專利名稱：用于治療梗塞和心絞痛的nhe－1抑制劑n－((3－氧代－2,3－二氫－1h－異吲哚－1－基 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的式I的異吲哚酮化合物。
本發明的化合物適于作為抗心律失常藥物，它含有預防和治療梗塞及治療心絞痛的心臟保護組分。它們也預防性地抑制與局部缺血誘導的損傷發展有關的病理生理過程，特別是局部缺血誘導的心律失常和心衰。
本發明涉及式I化合物，其中其中R1和R2彼此獨立地為氫、含有1、2、3或4個碳原子的烷基、含有2、3、4、5或6個碳原子的鏈烯基、含有2、3、4、5或6個碳原子的鏈炔基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、含有1、2、3或4個碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4個碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、S(O)nR7、CO2H、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4個碳原子的烷基羰基、CONH2、CONRaRb、CN、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、含有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基或SO3H；R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；n為0、1或2
R3為氫、芳基、雜芳基、Alk-R8型基團或含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中環烷基為未取代的或被一個或多個選自F、Cl、Br或I的取代基取代；Alk為含有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R8為氫、含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、芳基、雜芳基、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、CO2H、CONH2、CONRaRb、NH2、含有1、2、3或4個碳原子的烷基氨基或NRaRb；R4、R5和R6彼此獨立地為氫或含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R7為含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Ra和Rb彼此獨立地為含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有另一選自O、S或N的雜原子的5-或6-元雜環；其外消旋混合物、對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
優選式I化合物，其中所述含義為R1和R2彼此獨立地為氫、含有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、NH2、含有1、2、3或4個碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4個碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、CO2H、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、含有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基或SO3H，R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；R3為Alk-R8型基團或含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，
其中環烷基為未取代的或被一個或多個選自F、Cl或Br的取代基取代，Alk為含有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R8為氫、含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、芳基或雜芳基；R4、R5和R6彼此獨立地為氫或含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Ra和Rb彼此獨立地為含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有另一選自O、S或N的雜原子的5-或6-元雜環；和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽特別優選式I化合物，其中所述含義為R1和R2彼此獨立地為氫、含有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基或含有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