專利名稱：糖偶聯物防止管制藥物的濫用的制作方法
技術領域：
本發明涉及全新藥用化合物，更具體說，涉及一種共價結合于某化學基團而致使其藥物活性喪失的管制藥物，直到口服給藥后受酶和/或化學作用以時間依賴方式分解恢復活性。由于該偶聯藥物的延緩釋放阻止了藥物濃度的迅速升高從而在較長時間內的逐漸釋放。當本全新藥用化合物通過鼻腔、呼吸或注射進入人體后，其中管制藥物釋放所必需的酶和/或化學環境或者存在時其活性非常小；因此，通過這些途徑給藥能夠阻止了藥物濃度迅速升高。具有這些新穎性能的管制藥物因為經修飾減少了“異常快感”作用而不大可能被濫用。因此，這些藥品的治療價值由于減少欣快癥同時延長止痛作用時間而提高。
(ii)背景技術很多藥理學上有用的化合物也是通常被濫用的管制藥物。具體說，用于處理急性和慢性疼痛的處方藥止痛劑，在過去的幾十年中濫用情況越來越嚴重。例如歐克西克錠在過去幾年中處方數量上升，導致在美國某些地區這種藥物廣泛被濫用。安非他明是另外一種具有重要藥理學用途，同時具有高成癮性和普遍被濫用的管制藥物的例子。研究界已做了相當努力來開發新的具有藥理學活性、卻成癮性較低或者不大可能被濫用的化合物。
最近，長效止痛劑羥基戊巴比妥，即歐克西克錠的緩釋形式的蔓延使用問題，凸顯了對“街頭安全”型鎮靜劑的需要。許多媒體報道描述了此強力鎮靜劑的迅速增長的濫用率，它含有配制在緩釋基質中的高水平歐克西克錠。下面是最近摘錄自國家藥品濫用協會(NIDA)網頁上對此問題的概括
各種來源，包括國家藥品濫用協會自己的社區流行病學工作組、來自21個美國主要大都市區的，從事監視并報告社區藥品濫用趨勢的流行病學家和研究學者網，發現人們通過咀嚼，碾碎，溶解藥丸“短路”了此藥物緩釋形式。咀嚼或碾碎處方藥破壞了藥品緩釋保護機制，使服用者體驗到迅速而強烈的欣快感，這是按照設計和處方注明的方式服用不會發生的。一旦碾碎藥丸，這些個人即注射、吸入或者口服這種藥物，并經常與其它藥品、大麻或者酒精一起服用。
雖然注射和鼻吸入途徑給藥與藥品濫用聯系最為緊密，然而“藥品強制實施管理局研究發現，110人中，絕大多數人承認在過去兩年口服過過量的羥基戊巴比妥，而并非鼻吸入或注射碾碎的藥片(參看ADAW，2001年11月19日)。這些藥品在不能耐受的人體內迅速釋放可導致死亡。”發明概述本發明提供了一種“街頭安全”型管制藥物，在保證藥物療效的同時降低或者消除導致藥品濫用的欣快作用。本發明的一個實施例提供了一種經化學修飾只在選擇的條件下釋放的管制藥物，不產生或者降低其欣快作用。本發明的另一方面是使這些藥物以可控速率釋放，不產生或者降低其欣快作用。
本發明的另一實施例提供了一種經化學修飾的，無活性、抗吸收的控釋藥物，直到在所需的目標部位受化學或酶作用，例如在胃酸性環境中和/或在胃腸道酶活性作用下分解。在優選的實施例中，直到該偶聯藥物進入結腸才發生分解恢復活性。
本發明的一個實施例提供了一種通過共價修飾藥物從而抵抗口服濫用的直到其被吸收利用的組合物。
本發明的另一實施例中，所述的化學修飾的控釋藥物在結腸或血流中以可控的速率釋放，從而可減少或者不產生欣快作用。
在一個實施例中，本發明包括一種與某化學基團共價結合而失活或基本失活的管制藥物。在優選實施例中，該化學基團是一個糖分子，優選一種糖鏈。該糖鏈宜包含2至50個單糖(individual carbohydrate，個體糖)，更優選包含2至10個單糖，最優選2至5個單糖。另一實施例中，該糖分子與多肽聯接，管制藥物可以與糖或多肽連接在一起。
在另一實施例中，本發明包括一種管制藥物，其共價結合于糖而失活或基本失活，但在結腸環境中會分解，因此在其通過胃時保護此活性制劑(藥物)不受破壞。
