專利名稱：一種健肝靈復方制劑和制備方法
技術領域：
本發明涉及中藥領域，具體涉及一種提高了藥效的健肝靈中藥復方制劑和制備方法。
背景技術：
健肝靈膠囊是用于急性、遷延性、慢性肝炎的純中藥制劑，具有益氣健脾，活血化瘀；具有降低谷丙轉氨酶的作用。收載于衛生部中藥成方制劑20冊。該藥藥源廣泛易得，療效可靠。但是，隨著環境的不斷變化和人類對于藥物的適應性的變化，人們對于傳統中藥的生物利用度及藥效、藥品質量有了更高的要求。
申請號93103427.2公開了一種健肝靈中藥制劑，其組方與本發明主題不同。

發明內容
本發明目的在于優化傳統中藥的配方藥材提取物過程，并加適量輔料，而提供一種提高了生物利用度及藥效的健肝靈中藥復方制劑和制備方法。
本發明采取以下設計方案本發明健肝靈制劑的組份重量配比為五味子種子浸出物130～160g、靈芝浸膏20～45g、丹參浸膏20～40g上述組份配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質分別制成滴丸、軟膠囊、分散片、微丸膠囊，如與分散介質、助懸劑、防腐劑制成軟膠囊；或與填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑制成分散片；或與滴丸基質制成滴丸。
優選配比為1000粒軟膠囊中含有五味子種子浸出物150g靈芝浸膏50g丹參浸膏30g與分散介質(80～420g)、助懸劑(4～65g)、防腐劑(0.1～8g)制成軟膠囊囊液；用量優選為分散介質200g、助懸劑25g、防腐劑0.5g。
囊殼由明膠或聚乙二醇41.5％～68％、甘油1.3％、附加劑0.2％和水30.5％～57.0％所組成。
1000片分散片中含有五味子種子浸出物150g靈芝浸膏50g丹參浸膏30g需填充劑用量為50～450g、崩解劑為12～100g、潤滑劑為5～15g。用量優選填充劑用量為240g、崩解劑為30g、潤滑劑為10g。
1000份服用量的滴丸，可以為3000粒～20000粒，含有五味子種子浸出物150g靈芝浸膏50g 丹參浸膏30g滴丸基質用量為80～600g。用量優選為240g藥材均按中國藥典等文獻規定記載使用。
本發明所述的五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏是指經以下工藝制成五味子提取物取五味子種子，粉碎至30~80目，可先用1～2倍量95％乙醇潤濕浸漬，續用7～12倍量95％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液靜置，分離油層后減壓回收乙醇至無醇味，即得；或五味子提取物的改進制法取五味子種子，粉碎至30~80目，可先用1～2倍量95％乙醇潤濕浸漬，續用7～12倍量95％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液靜置，分離油層后，稱量，加入1/30～1/50油層重量的倍達環糊精，強力攪拌使充分混合4小時，減壓回收乙醇至無醇味，即得。
該制法所得五味子乙素含量較未加入倍達環糊精的工藝可顯著提高。
靈芝浸膏靈芝浸膏系取靈芝，切碎，用8倍量濃度為90％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，得乙醇提取物，藥渣加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，與上述乙醇提取物合并，加入適量淀粉，混勻，干燥，即得。
丹參浸膏丹參浸膏系取丹參，粉碎成20～60目的粗粉，加水煎煮3次，每次6～12倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，干燥，即得。
合并上述三種提取物，即為制備滴丸、分散片、軟膠囊、、微丸所用的藥材提取物。
通過以下步驟制備軟膠囊i)調制囊液取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏、加入分散介質、防腐劑、助懸劑、乳化劑等的一種或兩種以上，攪拌均勻，研磨均質，即得軟膠囊囊液；ii)取明膠、水，于水浴加熱下溶解，混合均勻，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材膠液；iii)壓制或滴制軟膠囊用軟膠囊滴制或壓制機將囊液包封于囊材膠液中；即得健肝靈軟膠囊。
制成軟膠囊的分散介質為橄欖油或其他天然植物油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇按重量比為90∶10的混合物，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙酰化的單甘油酯，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯中的一種或多種，或最佳使用桃仁油∶麻油重量比1∶1的混合物；軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質粘度的固體物質，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、卡波樹脂等，或最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素重量比1.5∶3.5的混合物；軟膠囊的防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種。