基，R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；R3為Alk-R8型基團或含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中環烷基為未取代的或被一個或多個選自F或Cl的取代基取代，Alk為含有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R8為氫、含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基或含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基；R4、R5和R6彼此獨立地為氫或含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
在一個具體實例中，式I化合物如上所定義并且R3表示氫原子、芳基或雜芳基或Alk-R8型鏈，其中Alk表示含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈并且R8表示氫原子、環烷基(C3-C8)、多氟烷基(C1-C4)、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基(C1-C4)、羧基、甲酰胺基、氨基、烷基氨基(C1-C4)或基團NRaRb。
在一個具體實例中，式I化合物如上所定義并且R4表示氫原子。在另一具體實例中，R5表示氫原子。
特別優選式I化合物，其特征在于所述化合物選自N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-2-甲基丙酰基]胍，N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-2-甲基-丙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-7-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4，7-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4，5-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-1-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
另外優選式I化合物，其特征在于所述化合物選自N-[(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-[(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-5-異丙氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，乙酸，N-{2-[3-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙酰基}胍，N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-[2-(2-環丙基甲基-6-甲磺酰基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體、其互變異構體及其可藥用鹽。
另外優選式I化合物，其特征在于所述化合物選自(R)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍及其可藥用鹽和互變異構體。
如果本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，這些化合物可能彼此獨立地具有S和R構型。所述化合物可以是光學異構體、非對映異構體、外消旋體或其任意比例的混合物形式。
本發明化合物包括式I化合物的所有互變異構體形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這一點也適用于它們攜帶取代基或作為其它基團的取代基時的情況，例如在烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、多氟烷基或多氟烷氧基中。烷基的實例可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)或戊基。優選的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和異丁基。烷基中的一個或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子可以被氟原子替代形成多氟烷基基團。所述基團的實例為二氟甲基、三氟甲基、五氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丁基、4，4，4-三氟丁基。多氟烷氧基基團是1-3個碳原子被1、2、3、4、5、6或7個氟原子取代的烷基，特別是三氟甲氧基。