本發明的口服組合物中，管制藥物以緩釋方式吸收進入血流，其峰濃度與類似給藥劑量和給藥途徑的非偶聯藥物相比降低。
本發明的另一方面涉及給予病人管制藥物獲得療效但基本上不產生欣快作用的方法，包括口服給予病人本發明的組合物。
本發明提供了一種給予病人管制藥物獲得療效但基本上不產生欣快作用的方法，包括胃腸道外給予病人上述組合物。
(4)附圖簡要說明

圖1.說明血清中平均氫可酮水平，與核糖-氫可酮偶聯物口服給藥相比較。
圖2.說明血清中平均氫可酮水平，與核糖-氫可酮偶聯物鼻內給藥相比較。
圖3.說明血清中平均氫可酮水平，與核糖-氫可酮偶聯物靜脈內給藥相比較。
圖4.說明血清中平均氫可酮水平，與半乳糖-氫可酮偶聯物口服給藥相比較。
圖5.說明血清中平均氫可酮水平，與半乳糖-氫可酮偶聯物鼻內給藥相比較。
優選實施方式的詳細說明本發明提供改變管制藥物以減少其濫用可能性的方法。所述全新組合物可以與合適的賦形劑混合制成藥片、或制成口服液。口服給藥時，該管制藥物經酸水解和/或酶切割作用以時間依賴方式釋放(持續釋放)。注射給藥時，該管制藥物受血清酶作用以時間依賴方式釋放(持續釋放)。
術語定義管制藥物因為可能或事實上被濫用；而可能具有精神或生理依賴性；構成公眾健康風險；藥理活性的科學證據；或可作為其它管制藥物的前體，而由聯邦管制其生產、銷售或分配的藥物；化學基團由化學元素組成，以某種確定的分子組成為特征的物質。它可以是所述藥物偶聯物的一部分，也可以從該偶聯物中分離。例如糖或者糖鏈，氨基酸，寡肽或多肽，但也可是任何許多其它物質。
雖然下面的討論集中在該管制藥物的口服給藥，但本發明的組合物和方法同樣可采用其它給藥方式，例如該管制藥物的注射給藥。
化學基團與管制藥物共價結合使得該藥物失去藥理學活性并抵抗吸收。然而通過酶或化字作用去除該化學基團即可恢復其活性和能夠被吸收。因此，結腸、胃的環境和/或胃腸道目標部位存在的酶活性條件可影響該活性管制藥物的釋放。
當管制藥物被濫用時，其輸送途徑通常不是口腔途徑，而是①胃腸道外注射，②鼻內輸送，③或吸入。這些給藥途徑導致藥物迅速吸收入血流，隨之發生使用者或者癮者所尋求的“異常快感”效應。相反，當通過這些途徑給藥，本發明的共價修飾的化合物(適合在胃或腸道中分解)①不會接觸釋放其活性藥物必需的化學和/或酶環境，或②在足量給藥時，不具備迅速釋放/吸收所需要的活性。因此，該共價修飾的管制藥物并不會產生使用者或癮者所追求的欣快作用，但保持了治療效果。
本發明包括共價結合于任何化學基團的任何管制藥物，如鎮靜劑。該管制藥物宜為止痛劑或激動劑。而且，該管制藥物宜選自以下止痛劑可待因、芬太奴、氫可酮、氫化嗎啡酮、羥甲左嗎喃、美撒痛、嗎啡、氧可酮、丙氧芬和噻哌苯胺。該管制藥物也可是安非他明或利他林。
本發明的化學基團可以是任何化學物質，只要它能連接于所述管制藥物使其失去藥理學活性。止痛劑和激動劑通過結合于特定的受體或攝入蛋白產生它們的藥理學作用。因此，與特定化學基團的結合可以阻止該活性物質與受體或攝入蛋白上的識別位點結合。另外，不希望受理論的束縛，據信這種共價修飾可阻止藥物穿過血腦屏障而抑制其藥理作用。優選化學基團與管制藥物的結合也會阻止、或大大延緩該化合物的吸收，尤其當該化合物通過口腔外途徑輸送時。
該結合化學基團宜為糖，糖鏈宜由少于100個單糖組成，更優選少于50個，更優選少于10個單糖。在另一實施例中，所述糖由少于5個單糖組成。在另一實施例中，所述糖由4個單糖組成。在另一實施例中，所述糖由3個單糖組成。在另一實施例中，所述糖由2個單糖組成。在另一實施例中，所述糖由1個單糖組成。
所述糖也優選可溶糖，在一優選實施例中，所述可溶糖選自呋喃核糖，核糖、半乳糖、吡喃半乳糖、木糖、呋喃甘露糖、或其組合。
