用于癌癥治療的6-(4-(1-氨基-3-羥基環丁基)苯基)-5-苯基(呋喃并、噻吩并、或吡咯并 ...的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)化合物，其可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT的一種或更多種同工型之活性的抑制劑。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物并且涉及在癌癥治療中使用這些化合物的方法以及治療癌癥的方法。
【專利說明】用于癌癥治療的6-(4-(1-氨基-3-羥基環丁基）苯 基）-5-苯基（映喃并、噻吩并、或吡咯并）[2,3-d]嘧 啶-4-酮衍生物
[0001] 本發明涉及這樣的化合物，其可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT的一種或更多種同 工型之活性的抑制劑。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物并且涉及在癌癥治療中 使用這些化合物的方法以及治療癌癥的方法。

【背景技術】
[0002] 已知AKT蛋白質家族（也稱為蛋白激酶B(PKB))參與多種生物過程，包括細胞增 殖、分化、凋亡、腫瘤發生以及糖原合成和葡萄糖攝取。這些酶是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋 白激酶家族的成員。
[0003] 已經鑒定PKB/AKT通路是細胞中細胞存活信號轉導和凋亡的重要調節子。認為信 號轉導通過一系列生長因子受體（包括血小板衍生生長因子、胰島素生長因子和神經生長 因子）發生，引起磷脂酰肌醇3-0H激酶（PI-3K)的活化。這種活化繼而導致磷脂酰肌醇（3， 4, 5)三磷酸（PIP3)的產生。活化的PIP3通過酶TOK-1 (AKT的主要激活子）的血小板-白 細胞C激酶底物同源結構域（pleckstrin homology domain)與所述酶結合，繼而使所述酶 磷酸化。活化的TOK-1負責AKT之Thr308上的磷酸化事件，其誘導促進AKT在Ser473由 PDK-2進一步磷酸化的構象變化。
[0004] 下游激酶的roK-Ι磷酸化不是對AKT獨特的，因為已報道其活化P70S6激酶和蛋 白激酶C。
[0005] AKT的活化影響細胞內的多種事件，包括凋亡的抑制、細胞周期進程、細胞存活、代 謝、血管發生和激素抵抗。
[0006] 目前，已鑒定出AKT的三個家族成員/同工型：AKT 1、AKT 2和AKT 3(也稱為 ΡΚΒ α、ΡΚΒ β和ΡΚΒ γ )。這些家族成員具有80%的氨基酸序列同源性并且所有都保持類 似的區域結構。它們具有Ν-末端的血小板-白細胞C激酶底物同源（ΡΗ)結構域、催化結 構域、短α螺旋接頭區域和羧基末端結構域。ΡΗ結構域允許蛋白質通過磷脂相互作用與細 胞膜結合。ΑΚΤ家族成員的催化結構域包含對激酶活化而言必要的兩個殘基，即Thr308和 Ser473。繼而AKT可以磷酸化包含RXRXXS/T-B基序的任何蛋白質，在該基序中X代表任何 氨基酸，且B代表龐大的疏水殘基。
[0007] 對于AKT的細胞功能，由于叉頭家族轉錄因子（forkhead family of transcription factors,其調節負責啟動死亡進程的多種基因，包括FKHR、FKHRL1和AFX) 的磷酸化和負調節，所以已將AKT的超活化與細胞凋亡的抑制聯系起來。相反地，已報道 AKT上調已知為抗凋亡的基因，包括IKK和CREB。正是這種正負調控的混合突顯了 AKT在 調節凋亡中的重要性。AKT通過以下方式促進不期望的細胞存活：其磷酸化幾個關鍵凋亡 蛋白質（包括Bad和胱天蛋白酶原9)，從而使它們失活并且阻止通過該通路的信號轉導。 AKT活化和抑制在細胞周期進程中有主要作用的多種機制，最終導致細胞增殖。可以通過 AKT磷酸化和主要的p53負調控子MDM2的活化使充分表征的細胞周期調節子和腫瘤阻抑蛋 白p53調節異常。磷酸化的MDM2易位至細胞核，在那里其阻止p53轉錄。p53的抑制允許 細胞異常增殖并向良性狀態發展。
[0008] 以類似的方式，AKT還可磷酸化p27kipl和p21 (細胞周期進程的兩個主要的抑制 子），導致功能喪失，引起未經檢查的細胞周期進程和過度增殖。
[0009] AKT活化通過提高葡萄糖代謝率而引起糖酵解率提高。還已報道了活化的 AKT刺激氨基酸轉運并且支持蛋白質翻譯的mTOR依賴性增加。已報道促血管發生因子 (proangiogenic factor)(例如血管內皮生長因子（VEGF))活化AKT，最終引起內皮細胞凋 亡的抑制，以及活化內皮氧化氮合酶（eNOS)。這樣的總結果是迅速的新血管形成和細胞遷 移。
[0010] 主要由低氧誘導因子（HIF 1 α )介導的低氧驅動血管發生可以導致包括VEGF的 多種蛋白質的誘導。已報道活化的ΑΚΤ的增加提高了 HIF-la表達，這導致不依賴于低氧 環境之血管發生的增加。最近的數據已經示出侵襲性乳腺癌（invasive breast cancer) 中HIF-1 α的活性與活化的AKT1之磷酸化的增加相關。
[0011] 設計用來抑制細胞信號轉導并且誘導凋亡的雌激素受體（ER)抑制劑和雄激素受 體（AR)抑制劑是癌癥治療中的重要工具。在癌癥（包括前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌）中對 這些藥物的抗性發生率迅速上升。已報道AKT磷酸化雄激素受體，導致在前列腺癌中由雄 激素誘導的AR活性的抑制和正常凋亡信號轉導的阻斷。
[0012] 以類似的方式，AKT的活化導致ERa磷酸化，引起對他莫昔芬（tamoxifen)所介 導凋亡或腫瘤消退的抑制，伴隨產生雌激素非依賴性信號轉導通路。已將活化的AKT2鑒定 為在存在或不存在雌激素的情況下ERa轉錄從而提高乳腺癌細胞增殖率的啟動子。
[0013] 已報道與正常組織相比，在一些癌癥（包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢 癌、胰腺癌、甲狀腺癌、成膠質細胞瘤和血液癌癥（haemological cancer))中存在超活化的 AKT。AKT的磷酸化還與臨床特征（包括增加的腫瘤分期和等級以及增加的不良預后）相 關。AKT的活化可由AKT/PI-3K通路的多種不同遺傳突變而引起。