通過以下步驟制備分散片取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，加入填充劑及部分崩解劑混合均勻，以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入其余的崩解劑和潤滑劑、混合均勻壓片，即得健肝靈分散片，或再包依制成包衣分散片。
其分散片中的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳使用交聯聚乙烯吡咯烷酮∶交聯羧甲纖維素鈉重量比5∶1的混合物；分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，或最佳使用85％乙醇溶液；分散片中填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預焦化淀粉、甘露醇等的一種或兩種以上，或最佳使用淀粉∶乳糖∶甘露醇重量比1∶2∶1的混合物；分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉等的一種或兩種以上，或最佳使用微粉硅膠。
通過以下步驟制備滴丸取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，加入已熱融的滴丸基質中，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得健肝靈滴丸。
所述的滴丸基質為聚乙二醇是指聚乙二醇4000或聚乙二醇6000一種或兩種的組合，最佳為聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(3∶11)的混合物，用量為80～600g；其滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一或兩種以上。
制備微丸膠囊取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，與倍達環糊精、預焦化淀粉等混合均勻，先取少量置于全自動包衣造粒機內起母丸，選擇粒徑恰當的母丸，繼續添加藥粉，直至粒徑達到16～20目，將所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得；所述重量配比為五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏100份，倍達環糊精5份，乙基纖維素10份、預焦化淀粉8份，微晶纖維素10份，潤濕劑為6％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液。
本發明的效果為客觀評價健肝靈治療病毒性肝炎臨床療效及安全性，采取隨機分組，對照的試驗方法，健肝靈軟膠囊組、滴丸組、分散片組各120例(男95例，女25例)、健肝靈膠囊組118例(男97例，女21例)。
1 臨床資料凡符合1995年5月第三次中華醫學全傳染病與寄生蟲會全國會議制定的慢性乙型肝炎診斷標準，年齡在18-60歲，性別不限，并符合以下條件(1)HBsAg和HbeAg或抗-HBe陽性持續半年以上。(2)治療前3個月或以上血清ALT持續或反復不正常，(3)血清膽紅素＜30μmol/L。(4)血清學檢查無急性甲型、丙型及戊型肝炎。(5)無失代償肝硬化。(6)臨床及實驗室檢查無自身免疫性肝炎和酒精性肝損傷。(7)半年沒有用過抗病毒藥物和免疫調控藥。
治療方法治療組共243例，分別服用健肝靈軟膠囊、滴丸、分散片，軟膠囊每日3次，每次各2粒；或滴丸20粒、分散片2片(服用量與原膠囊保持一致)，持續8周為1個療程。對照組共72例，服用健肝靈膠囊，每日3次，每次3粒，持續38周為1個療程。對照組病例選擇條件與治療組相同。以上兩組治療期間除用一般維生素B，C助消化類藥物外，均不再用抗病毒藥物、免疫調控藥物和具有降酶退黃的保肝藥。兩組患者年齡、性別、病程、癥狀等方面經統計學分析，差別無統計學意義(P＞0.05)。
1.3 觀察項目及指標治療前、治療開始后每兩周檢查ALT，A5T、總膽紅素、A/G至治療結束為止；治療前、治療中、治療結束時分別測檢HBsAg，HBeAg，抗-HBc(酶免法)，HBV-DNA(PCR)法；每兩周記錄有關肝炎的癥狀和體征；定期填寫觀察記錄表、并記錄藥物的不良反應，1.4 療效判定標準顯效自覺癥狀消失，慢肝體征減輕，肝功能檢查ALT、膽紅素恢復正常，HBV-M中HBeAg或(和)HBV-DNA轉陰。
有效自覺癥狀消失或好轉，慢性肝炎體征穩定，肝功能檢查ALT、膽紅素恢復正常，HBeAg或(和)HBV-DNA未轉陰。
無效自覺癥狀無變化，慢性肝炎體征不變，肝功能檢查仍異常，HBeAg，HBV-DNA均未轉陰1.5 統計學方法 X2檢驗和確切概率法，檢驗水準。α＝0.05。