連接的化學基團可含有其它天然產生的或者合成的物質。例如，管制藥物也可連接于脂質、氨基酸、多肽、核酸或者維生素。預計這些化學基團與糖具有相同的功能，即影響活性制劑在胃腸道的延緩釋放和防止其迅速吸收。
在一個實施例中，該共價結合的化學基團遭遇到胃和/或腸內化合物的酶活性而被去除。胃腸道浸潤有降解酶。例如，胰腺釋放大量水解酶進入小腸，如糖苷酶、蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶。此外，排列在GI道表面的腸上皮細胞產生各種表面結合的胞內降解酶(如刷狀緣肽酶、酯酶)。這些酶降解已消化食物中的蛋白、脂質、糖類和核酸。因此，可預計管制藥物在胃腸道中遭遇合適的酶時會從結合的化學基團中釋放。
在另一實施例中，該化學基團與管制藥物的連接方式使其不易在口腔內(唾液)、鼻腔內、肺表面或者血清中釋放。人體中極端酸環境只有在胃中才能碰到，因此，任何依賴酸的釋放機制只能在口服給藥后發生。雖然降解酶存在于上述環境中，但它們在腸道內通常不會達到高濃度。因此，當該全新化合物經口腔外途徑給藥時，管制藥物的酶切割釋放不會迅速發生。
在一特定的實施例中，止痛劑(如氧可酮或氫可酮)連接于呋喃核糖(或其他可溶糖的組合，比如核糖或呋喃糖)。產生的連接酯鍵可以被胃腸道中的糖苷酶水解。糖苷酶在唾液中或者鼻腔粘膜、肺粘膜、口腔粘膜表面不會達到高水平。因此，管制藥物通過這種方法連接于呋喃核糖后，不會被唾液迅速釋放，或當通過鼻內或吸入輸送，不會被迅速釋放。
對于每個所述的實施例，上述組合物和使用本發明的方法可以依據工業標準進一步調整或改變劑量。進一步的信息可在下列雜志中找到，例如Remington’s pharmaceutical sciences(18th ed.)(Gennaro，A.R.(Ed.).Easton，PAMack Pub.Co.(1990))；Physicians’desk reference(PDR).Montvale，NJMedical Economics Co.，Annual；and USP DI(United StatesPharmacopeia Dispensing Information).Rockville，Md.United StatesPharmacopeial Convention，Annual with supplements.Vol.IA & B″Information for the health care provider″，Vol.II″Advice for thepatient″，Vol.III″Approved drug products and legal requirements″.另外，該組合物的溶解度、配制特征只因活性制劑而不同，該領域技術人員可利用已知的方法來正確配制和確定該組合物的合適劑量。
給出以下實施例為了說明，而非限制本發明的整體范圍，本發明的其他實施方式和特征可以從這些圖表中明顯看出。
實施例氫可酮，一種鴉片類激動劑，選擇作為測試類偶聯藥物的模型化合物，以說明鴉片類藥物的偶聯物可以提供緩釋作用、同時也能降低濫用可能性的假說。
實施例1制備2，3-氧-異亞丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖的氯甲酸酯
2，3-氧-異亞丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖的氯甲酸酯在惰性氣體下，向攪拌的20％碳酰氯甲苯溶液，通過注射器加入2，3-氧-異亞丙基-1-甲氧基-D-呋喃核糖。室溫攪拌產生的澄清無色溶液30分鐘。攪拌完成后，溶液吹泡通入氬氣20分鐘左右去除多余的碳酰氯。去除溶劑，真空干燥產物18小時。產物無需進一步純化或鑒定即可使用。
