙醇胺(7β-hyrdroxycholesterol-bis-hemisuccinate-diethanolaminoate)為優選的氧固醇。在這種情況下能以一個或兩個具有特別是一元羧酸、二羧酸或三羧酸(mono-，bi-or tricarboxylic acids)的不同取代基的羥基組代替。通過適當地代替7β-羥基膽甾醇可能影響其水溶性和再吸收能力等。因此所使用的氧固醇可為一含有下列結構公式的化合物 替換地，多酚類的化合物如白藜蘆醇(reservatol)、姜黃色素(curcumin)、槲皮素(quercetin)、姜辣素(gingerols)或低聚原花青素(oligomeric proanthocyanidines)(其簡稱為OPC)可用作細胞抑制劑。另一個實施例提供一含硒和L-半胱氨酸及/或谷胱甘肽(glutathione)的混合物的有效分量作為細胞抑制劑。在這種情況下少量的硒(1至50μg)可與L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽(10至100mg)混合。另一個選擇提供一維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的有效分量，其與嘉露分林混合成為抗癌藥。
用作1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的一較佳化合物，其公式是 其中R1和R2為乙基組；n＝2和R3為甲烷基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-甲氧苯甲)-1(1-diethylaminoethyl-3-(p-methoxybenzyl)-1)、2-二氫-喹惡啉-2-一(2-dihydro-quinoxalin-2-one)(INN嘉露分林)或一個藥學上可接受的鹽。但是也可使用一衍生物，其中R3為羥基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-羥基芐基)-1(1-diethylaminoethyl-3-(p-hydroxybenzyl)-1)、2-二氫-喹惡啉-2-一或一個藥學上可接受的鹽。
本發明也涉及使用一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物，其公式是 其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康、長春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量，以生產一種治療癌癥特別是結腸癌、粘膜癌或乳癌的藥。
下面結合實施例及附圖對本發明作出描述圖1是在72小時的治療時間后7β-羥基膽甾醇的給藥分量函數的7β-羥基膽甾醇的劑量依存反應曲線；圖2是與順鉑混合的7β-羥基膽甾醇的協同功效的表；圖3是對應癌細胞線SCC25的嘉露分林的劑量依存反應曲線；圖4是嘉露分林的反應曲線(定量確定EC50值)；圖5是與順鉑混合的嘉露分林的功效的表；圖6是關于作為濃度函數的癌線SCC25的7β-羥基膽甾醇和嘉露分林的協同功效的表；圖7是10μm嘉露分林和10μm羥基膽甾醇各自的功效及兩者混合時的功效的表；
圖8是20μm嘉露分林和10μm羥基膽甾醇各自的功效及兩者混合時的功效的表；圖9是關于作為濃度函數的癌細胞線SCC9的7β-羥基膽甾醇和嘉露分林的協同功效的表；圖10是關于癌細胞線SCC9的10μm嘉露分林和10μm羥基膽甾醇各自的功效及兩者混合時的功效的表。
具體實施例方式
7β-羥基膽甾醇和嘉露分林各自的生物活動及兩者混合時的生物活動獲得研究，并使用頭和頸腫瘤細胞線SCC9和SCC25檢驗所述功效。圖1示出了7β-羥基膽甾醇(HC)對兩條細胞線SCC9和SCC25有效。當給藥分量增加，7β-羥基膽甾醇的功效顯著地增加。
如圖2所示，劑量少的7β-羥基膽甾醇與順鉑產生一種協同功效。
如圖4所示，其濃度能抑制增生達百分之五十。
然而如圖5所示無法證明與順鉑混合的嘉露分林產生協同功效。
不過令發明人感到意外的卻是通過實驗能證明含7β-羥基膽甾醇和嘉露分林的混合制劑對兩條癌細胞線SCC9和SCC25有效(如圖6至圖10所示)。所述混合制劑的功效具濃度依賴性，并于濃度達到約30μM嘉露分林時取得最佳的結果。
根據本發明，所述混合制劑可用作治療如在頭和頸部出現的鱗狀上皮癌細胞，其令人感到驚喜的是一直以來鱗狀上皮細胞是被認為最難對付的癌細胞。因此可以假定所述制劑也可能用于其它屬于較不頑固類型的癌癥，而使用所述制劑治療粘膜癌、腸癌和乳癌時特別有效。
所述制劑可通過靜脈、局部、口服、非口服和透皮給藥。嘉露分林的給藥分量優選為每日20至200mg，其中以每日60至160mg為佳。羥基膽甾醇的給藥分量優選為每日5至50mg，其中以每日15至30mg為佳。7β-羥基膽甾醇優選使用中性狀的(而不是鹽狀的)。臨床研究發現特別是如果使用為中性分子的7β-羥基膽甾醇，所述混合制劑的功效顯著地增加。
本發明涉及一種有效地對付癌細胞的含最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的活化物的混合制劑，其公式是
其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑、伊立替康、長春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量，例如由一氧固醇類或多酚類的化合物、或一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物、或一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