2 結果2.1 兩組患者臨床癥狀體癥改善情況分析 見表1

在常見的臨床癥狀和體癥如惡心、乏力等消除方面，兩組差別不大，但在鈉差、肝疼、腹脹、肝大等消除方面治療組優于對照組，兩者差異均有統計學意義(P＜0.05)；在ALT復常率方面治療組也優于對照組(P＜0.05)。
2.2 兩組患者乙肝病毒標志物轉陰情況分析。
表2兩組患者乙肝病毒標志物轉陰情況分析(例)

2.3 兩組患者治療結果分析 見表3。

結論慢性乙型肝炎發病率高，約占乙型肝炎20％左右，病程長，不易根治，容易導致肝硬化，且與原發性肝細胞癌有一定的關系，目前國內外尚無特效藥物治療。尋找治療慢性乙型肝炎的有效藥物是醫藥界當前很重要的課題。通過應用健肝靈進行臨床治，獲得滿意的效果，在治療過程中兩組均未見明顯的不良反應。
本文結果表明，健肝靈治療慢性乙型肝炎在臨床的應用中療效比較滿意，有效率高，療程短，無不良反應，是一個比較安全、有效的藥物。健肝靈軟膠囊在納差、肝疼、腹脹、肝大等消除方面治療組優健肝靈膠囊，兩者差異均有統計學意義(P＜0.05)；在ALT復常率方面治療組也優于對照組(P＜0.05)。
本發明的優點是
滴丸滴丸是現代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學藥物使用，中藥滴丸的研制，需通過大量試驗合理選擇基質與制作流程。
軟膠囊軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑，它是將油類或對明膠物無溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發展起來的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內包液狀藥液。本發明公開了健肝靈軟膠囊囊液及囊材的配方及制法，所得軟膠囊質量穩定。
分散片是一種固體化的液體給藥劑型，在常溫下3分鐘內完全崩解，藥物有效成分溶出迅速。可固體狀態服用，也可液體狀態服用，方便患者。中藥分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影響崩解的難點，本發明通過篩選輔料，從而達到成品質量穩定，崩解迅速的特點。
微丸膠囊目前微丸的成型技術有多種如滾動成丸法、擠壓-滾圓成丸法離心-流化造丸法等，本發明公開了將健肝靈制成微丸制備方法及輔料，本發明的成丸方法成本低，不許特殊設備所得微丸外觀光潔，粒度一致；流動性好，大小均勻，易于填充。
原膠囊劑在制備過程中有效成分提取不充分，制劑中五味子乙素收率較低，引起藥材資源的浪費。原劑型為防止提取物吸潮變質，增加了較多的淀粉類輔料，每粒裝0.5g的大號膠囊，患者服用不便，常常因為服用不便而中斷治療，或選擇其他藥物。本發明所述的創新劑型，使患者服用更加方便，藥材利用率更高，藥物的生物利用度、藥效也有較為顯著的提高，從而使患者能夠遵從醫囑，完成相應療程的治療。
具體實施例方式實驗例1健肝靈提取物的制備五味子提取物取五味子種子，粉碎至80目，可先用1.5倍量95％乙醇潤濕浸漬，續用8倍量95％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液靜置，分離油層后減壓回收乙醇至無醇味，即得；靈芝浸膏靈芝浸膏系取靈芝，切碎，用8倍量濃度為90％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，得乙醇提取物，藥渣加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，與上述乙醇提取物合并，加入適量淀粉，混勻，干燥，即得。
丹參浸膏丹參浸膏系取丹參，粉碎成40目的粗粉，加水煎煮3次，每次10倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，干燥，即得。
合并上述三種提取物，即為制備滴丸、分散片、軟膠囊、、微丸所用的藥材提取物.
實驗例2改進了五味子提取方法的健肝靈提取物的制備五味子提取物的改進制法取五味子種子，粉碎至60目，可先用2倍量95％乙醇潤濕浸漬，續用10倍量95％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液靜置，分離油層后，稱量，加入140油層重量的倍達環糊精，強力攪拌使充分混合4小時，減壓回收乙醇至無醇味，即得。
與實施例1中未加環糊精包合的制劑相比，五味子乙素含量平均高出約21％。
靈芝浸膏靈芝浸膏系取靈芝，切碎，用8倍量濃度為90％乙醇浸漬48小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，得乙醇提取物，藥渣加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，與上述乙醇提取物合并，加入適量淀粉，混勻，干燥，即得。
丹參浸膏丹參浸膏系取丹參，粉碎成20～60目的粗粉，加水煎煮3次，每次6～12倍量，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，干燥，即得。
合并上述三種提取物，即為制備滴丸、分散片、軟膠囊、、微丸所用的藥材提取物.