實施例2制備核糖-氫可酮
核糖-氫可酮向氫可酮的DMF溶液中用注射器加入LiN(TMS)2的THF溶液。室溫攪拌該溶液5分鐘后，用注射器加入核糖氯甲酸酯的DMF溶液，室溫攪拌該溶液2小時。取TLC為(9∶1 CHCl3∶MeOH；UV和5％H2SO4溶于MeOH；Rf(product)＝～0.5)。用1M鹽酸中和反應物至pH＝7，去除溶劑。粗產物浸入三氯甲烷(50毫升)中。用水洗滌(50毫升3次)，用MgSO4干燥，過濾去除溶劑。最終產物制備型HPLC(10mM CH3COONH4/MeCN；0-20分鐘80/20→0/100)純化。收集清澈、無色的玻璃狀固體(0.095克，產率7％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，3H)，1.39(s，3H)，1.50(m，2H)，1.89(s，4H)，2.08(m，2H)，2.29(s，4H)，2.40(m，2H)，2.88(d，1H)，3.08(m，1H)，3.25(s，3H)，3.73(s，3H)，4.12(m，2H)，4.28(t，1H)，4.58(d，1H)，4.72(d，1H)，4.97(s，1H)，4.98(s，1H)，5.70(s，1H)，6.66(d，1H)，6.75(d，1H).質譜計算質量＝529.2測定值＝530.4(M+H).
向被保護的核糖中間體加入10毫升1M鹽酸。室溫攪拌該生成溶液2小時。去除溶劑后最終產物真空干燥。收集蠟狀、淡黃色的固體(0.092克，量)1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(t，1H)，1.83(d，1H)，2.41(dt，1H)，2.27(t，1H)，2.63(dd，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，2H)，3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.82-4.34(br m，12H)，5.15(s，1H)，5.72(s，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，11.37(brs，1H)。
實施例3制備半乳糖苷-氫可酮制備半乳糖苷-氫可酮
半乳糖苷-氫可酮向氫可酮的DMF溶液中用注射器加入LiN(TMS)2的THF溶液。室溫攪拌該溶液5分鐘后，用注射器加入半乳糖氯甲酸酯的DMF溶液，室溫攪拌該溶液2小時。取TLC為(9∶1 CHCl3∶MeOH；UV和5％H2SO4溶于MeOH；Rf(product)＝～0.5)。用6M鹽酸中和反應物至pH＝7，去除溶劑。最終產物制備型TLC(0-10％MeOH溶于CHCl3)純化。收集白色粉末固體(0.180克，產率41％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(2s，6H)，1.37(s，3H)，1.44(3，3H)，1.49(m，2H)，1.88(dt，1H)，2.08(m，2H)，2.29(s，4H)，2.40(m，2H)，2.90(d，1H)，3.09(s，1H)，3.73(s，3H)，3.99(dd，1H)，4.14(t，1H)，4.26(dt，2H)，4.39(d，1H)，4.63(d，1H)，4.95(s，1H)，5.48(d，1H)，5.68(d，1H)，6.65(d，1H)，6.74(d，1H)；質譜計算質量＝585.6測定值＝586.4(M+H).