[0014] PI-3KCA基因的體細胞突變已廣泛報道于多種腫瘤中，包括乳腺腫瘤、前列腺腫瘤 和頭頸部腫瘤。許多這些突變將增加基因的拷貝數，導致PI-3K活性增加。最近的研究鑒 定了一種PI-3K突變，其在結腸癌中選擇性磷酸化AKT，這引起細胞增殖和侵襲的增加。
[0015] 增加 PI-3K通路活性的任何突變將最終引起AKT活化的增加。基因擴增在癌癥中 普遍發生。AKT2的擴增已經報道于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。雖然已報 道與AKT1有關的導致超活化的缺失突變和擴增突變，但是迄今沒有AKT3擴增或突變的報 道。引起AKT1病理性定位于細胞膜的一種突變E17K誘導AKT1的活化，并且引起下游信號 轉導和細胞轉化。在體內，已顯示該突變在小鼠中誘導白血病。
[0016] 染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN)是已知負調控AKT功能的腫 瘤阻抑基因。在癌癥中，PTEN功能的喪失引起AKT和PI-3K通路其他下游效應器的組成型 磷酸化。由于缺失突變或啟動子甲基化引起的PTEN喪失在許多不同的癌癥中已有報道，包 括成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。該喪失通常與AKT的超 活化相關。最近的研究已經表明PTEN基因雜合性喪失（L0H)直接與胃癌中AKT活化和化 學抗性的增加以及乳腺癌中孕酮受體表達的減少相關。
[0017] AKT活化通常通過受體（通常是酪氨酸激酶家族中的一種）的信號轉導事件在細 胞表面起始。在癌癥中普遍擴增或過表達的兩種酪氨酸激酶受體是HER2和EGFR。在HER2 過表達的腫瘤中，AKT常常超活化，這在卵巢癌、胃癌和膀胱癌中已有報道。類似地，在EGFR 過表達的腫瘤中，尤其是具有EGFRvIII活化突變的那些，AKT的選擇性活化已在多種癌癥 中有所報道，包括非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和最常見的高級別膠質瘤。
[0018] AKT 抑制劑的實例在 TO 2008/070134、TO 2008/070016 和 TO 2008/070041 中 提供。這些文件提供與五元雜環稠合的特定萘啶化合物。AKT抑制劑的另一些實例在TO 2011/055115 中提供。


【發明內容】

[0019] 在第一方面，本發明提供了根據式（I)的化合物及其可藥用鹽、立體異構體和互

【權利要求】
1. 根據式（I)的化合物及其可藥用鹽、立體異構體和互變異構體：
其中： Y選自N和CR，其中R是氫、Z、氰基或CONR' R"，其中R'和R"獨立地為H或Z ; X是0、NR"'或S，其中R"'是氫或Z ; Ar是芳基或雜芳基； R1是氫或Z ; R2 是 Z ; R3是氫、Z或NR4R5,其中R4和R 5獨立地為H或Z ; 其中Z指包含至少碳和氫并且含有1至6個碳原子的脂肪族基團；其中Z可以是直鏈 的或分支的；可以不含環結構，或者可以含有一個或更多個環；其中Z可以是飽和的或不飽 和的；其中Z可以未被取代或者被一個或更多個雜原子取代，例如，CN、C0 2H、C0NH2、C0NHR、 C0NRaRb、C02R、NH2、NHR、NR aRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、和 I，其中 R、Ra 和 Rb 各自是獨立選 擇的基團，所述基團通過各自基團中的碳原子和與這些基團相連的原子相連接，包括其中 Ra和Rb形成包含它們所連接之雜原子的雜環；其中如果存在多于一個雜取代基，則彼此獨 立地選擇所述取代基，除非它們形成特定官能團的一部分；其中任何雜原子取代基均可繼 而被其他含碳基團取代； 其中"芳基"指包含至少一個芳環的基團；其中所述芳基的一個或更多個環各自可以獨 立地選擇以只含有碳原子，或者其中所述芳基的一個或更多個環各自可以既含有碳原子又 含有1至4個選自0、N和S的雜原子；其中所述雜原子可以被取代。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中X是0或S。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其中X是0。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中X是S或N-CH3。
5. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Y是氮。
6. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R3是氫。
7. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R2是經鹵素取代的Z。
8. 根據權利要求7所述的化合物，其中R2是經氟取代的Z。
9. 根據權利要求8所述的化合物，其中R2是2, 2, 2-三氟乙基。
10. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Ar是含氮的雜芳基部分。
11. 根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基或噻吩。
12. 根據權利要求11所述的化合物，其中Ar是苯基。
13. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1是甲基。
14. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中與環丁烷部分結合的羥基相對于 同樣與所述環丁烷部分結合的胺基而言為反式。
15. 根據權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中與環丁烷部分結合的所述羥基 相對于同樣與所述環丁烷部分結合的胺基而言為順式。