環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。環烷基基團中的一個或多個，例如1或2個氫原子可以被氟、氯、溴或碘原子替代，特別是被氟原子替代。取代的環烷基基團可以在任一位置被取代。
鏈烯基含有2、3、4、5或6個碳原子和在直鏈或支鏈中的1、2或3個共軛或非共軛的雙鍵。鏈炔基含有2、3、4、5或6個碳原子和在直鏈或支鏈中的1、2或3個共軛或非共軛的三鍵。
芳基選自苯基、1-萘基、2-萘基和茚基。
取代的芳基可在任一位置被取代。
雜芳基是單環或二環芳族3、4、5、6、7、8、9或10元環化合物，其中1、2、3或4個環原子為氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3個氮原子，1或2個氧原子，1或2個硫原子或各種雜原子的組合。雜芳基可以通過所有的位置，例如通過1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位連接。雜芳基的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基、特別是噻唑基、噻吩基、吡咯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、四唑基和三唑基。取代的雜芳基可在任一位置被取代。
式I化合物可抑制細胞鈉-質子的反向轉運器(antiporter)(Na+/H+-交換器，NHE)，具體地講，它們可抑制NHE1亞型。由于NHE抑制劑的特性，式I化合物和/或其可藥用鹽適用于預防和治療由NHE活化或活化的NHE引起的疾病以及由NHE相關性損傷繼發引起的疾病。
因為NHE抑制劑主要通過其對細胞pH調節的影響發揮作用，所以它們通常可以與調節胞內pH的其它化合物有益地進行組合，適宜的組合伙伴有碳酸酐酶抑制劑、碳酸氫根離子轉運系統的抑制劑，如碳酸氫鈉協同轉運蛋白(NBC)抑制劑或鈉依賴性氯離子-碳酸氫根交換器(NCBE)抑制劑和對其它NHE亞型具有抑制作用的NHE抑制劑，因為通過它們增強或調節此處所述的NHE抑制劑的藥理學相關的pH-調節作用是可能的。
本發明的化合物的用途涉及預防和治療獸醫學和人類醫學、特別是人類醫學中的急性和慢性疾病。
因此，本發明的NHE抑制劑適用于治療由局部缺血和由再灌注引起的疾病。
因為其藥理學性質，此處所述的化合物適于用作抗心律失常藥。
由于其心臟保護成分的存在，式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽特別適用于預防和治療梗塞并適用于治療心絞痛，在這些情況中其還可以預防性地抑制或顯著降低與局部缺血誘發的損傷的發展有關的病理生理學過程，特別是在引發局部缺血誘發的心律失常中。由于其對病理性缺氧和局部缺血情況的保護作用，本發明所用的式I化合物和/或其可藥用鹽由于其抑制細胞Na+/H+交換的機制而可用作治療所有急性或慢性局部缺血誘發的損傷或由此原發性或繼發性誘發的疾病的藥物。
本發明還涉及它們作為用于手術介入的藥物的用途。因此，可以在器官移植過程中使用所述化合物，可以用這些化合物在摘除前和切除期間保護供體的器官、保護例如用生理浴液處理或在生理浴液中保存的以及轉移至受體機體過程中的已摘除的器官。
當進行血管成形手術介入時，例如對心臟以及外周器官和血管進行手術介入時，本發明的化合物同樣是具有保護作用的有價值的藥物。
已經表明本發明的化合物對于威脅生命的心律失常是非常有效的藥物。可停止心室纖維性顫動并恢復心臟的生理竇性心律。
因為人體組織和器官、尤其是心臟的NHE1抑制劑不僅可以針對局部缺血和再灌注引起的損傷，而且可以針對藥物、如特別是用于癌癥治療和自身免疫性疾病治療的那些藥物的細胞毒性作用提供有效保護，所以與式I化合物和/或其可藥用鹽組合施用適用于抑制所述化合物的細胞毒性、尤其是心臟毒性副作用。與NHE1抑制劑共同給藥而產生的細胞毒性作用、尤其是心臟毒性的降低使得還可能增加細胞毒性治療劑的劑量和/或延長該類藥物的藥物治療。通過與NHE抑制劑組合可以大大增加所述細胞毒性治療的治療益處。
此外，當存在損害心臟的甲狀腺激素過量產生、甲狀腺毒癥或外部供給甲狀腺激素時，可以使用本發明式I的NHE1抑制劑和/或其可藥用鹽。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽適用于改善用心臟毒性藥物進行的治療。
鑒于其針對局部缺血誘發的損傷的保護作用，本發明的化合物還適于作為治療神經系統、尤其是中樞神經系統局部缺血的藥物，例如適于作為治療中風或腦水腫的藥物。
式I化合物和/或其可藥用鹽還適用于治療和預防由中樞神經系統興奮過度引起的疾病和病癥，特別是用于治療癲癇病癥、中樞誘發的陣攣性和強直性痙攣、心理抑郁狀態、焦慮癥和精神病。在這些情況中，可以使用單獨的、或者與具有抗癲癇活性的其它物質或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制劑例如乙酰唑胺組合的、或者與其它NHE抑制劑或其它鈉依賴性氯離子-碳酸氫根交換器(NCBE)抑制劑組合的此處所述的NHE抑制劑。
本發明所用的式I化合物和/或其可藥用鹽也同樣適用于治療各種類型的休克，例如，過敏性休克、心原性休克、低血容量性休克和細菌性休克。