向被保護的半乳糖中間體中加入30毫升1M鹽酸和20毫升丙酮。室溫攪拌該混合液3小時。去除溶劑后最終產物真空干燥。收集白色固體質譜計算質量＝505.5，測定值＝506.4(M+H)。
實施例4.制備1，2∶3，4-二-氧-異亞丙基-D-吡喃半乳糖的氯甲酸酯。
1，2∶3，4-二-氧-異亞丙基-D-吡喃半乳糖的氯甲酸酯在惰性氣體環境下，向攪拌的20％碳酰氯甲苯溶液中，通過注射器加入1，2∶3，4-二-氧-異亞丙基-D-吡喃半乳糖。室溫攪拌產生的澄清無色溶液30分鐘。攪拌完成后，溶液吹泡通入氬氣20分鐘左右去除多余的碳酰氯。去除溶劑，真空干燥產物18小時。產物無需進一步純化或鑒定即可使用。
實施例5制備二糖-氫可酮。
制備氫可酮-二糖復合物的通用方案如下所述，將被保護的呋喃甘露糖(1)轉變成為三氯乙酰亞氨酸酯(2)。根據先前的文獻，可將該糖進而偶聯于一個正交保護的木糖(3)，從而提供了相應的二糖(4)。加入催化量的酸以促進二糖的形成。利用正交保護方案可以在異亞丙基存在下通過四丁基氟銨選擇性去除甲硅烷基保護基團，產生游離的伯醇(5)。采用制備半乳糖和核糖偶聯物中已描述的方法，可將該醇轉變為氯甲酸酯(6)，并進而與烯醇化氫可酮偶聯(7)，產生碳酸鹽(8)。用標準方法脫去保護即可生成氫可酮-二糖偶聯物。
制備呋喃甘露糖的三氯乙酰亞氨酸酯(2)將1，2∶3，4-二-氧-異亞丙基-D-吡喃半乳糖(1，0.50克，1.9毫摩爾)溶解在5毫升無水二氯甲烷中。之后，在該溶液中加入三氯乙腈(0.67毫升，6.7毫摩爾)，再加入干燥的K2CO3(0.54克，3.8毫摩爾)。然后在氬氣下，室溫攪拌反應物過夜。定性薄層色譜(2∶1己烷/丙酮)分析該反應混合物表明需要的三氯乙酰亞氨酸酯已經形成，因為起始材料呋喃甘露糖的相應的點已消失，同時出現了一種新的移動更快的點。這與先前的文獻報道相一致。通過燒結玻璃過濾反應物，收集濾出液，高真空旋轉蒸發除去溶劑。產出一種粘性油狀物，將其在高真空下貯存過夜得到固體。
實施例6在“廚房測試(Kitchen Test)”中鎮靜劑的穩定性為了確定該合成偶聯物中活性鎮靜劑的可利用性，進行了從偶聯物釋放該鎮靜劑的嘗試。在一次廚房測試中，我們測試了該偶聯物進入任一癮者體內環境后的穩定性。因此，該“廚房測試”是一種測試此鎮靜劑偶聯物“街頭安全”模式。在(80-90℃)水浴中加熱該偶聯物1小時以上，pH范圍1-12。此pH范圍幾乎包括了任何可以從商店或藥店買到的商品溶液。從偶聯物釋放的鎮靜劑用HPLC監測，并用母劑鎮靜劑的劑量反應校正曲線對其定量。
僅采用癮者可獲得的溶液，將偶聯物溶于水。不溶于水的偶聯物或者(a)用最少量(≤5％ v/v)的有機溶劑溶解[如DMSO，甲醇或者乙醇]，(b)作為懸液加入該溶液，或者(c)完全溶于氯仿中并等份分裝在實驗管中蒸發掉氯仿，僅留下已知量的偶聯物。關于該偶聯物的制備，將該偶聯物加入不同pH值的溶液中，加熱0、5、15或60分鐘。在上述時間點，從水浴中取出各測試管，用預冷的磷酸緩沖液(100mM，pH＝7.4，4℃)中和。
該廚房測試程序如下1.用HPLC級水制備pH溶液[1，4，7，9，12]，用NaOH或HCl滴定。
2.準備熱水浴，保持溫度在80-90℃。
3.如上述所述，制備濃度為1mg/ml的偶聯物。
4.將250μl偶聯物加入750μl pH溶液(最終實驗體積為1ml，如果偶聯物蒸發掉CHCl3，在實驗管中加入1ml pH溶液)。
5.將偶聯物加入pH溶液后，立即將實驗管置于熱水浴中(80-90℃)。
6.于所示時間點將實驗管從熱水浴中取出，用1ml預冷的磷酸鹽緩沖液中和
。
7.在等份分裝的樣品作HPLC分析前，調整每管的體積到2毫升，以計量蒸發造成的濃度變化。