實施例3健肝靈滴丸的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g、靈芝浸膏40g、丹參浸膏30g聚乙二醇4000600g
制成 5000粒取220g藥材提取物，加入的80℃熱融的滴丸基質聚乙二醇9300中，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得健肝靈滴丸冷卻劑2℃液體石蠟適量實施例4健肝靈滴丸的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(7.5∶2.5) 120g泊洛沙姆 20g制成 10000粒制備滴丸藥材提取物粉碎至120目，取聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(7.5∶2.5)水浴85℃加熱融化，加入藥材提取物的細粉，及泊洛沙姆，混合均勻，趁熱滴入二甲級硅油冷卻液中，滴制成滴丸，丸重控制為0.045～0.055，除去冷卻液，包衣，即得商品滴丸。
如滴制時保持藥材提取物與基質的混合物于82℃，冷卻柱有效柱長90厘米，冷卻液5℃，滴速每份鐘55滴，滴管口外徑2.5mm，內徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
包衣液為聚乙烯吡咯烷酮20g羥丙甲基纖維素5g95％乙醇溶液 198m1滑石粉6g硬脂酸鎂 2g鈦白粉6g聚乙二醇6000 2g色素 3g實施例5健肝靈滴丸的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g、靈芝浸膏40g、丹參浸膏30g聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(3∶11) 240g
泊洛沙姆20g冷卻劑二甲基硅油 適量制成20000粒取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，粉碎至100目或更細，加入已熱融的滴丸基質中，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得健肝靈滴丸。
實施例6健肝靈滴丸的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g、靈芝浸膏40g、丹參浸膏30g聚乙二醇930060g泊洛沙姆20g制成2000粒冷卻劑 二甲基硅油 適量取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，加入已熱融的滴丸基質中，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得健肝靈滴丸。
冷卻劑 二甲基硅油適量其滴丸中的基質為分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲臘的一種或兩種以上。
實施例7健肝靈軟膠囊的制備五味子種子浸出物450g靈芝浸膏120g丹參浸膏90g蜂蠟65g；橄欖油 420g丙二醇 8g大豆卵磷脂 20制成1000粒i)調制囊液取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏、加入分散介質、防腐劑、助懸劑、乳化劑等，攪拌均勻，研磨均質，即得軟膠囊囊液；ii)取明膠、水，于水浴加熱下溶解，混合均勻，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材膠液；iii)壓制或滴制軟膠囊用軟膠囊滴制或壓制機將囊液包封于囊材膠液中；控制膠囊粒重，使制成1000粒，即得。
蜂蠟為助懸劑，其軟膠囊中乳化劑大豆卵磷脂是乳化劑。
橄欖油為油相分散介質還可為天然植物油(如大豆油、花生油)或者是長鏈和中鏈的不同程度飽和度的甘油三酯油類，如油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、椰子油C8/C10丙二醇酯、椰子油甘油三酯、純化乙酰化的單甘油酯(Myvacet oil)、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、純化向日葵油單甘油酯。
實施例8健肝靈軟膠囊的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g桃仁油160g麻油 80g蜂蠟∶乙基纖維素重量比1.5∶3.525對羥基苯甲酸乙酯 0.5g制成 1000粒i)調制囊液取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏、加入分散介質、防腐劑、助懸劑、乳化劑等，攪拌均勻，研磨均質，即得軟膠囊囊液；ii)取明膠、水，于水浴加熱下溶解，混合均勻，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材膠液；iii)制或滴制軟膠囊用軟膠囊滴制或壓制機將囊液包封于囊材膠液中；即得健肝靈軟膠囊。
軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質粘度的固體物質，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、卡波樹脂等一種或兩種以上。
軟膠囊的防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種。
實施例9健肝靈軟膠囊的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g桃仁油∶麻油1∶1 80g蜂蠟∶乙基纖維素重量比1.5∶3.5 4g
對羥基苯甲酸乙酯0.1g制成1000粒i)調制囊液取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏、加入分散介質、防腐劑、助懸劑、乳化劑等，攪拌均勻，研磨均質，即得軟膠囊囊液；ii)取明膠、水，于水浴加熱下溶解，混合均勻，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材膠液；iii)壓制或滴制軟膠囊用軟膠囊滴制或壓制機將囊液包封于囊材膠液中；即得健肝靈軟膠囊。