式I化合物和/或其可藥用鹽也可用于預防和治療血栓形成性病癥，因為作為NHE抑制劑它們能抑制血小板本身的凝集。它們還能抑制或預防在局部缺血和再灌注后發生的炎癥和凝血介質、尤其是馮·維勒布蘭德(VonWillebrand)因子和血栓形成性選擇蛋白的過度釋放。因此，其可減少和消除重要血栓形成因子的致病作用。因此，本發明的NHE抑制劑可以與其它抗凝劑和/或血栓溶解活性成分如例如重組或天然的組織纖溶酶原激活物、鏈激酶、尿激酶、乙酰水楊酸、凝血酶拮抗劑、Xa因子拮抗劑、具有溶解纖維蛋白活性的藥物、血栓烷受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、VIIa因子拮抗劑、氯吡格雷、噻氯匹定等組合使用。本發明的NHE抑制劑與NCBE抑制劑和/或與碳酸酐酶抑制劑如例如乙酰唑胺組合使用特別有益。
另外，本發明所用的式I化合物和/或其可藥用鹽對細胞增殖，例如成纖維細胞增殖和血管平滑肌細胞增殖具有強的抑制作用。所以，式I化合物和/或其可藥用鹽適于用作細胞增殖表現為主要或次要原因的疾病的有價值的治療劑，并且可用作抗動脈粥樣硬化藥物、慢性腎衰或癌癥的治療劑。
還表明本發明的化合物可抑制細胞遷移。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽適于作為細胞遷移表現為主要或次要原因的疾病例如具有顯著轉移傾向的癌癥的有價值的治療劑。
式I化合物和/或其可藥用鹽的另一顯著特征在于其可延緩或預防纖維化病癥。因此，它們適于作為治療心臟纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及其它纖維化病癥的極佳物質。因此，它們還可用于治療器官肥大和增生，例如心臟肥大和增生以及前列腺肥大和增生。因此，其適用于預防和治療心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)和用于治療和預防前列腺增生或前列腺肥大。
因為在原發性高血壓中NHE顯著升高，所以式I化合物和/或其可藥用鹽適用于預防和治療高血壓以及心血管病癥。在這些情況中，它們可以單獨使用或與適宜的組合和制劑伙伴一起使用用于治療高血壓和心血管病癥。因此，例如，可以與一種或多種具有噻嗪樣作用的利尿藥、袢利尿藥、醛固酮和偽醛固酮(pseudoaldosterone)拮抗劑，如氫氯噻嗪、吲達帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯或依普利酮(eplerone)組合使用。本發明的NHE抑制劑還可以與鈣通道阻斷劑如維拉帕米、地爾硫、氨氯地平或硝苯地平以及與ACE抑制劑例如雷米普利、依那普利、賴諾普利、福辛普利或卡托普利組合使用。其它有益的組合伙伴還有β-阻斷劑如美托洛爾、沙丁胺醇等、血管緊張素受體及其受體亞型拮抗劑如氯沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、奧馬曲拉、gemopatrilat、內皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、腺苷受體激動劑、鉀通道抑制劑和活化劑如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、克羅卡林、米諾地爾及其衍生物、線粒體ATP-敏感性鉀通道(mitoK(ATP)通道)活化劑、Kv1.5抑制劑等。
已經表明式I的NHE1抑制劑和/或其可藥用鹽具有顯著的抗炎作用，因此可用作抗炎藥。在這方面，對炎癥介質釋放的抑制作用特別值得注意。因此，可以使用單獨的或與抗炎藥組合的所述化合物用于預防或治療慢性和急性炎性病癥。優選使用的組合伙伴是甾體和非甾體抗炎藥。本發明化合物也可以用于治療原生動物引起的疾病、瘧疾和家禽球蟲病。
另外，已經發現式I化合物和/或其可藥用鹽對血清脂蛋白表現出有益作用。根據公知常識可知，被稱為高脂蛋白血癥的血脂水平過高是形成動脈硬化性血管損傷、尤其是冠心病的主要危險因素。因此，降低升高的血清脂蛋白對于預防和消退動脈粥樣硬化損傷非常重要。除了降低血清總膽固醇外，特別重要的是降低所述總膽固醇中特定的致動脈粥樣化脂質部分的比例，特別是降低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的比例，因為這些脂質部分是致動脈粥樣化危險因子。相反，高密度脂蛋白具有抗冠心病的保護功能。因此，降血脂藥應當不僅能降低總膽固醇，而且特別是應能降低VLDL和LDL血清膽固醇分數。現已發現NHE1抑制劑在影響血清脂質水平方面表現出有價值的治療上可利用的性質。因此，正如所觀察到的那樣，它們顯著降低升高的LDL和VLDL血清濃度，所述的血清濃度升高可例如由攝入的富含膽固醇-和脂質-飲食增加或發生病理性代謝改變、例如與遺傳有關的高脂血癥引起。因此，它們可通過消除作為起因的危險因素而用于預防和消退動脈粥樣硬化損傷。在此不僅包括原發性高脂血癥，而且還包括某些繼發性高脂血癥，例如與糖尿病相伴而發生的高脂血癥。此外，式I化合物和/或其可藥用鹽可以顯著降低由代謝異常所誘發的梗塞，特別是可以顯著降低所誘發的梗塞大小及其嚴重程度。