HPLC分析之后，釋放的鎮靜劑量通過母藥物的校正曲線推斷，并將鎮靜劑釋放百分率(w/w，根據偶聯物種類的理論進樣量)對時間作圖。
用廚房測試分析了核糖-氫可酮偶聯物TM34。下表中列出了游離氫可酮百分率(與0時間點相比)相對時間增長的結果。
廚房測試核糖-氫可酮的穩定性
*與0時間點游離氫可酮水平相比該核糖偶聯物在pH不為12時都相當穩定，90℃水浴1小時后氫可酮的釋放量在27.8％或者更少。在pH為12時，該偶聯物釋放了不到一半的氫可酮，并且在5分鐘之后不再釋放。
實施例7氫可酮與核糖-氫可酮的口服生物利用度比較將氫可酮酒石酸氫鹽和含有等量氫可酮(0.2143毫克)的核糖-氫可酮(TM34)包裝于明膠膠囊中喂給雄性Sprague-Dawley大鼠(大約300克)。核磁共振測定核糖-氫可酮中氫可酮的含量為66％。
表1.口服給藥-核糖-氫可酮或氫可酮-酒石酸氫鹽的血清濃度(ng/ml)
表2.口服給藥-平均血清濃度(ng/ml+/-標準差)
表3.口服給藥時核糖-氫可酮與氫可酮的血清濃度峰值-Cmax(ng/ml)
口服給藥時，核糖-氫可酮TM34和氫可酮酒石酸氫鹽的生物利用度幾乎相等(表1-3)。核糖-氫可酮的曲線下面積(AUC)是氫可酮酒石酸氫鹽的的95％(分別為37和39)。核糖-氫可酮的平均血清濃度峰值(Cmax)是氫可酮酒石酸氫鹽的111％(分別為12.1和10.9)。口服核糖-氫可酮(TM34)或氫可酮酒石酸氫鹽的血清濃度曲線如圖1所示。
實施例8氫可酮與核糖-氫可酮的鼻內給藥生物利用度比較將氫可酮酒石酸氫鹽和含有等量氫可酮(0.2143毫克)的核糖-氫可酮(TM34)鼻內給藥于雄性Sprague-Dawley大鼠(大約300克)。將磷酸鹽緩沖液配制的藥物直接給藥于大鼠鼻孔。
鼻內給藥時，核糖-氫可酮TM34的生物利用度低于氫可酮酒石酸氫鹽。核糖-氫可酮曲線下面積(AUC)是氫可酮酒石酸氫鹽的20％(分別為1490和7303)。而且，核糖-氫可酮的平均血清濃度峰值(Cmax)是氫可酮酒石酸氫鹽的36％(分別為51和143)。鼻內給藥時，核糖-氫可酮(TM34)或氫可酮酒石酸氫鹽的血清濃度曲線如圖2所示。
實施例9氫可酮與核糖-氫可酮的靜脈給藥生物利用度比較將氫可酮酒石酸氫鹽和含有等量氫可酮(0.2143毫克)的核糖-氫可酮(TM34)靜脈給藥于雄性Sprague-Dawley大鼠(大約300克)。將磷酸鹽緩沖液配制的藥物通過尾靜脈注射給藥。
靜脈給藥時，核糖-氫可酮TM34的生物利用度低于氫可酮酒石酸氫鹽。核糖-氫可酮曲線下面積(AUC)是氫可酮酒石酸氫鹽的的41％(分別為4145和10233)。核糖-氫可酮的平均血清濃度峰值(Cmax)是氫可酮酒石酸氫鹽的86％(分別為123和143)，因此，生物利用度降低實質上是由于核糖-氫可酮的清除速率上升所致。靜脈給藥的核糖-氫可酮(TM34)或氫可酮酒石酸氫鹽的血清濃度曲線如圖3所示。
綜上所述，實施例7到實施例9說明呋喃核糖基團與氫可酮的C6位結合產生了一種藥物濫用可能性降低的化合物。該化合物的口服生物利用度維持不變，而鼻內給藥或靜脈給藥的生物利用度都大大降低，因此可以減少這些途徑給藥時該化合物所產生的欣快作用。而且，實施例8說明核糖-氫可酮偶聯物通過鼻粘膜的吸收基本上被阻斷了，表明這種偶聯物穿過細胞膜(很可能包括血腦屏障)的能力降低了。這一性能可進一步降低鎮靜劑偶聯物通過鼻內或靜脈給藥時的濫用可能性，因為鎮靜劑必須穿過血腦屏障才能產生欣快作用。實施例9闡明靜脈注射核糖-氫可酮偶聯物的清除速率增加，提出了另外一種降低鎮靜劑偶聯物濫用可能性的機制。
實施例10氫可酮與半乳糖-氫可酮的口服生物利用度比較將氫可酮酒石酸氫鹽和含有等量氫可酮(0.2143毫克)的半乳糖-氫可酮(TMb20)包裝于膠囊中喂給雄性Sprague-Dawley大鼠(大約300克)。