16. 根據權利要求1所述的化合物，其選自： 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_輕基_3_甲基環丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基環丁基）苯基）-5-苯基-3-(2, 2, 2-三氟乙基）呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6-(4-((ls，3s)氣基輕基環丁基）苯基）_5-苯基(2, 2, 2-二氣乙基）咲喃 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羥基環丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_輕基_3_甲基環丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮；以及 6_ (4_ ((ls，3s)-1-氛基_3_輕基環丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙基）喔吩 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6-(4-((ls，3s)-1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3-(2, 2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基環丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基環丁基）苯基）-5-苯基-3-(2, 2, 2-三氟乙基）噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-(批啶-4-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-2-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-3-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 啶-4-基）-3-(2, 2, 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4(7H)-酮； 6-(4-((ls，3s)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-2-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 及其可藥用鹽、立體異構體和互變異構體。
17. 根據權利要求1所述的化合物，其選自： 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_輕基_3_甲基環丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮；和 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3-(2,2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮 及其可藥用鹽、立體異構體和互變異構體。
18. 根據權利要求1所述的化合物，其為6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環 丁基）苯基）-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基）呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_酮及其可藥用 鹽、立體異構體和互變異構體。
19. 根據式（I)的化合物及其可藥用鹽、立休異構休和W奪異構休： 其中：
Y選自N和CR，其中R是氫、烷基、雜烷基、環烷基、環雜烷基、烯基、炔基、雜烯基、雜炔 基、環烯基、環雜烯基、氰基或CONR'R"，其中R'和R"獨立地為H、烷基、雜烷基、環烷基、環 雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環稀基或環雜稀基； X是0、NR"'或S，其中R"'是氫或烷基、雜烷基、環烷基、環雜烷基、烯基、炔基、雜烯基、 雜塊基、環稀基或環雜稀基； Ar是芳基或雜芳基； R1是氧或燒基、雜燒基、環燒基、環雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環稀基或環雜 稀基； R2是燒基、雜燒基、環燒基、環雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環稀基或環雜稀基； R3是氧、燒基、雜燒基、環燒基、環雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環稀基、環雜稀 基或NR 4R5,其中R4和R5獨立地為H或烷基、雜烷基、環烷基、環雜烷基、烯基、炔基、雜烯基、 雜塊基、環稀基或環雜稀基； 其中所述燒基、雜燒基、環燒基、環雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環稀基、環雜稀 基部分分別為低級烷基、低級雜烷基、低級環烷基、低級環雜烷基、低級烯基、低級炔基、低 級雜烯基、低級雜炔基、低級環烯基或低級環雜烯基。
20. 藥物組合物，其包含藥物載體和分散于其中的根據前述權利要求中任一項所述的 化合物。
21. 根據權利要求1至19中任一項所述的化合物，其用于治療。
22. 根據權利要求1至19中任一項所述的化合物，其用于治療或預防癌癥。
23. -種治療或預防癌癥的方法，其包括向有此需要的對象施用根據權利要求1至19 中任一項所述的化合物。
【文檔編號】A61K31/519GK104245705SQ201380015828
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月25日 優先權日:2012年3月23日
【發明者】蒂莫西·哈里森, 科林·奧多德, 史蒂文·謝潑德, 格雷厄姆·特雷維特, 張立新, 弗蘭克·布爾坎普 申請人:阿爾麥克探索有限公司