實施例10健肝靈軟膠囊的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g桃仁油∶麻油1∶1200g蜂蠟∶乙基纖維素重量比1.5∶3.5 25對羥基苯甲酸乙酯0.5gi)調制囊液取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏、加入分散介質、防腐劑、助懸劑、乳化劑等，攪拌均勻，研磨均質，即得軟膠囊囊液；ii)取明膠、水，于水浴加熱下溶解，混合均勻，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材膠液；iii)壓制或滴制軟膠囊用軟膠囊滴制或壓制機將囊液包封于囊材膠液中；即得健肝靈軟膠囊。
囊殼由明膠或聚乙二醇58％、甘油1.3％、附加劑0.2％和水40.5％所組成。
實施例11健肝靈分散片的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g填充劑預膠化淀粉30g和乳糖20g組成；崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮 8g；潤滑劑硬脂酸鎂 5g；矯味劑木糖醇 30g；制成1000健肝靈分散片。
取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，與預膠化淀粉乳糖及交聯聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，以含量聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液(聚乙烯吡咯烷酮5份80％乙醇100ml)潤濕制軟材，制粒，干燥，整粒，加入崩解劑低取代羥丙基纖維素崩解劑和潤滑劑微粉硅膠和木糖醇30g壓片，包薄膜衣，即得。
包衣液配方可以為聚乙烯吡咯烷酮24g交聯聚乙烯吡咯烷酮2g羥丙甲基纖維素4g95％乙醇溶液 210ml滑石粉5g硬脂酸鎂 2g鈦白粉6g聚乙二醇6000 3g色素 3g實施例12健肝靈分散片的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g預膠化淀粉210g乳糖 240g；羧甲基淀粉鈉 16g低取代羥丙基纖維素48g；潤滑劑微粉硅膠 15g；矯味劑木糖醇3g；制成1000片健肝靈分散片。
取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，與預膠化淀粉乳糖及羧甲基淀粉鈉16g混合均勻，以含量聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液(聚乙烯吡咯烷酮5份80％乙醇100ml)潤濕制軟材，制粒，干燥，整粒，加入崩解劑低取代羥丙基纖維素崩解劑和潤滑劑微粉硅膠和木糖醇3g壓片，即得健肝靈分散片。
實施例13健肝靈分散片的制備組份重量配比五味子種子浸出物150g靈芝浸膏40g丹參浸膏30g淀粉 60g
乳糖 120g甘露 60g交聯聚乙烯吡咯烷酮 25g交聯羧甲纖維素鈉 5g潤滑劑微粉硅膠 15g；制成1000片健肝靈分散片。
取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，加入填充劑及部分崩解劑混合均勻，以潤濕劑85％乙醇溶液潤濕制粒，干燥，整粒，加入其余的崩解劑和潤滑劑、混合均勻壓片，即得健肝靈分散片，或再包依制成包衣分散片。
其分散片中的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳使用交聯聚乙烯吡咯烷酮∶交聯羧甲纖維素鈉重量比5∶1的混合物；分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，或最佳使用85％乙醇溶液；分散片中填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預焦化淀粉、甘露醇等的一種或兩種以上，或最佳使用淀粉∶乳糖∶甘露醇重量比1∶2∶1的混合物；分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉等的一種或兩種以上，或最佳使用微粉硅膠。
實施例14健肝靈微丸膠囊的制備五味子種子浸出物150g靈芝浸膏50g丹參浸膏30g倍達環糊精11g乙基纖維素22g預焦化淀粉16g微晶纖維素22g潤濕劑(或稱黏合劑)6％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液 60ml取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏粉碎至100目或更細，與倍達環糊精、預焦化淀粉等混合均勻，先取少量置于全自動包衣造粒機內起母丸，選擇粒徑恰當的母丸，繼續添加藥粉，直至粒徑達到16～20目，將所得微丸干燥，分裝膠囊的1000粒；。
實施例15健肝靈微丸膠囊的制備五味子種子浸出物150g靈芝浸膏50g丹參浸膏30g倍達環糊精15g
乙基纖維素24g預焦化淀粉10g微晶纖維素15g潤濕劑(或稱黏合劑)11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液 80ml微丸的包衣配方為聚乙烯吡咯烷酮20g羥丙甲基纖維素6g95％乙醇溶液 198ml滑石粉5g硬脂酸鎂 2g鈦白粉4g聚乙二醇6000 2g色素 1g將五味子按實施例2所成五味子種子浸出物、按上述配比與靈芝浸膏、丹參浸膏粉碎至100目或更細，與乙級纖維素素、預焦化淀粉等混合均勻，先取少量置于全自動包衣造粒機內起母丸，選擇粒徑恰當的母丸，繼續添加藥粉，直至粒徑達到16～20目，將所得微丸干燥，包衣、干燥，分裝成每粒0.3g的膠囊的1000粒。