口服給藥時，半乳糖-氫可酮TMb20接近于氫可酮酒石酸氫鹽的生物利用度。半乳糖-氫可酮曲線下面積(AUC)是氫可酮酒石酸氫鹽的70％(分別為422和601)。半乳糖-氫可酮的平均血清濃度峰值(Cmax)是氫可酮酒石酸氫鹽的72％(分別為61和85)。口服半乳糖-氫可酮(TMb20)或氫可酮酒石酸氫鹽的血清濃度曲線如圖4所示。
實施例11氫可酮與半乳糖-氫可酮的鼻內給藥生物利用度比較將氫可酮酒石酸氫鹽和含有等量氫可酮(0.2143毫克)的半乳糖-氫可酮(TMb20)鼻內給藥于雄性Sprague-Dawley大鼠(大約300克)。將磷酸鹽緩沖液配制的藥物直接給藥于大鼠鼻孔。
鼻內給藥時，半乳糖-氫可酮TMb20略低于氫可酮酒石酸氫鹽的生物利用度。半乳糖-氫可酮曲線下面積(AUC)是氫可酮酒石酸氫鹽的83％(分別為3203和3845)。而且，半乳糖-氫可酮的平均血清濃度峰值(Cmax)是氫可酮酒石酸氫鹽的36％(分別為130和112)。鼻內給藥時，半乳糖-氫可酮(TMb20)或氫可酮酒石酸氫鹽的血清濃度曲線如圖5所示。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包含管制藥物；和與所述管制藥物共價結合的糖，該結合能夠使所述管制藥物失去藥理活性或大大降低其活性。
2.如權利要求1中所述的組合物，其特征在于，所述糖為一種水溶性糖。
3.如權利要求2中所述的組合物，其特征在于，所述水溶性糖選自呋喃核糖、核糖、半乳糖、吡喃半乳糖、木糖、呋喃甘露糖，或者它們的組合。
4.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含少于50個單糖。
5.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含少于10個單糖。
6.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含少于5個單糖。
7.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含4個單糖。
8.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含3個單糖組成。
9.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含2個單糖。
10.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述糖包含1個單糖。
11.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述共價結合的化學基團是呋喃核糖。
12.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述化學基團通過酯鍵或碳酸鹽鍵與所述管制藥物相結合。
13.如以上任何一項權利要求中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是可待因。
14.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是芬太奴。
15.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是氫可酮。
16.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是氫化嗎啡酮。
17.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是羥甲左嗎喃。