權利要求
1.一種治療癌癥的制劑，其特征在于其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的活化物，其公式是 其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑、伊立替康、長春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量。
2.根據權利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述抗癌藥為一氧固醇類的化合物即膽固醇的氧化衍生物的有效分量。
3.根據權利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述抗癌藥為一多酚類的化合物的有效分量。
4.根據權利要求3所述的治療癌癥的制劑，其特征在于以下其中一種化合物用作所述多酚白藜蘆醇、姜黃色素、槲皮素、姜辣素或低聚原花青素(其簡稱為OPC)。
5.根據權利要求2所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述所使用的氧固醇為7β-羥基膽甾醇或其在藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求5所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述所使用的氧固醇為一含有下列結構公式的化合物
7.根據權利要求5所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述氧固醇為7β-羥基膽甾醇-二-琥珀-二-乙醇胺鹽，其公式是
8.根據權利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述抗癌藥為一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物的有效分量。
9.根據權利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述所使用的抗癌藥為一維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的有效分量。
10.根據權利要求1至9任何一項所述的治療癌癥的制劑，其特征在于其中R1和R2為乙基組；n＝2和R3為甲烷基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-甲氧苯甲)-1、2-二氫-喹惡啉-2-一(INN嘉露分林)或一藥學上可接受的鹽。
11.根據權利要求1至9任何一項所述的治療癌癥的制劑，其特征在于其中R1和R2為乙基組；n＝2和R3為羥基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-羥基芐基)-1、2-二氫-喹惡啉-2-一或一藥學上可接受的鹽。
12.使用一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物，其公式是 其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑、伊立替康、長春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量，以生產一種治療癌癥特別是結腸癌的藥。
13.根據權利要求12所述的使用，其特征在于所述治療的癌癥是乳癌。
14.根據權利要求12所述的使用，其特征在于所述治療的癌癥是結腸癌。
15.根據權利要求12所述的使用，其特征在于所述治療的癌癥是粘膜癌。
16.一種混合制劑，其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的活化物，其公式是 其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及以下一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量-一氧固醇類或多酚類的化合物、或-一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物、或-一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
全文摘要
本發明提供一種有效對付癌細胞的混合制劑，其含有最少一1－二乙基氨基乙基－3－喹惡啉－2－一衍生物的活化物，其公式為式(I)，其中R1和R2為各自獨立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1－C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑及伊立替康外的一種抑制細胞生長和分裂的抗癌藥的有效分量，如一氧固醇類或多酚類的化合物、或一含硒和L－半胱氨酸及/或L－谷胱甘肽的混合物、或一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
文檔編號A61P35/00GK1980675SQ200580022140
公開日2007年6月13日 申請日期2005年5月5日 優先權日2004年5月5日
發明者克莉絲汀·格林, 高斯·艾因比加, 達爾碼·特納 申請人:茵妙挪制藥股份公司