與五味子提取中未加環糊精包合的制劑相比，五味子乙素含量平均高出21％。
權利要求
1.一種健肝靈復方制劑，其特征為所用藥材原料為五味子種子浸出物130～170g 靈芝浸膏20～65g 參浸膏20～40g上述組份的藥材提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質制成的軟膠囊、分散片、滴丸；如與分散介質、助懸劑、防腐劑制成軟膠囊；或與填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑制成分散片；或與滴丸基質制成滴丸。
2.一種健肝靈軟膠囊，其特征在于1000粒軟膠囊其所用藥材提取物的最佳配比為五味子種子浸出物150g、靈芝浸膏50g、丹參浸膏30g與分散介質(80～420g)、助懸劑(4～65g)、防腐劑(0.1～8g)制成軟膠囊囊液；囊殼由明膠或聚乙二醇41.5％～68％、甘油1.3％、附加劑0.2％和水30.5％～57.0％所組成。
3.根據權利要求2所述一種提高了生物利用度及藥效的健肝靈復方制劑，其特征在于通過以下步驟可制成軟膠囊i)調制囊液取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏、加入分散介質、防腐劑、助懸劑、乳化劑等的一種或兩種以上，攪拌均勻，研磨均質，即得軟膠囊囊液；ii)取明膠、水，于水浴加熱下溶解，混合均勻，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材膠液；iii)壓制或滴制軟膠囊用軟膠囊滴制或壓制機將囊液包封于囊材膠液中；即得健肝靈軟膠囊。
4.根據權利要求1所述一種提高了生物利用度及藥效的健肝靈復方制劑，其特征在于通過以下步驟制成分散片取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，加入填充劑及部分崩解劑混合均勻，以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入其余的崩解劑和潤滑劑、混合均勻壓片，即得健肝靈分散片。
5.根據權利要求1所述一種提高了生物利用度及藥效的健肝靈復方制劑，其特征在于通過以下步驟可制成滴丸取五味子種子浸出物、靈芝浸膏、丹參浸膏，加入已熱融的滴丸基質中，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得健肝靈滴丸。
6.根據權利要求2或3所述的制成軟膠囊的分散介質為橄欖油或其他天然植物油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇按重量比為90∶10的混合物，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙酰化的單甘油酯，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯中的一種或多種，或最佳使用桃仁油∶麻油重量比1∶1的混合物；軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質粘度的固體物質，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、卡波樹脂等，或最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素重量比1.5∶3.5的混合物；軟膠囊的防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種。
7.根據權利要求4所述的一種健肝靈復方制劑分散片制備方法，其特征在于其分散片中的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳使用交聯聚乙烯吡咯烷酮∶交聯羧甲纖維素鈉重量比5∶1的混合物；分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，或最佳使用85％乙醇溶液；分散片中填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預焦化淀粉、甘露醇等的一種或兩種以上，或最佳使用淀粉∶乳糖∶甘露醇重量比1∶2∶1的混合物；分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉等的一種或兩種以上，或最佳使用微粉硅膠。
8.根據權利要求4所述的一種健肝靈復方制劑分散片制備方法，其特征在于制成1000片需填充劑用量為50～450g、崩解劑為12～100g、潤滑劑為5～15g。
9.根據權利要求5所述的滴丸基質為聚乙二醇是指聚乙二醇4000或聚乙二醇6000一種或兩種的組合，最佳為聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(3∶11)的混合物，用量為80～600g；其滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一或兩種以上。
10.根據權利要求4或5所一種健肝靈復方制劑分散片或滴丸，可經包衣制成包衣分散片、包衣滴丸；包衣液配方可以為聚乙烯吡咯烷酮 24g交聯聚乙烯吡咯烷酮 2g羥丙甲基纖維素 3～5g95％乙醇溶液 210ml滑石粉 4～6g硬脂酸鎂 2g鈦白粉 4～6g聚乙二醇6000 3g色素 1～3g。
全文摘要
本發明涉及一種健肝靈制劑及其制備方法。由五味子浸膏、丹參浸膏、靈芝浸膏等組份的提取物及適當的輔料制成分散片、包衣分散片、滴丸、軟膠囊等劑型。本發明可提高五味子浸膏中有效成分的含量，從而提高藥品的及藥效。本發明劑型可不含糖，適合忌糖患者使用。
文檔編號A61P31/14GK1679901SQ20051003280
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月21日 優先權日2005年1月21日
發明者葉耀良, 廖志鐘 申請人:葉耀良