18.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是美撒痛。
19.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是嗎啡。
20.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是氧可酮。
21.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是丙氧芬。
22.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是噻哌苯胺。
23.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是安非他明。
24.如權利要求1-12中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物是利他林。
25.如以上任何一項權利要求中所述的一個組合物，其特征在于，經非胃腸道注射給藥可拮抗所述管制藥物以其藥理學活性形式釋放，從而減少或防止欣快作用。
26.如權利要求1-24中所述的組合物，其特征在于，當口腔途徑給藥于病人時，所述管制藥物以其藥理學活性形式釋放。
27.如權利要求1-24中所述的組合物，其特征在于，經鼻內途徑給藥可拮抗所述管制藥物以其藥理學活性形式釋放和/或吸收，從而減少或防止欣快作用。
28.如權利要求1-24中所述的組合物，其特征在于，經吸入途徑給藥可拮抗所述管制藥物以其藥理學活性形式釋放和/或吸收，從而減少或防止欣快作用。
29.如權利要求1-24中所述的組合物，其特征在于，所述管制藥物在胃中酸存在下、或在腸道或血清中的酶存在下，以其藥理學活性形式釋放。
30.如權利要求1-24中所述組合物的口服制劑，其特征在于，所述管制藥物在胃中酸存在下、或者在腸道中的酶存在下，以其藥理學活性形式釋放。
31.如權利要求1-24中所述的組合物，其特征在于，經非胃腸道注射給藥可拮抗管制藥物通過血腦屏障以其藥理學活性形式吸收，從而減少或防止欣快作用。
32.一種將管制藥物輸送到病人體內以獲得治療作用、而基本上無欣快作用的方法，其特征在于，該方法包括讓病人口服權利要求1-24中所述的組合物。
33.一種將管制藥物輸送到病人體內以獲得治療作用、而基本上無欣快作用的方法，其特征在于，該方法包括給病人非胃腸道注射權利要求1-24中所述的組合物。
34.一種防止管制藥物欣快作用的方法，其特征在于，該方法包括提供一種與糖共價結合的管制藥物。
35.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包含管制藥物；和與所述管制藥物共價結合的糖，該組合物能夠產生具有治療作用的平均血清濃度峰值(Cmax)和曲線下面積(AUC)。
36.如權利要求35中所述的組合物，其特征在于，該組合物降低峰值所伴隨的欣快作用。
37.如權利要求35中所述的組合物，其特征在于，該組合物削平、降低或延緩Cmax峰。
全文摘要
本發明提供了一種“街頭安全”型管制藥物和使用它的方法，能夠在保證該藥物療效的同時降低或消除導致藥物濫用的欣快作用，本發明提供的藥物組合物包含管制藥物和與其共價結合的糖，此結合使所述管制藥物失去藥理活性或大大降低其活性。
文檔編號A61K31/70GK1747737SQ200480004010
公開日2006年3月15日 申請日期2004年1月13日 優先權日2003年1月13日
發明者T·米克爾, T·皮卡列羅, J·S·蒙克里夫, N·J·博爾斯, B·畢曉普 申請人:新河藥品股份有限公司