因此，所述化合物可有利地用于制備治療高膽固醇血癥的藥物；制備預防動脈粥樣化形成的藥物；制備預防和治療動脈粥樣硬化的藥物；制備預防和治療由膽固醇水平升高誘發的疾病的藥物；制備預防和治療由內皮功能障礙誘發的疾病的藥物；制備預防和治療動脈粥樣硬化誘發的高血壓的藥物；制備預防和治療動脈粥樣硬化誘發的血栓形成的藥物；制備預防和治療高膽固醇血癥誘發的和內皮功能障礙誘發的局部缺血性損傷和局部缺血后的再灌注損傷的藥物；制備預防和治療高膽固醇血癥誘發的和內皮功能障礙誘發的心臟肥大和心肌病的藥物以及預防和治療充血性心力衰竭(CHF)的藥物；制備預防和治療高膽固醇血癥誘發的和內皮功能障礙誘發的冠狀動脈血管痙攣和心肌梗塞的藥物；制備與降血壓物質、優選與血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑組合的治療和預防所述病癥的藥物。已證明式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽與降低血脂水平的活性成分、優選與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀或普伐他汀)的組合(后者產生降血脂作用并因此增加式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽的降血脂性質)是一種具有增強的作用并可降低活性成分用量的有利組合。
因此，式I化合物和/或其可藥用鹽對各種起因的內皮損傷都具有有效的保護作用。這種保護血管不受內皮功能障礙綜合征影響的保護作用指的是式I化合物和/或其可藥用鹽是預防和治療冠狀動脈痙攣、外周血管疾病，特別是間歇性跛行、動脈粥樣化形成和動脈粥樣硬化、左心室肥大和擴張性心肌病和血栓形成性病癥的有價值的藥物。
還已經發現，式I化合物和/或其可藥用鹽適用于治療胰島素耐受性受限的非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。在這種情況中，將本發明的化合物與雙胍如甲福明，與抗糖尿病的磺酰脲類如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等，與葡萄糖苷酶抑制劑，與PPAR激動劑如羅格列酮、吡格列酮等等，與不同給藥形式的胰島素產品，與DB4抑制劑，與胰島素敏化劑或與氯茴苯酸聯合可有益地增強本發明化合物的抗糖尿病活性及其作用的質量。
除急性抗糖尿病作用外，式I化合物和/或其可藥用鹽還可以阻礙糖尿病后期并發癥的形成，因此，可以用作預防和治療糖尿病晚期損害，如糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性心肌病和由糖尿病引起的其它病癥的藥物。在這種情況中，可以有利地將其與剛才在NIDDM治療中所描述的抗糖尿病藥聯用。在這種情況中，與胰島素有益劑型的組合特別重要。
除了保護不受急性局部缺血事件和隨后同樣急性的應力性再灌注事件影響的保護作用外，本發明I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽還具有對抗整個哺乳動物生物體與表現為慢性進行性老化過程有關的疾病和病癥和獨立發生的急性灌注不足狀態以及低于正常的非局部缺血性情況的疾病和病癥的可利用的直接治療作用。現在可以用NHE抑制劑進行治療的在漫長的老化過程中誘發的這些病理學的、與年齡有關的表現，如疾病、勞動能力喪失和死亡，實際上是由生命器官及其功能中與年齡有關的改變所造成的疾病和病癥，并且對于日益變老的生物體而言越來越重要。
和與年齡有關的功能損害或與年齡有關的器官衰竭的表現有關的病癥有例如，血管對收縮和松弛反應的響應和反應性不足。這種與年齡有關的血管對收縮和松弛刺激的反應性方面的下降是心血管系統的必然過程，因此也是生命和健康的必然過程，NHE抑制劑可以顯著消除或降低這種過程。血管反應性得到維護的一個重要函數和量度是內皮功能障礙中與年齡有關的進程被阻滯或延遲，NHE抑制劑可以十分顯著地消除這一進程。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽十分適用于治療和預防內皮功能障礙中與年齡有關的進程，尤其是間歇性跛行。
可以刻劃老化進程的另一個變量的實例是心臟的收縮性下降和心臟對所需的心臟泵出量的適應性下降。在大多數情況中，由于老化過程而導致的這種心臟效率的降低與特別是心肌組織中結締組織的沉積而造成的心臟功能障礙有關。這種結締組織的沉積的特征為心臟的重量增加、心臟增大和心臟功能受限。令人吃驚地是，幾乎可以完全抑制心臟器官的該類老化。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽十分適用于治療和預防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)。
雖然之前的專利和專利申請已經對已經發生的各種形式的癌癥的治療提出了保護，但是現在不僅十分令人吃驚地發現通過用NHE抑制劑抑制增殖可治愈已經存在的癌癥，而且還可以用NHE抑制劑預防和十分顯著地阻滯與年齡有關的癌癥的發生率。一種特別制得注意的發現是不僅某些類型的癌癥，而且由于變老而發生的所有器官的病癥都可以被抑制，或其發生可以被顯著延遲。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽十分適用于治療并且特別是預防與年齡有關的各種類型的癌癥。
現在發現，不僅可以延遲(在時間上明顯偏移并且超出了正常統計的程度)所研究的所有器官，包括心、血管、肝發生與年齡有關的病癥，而且可以顯著延遲老年人的癌癥。相反，還令人吃驚地將生命延長至迄今為止沒有其它任何藥物或任何天然產物可以獲得的程度上。除給人和動物單獨應用該活性成分外，NHE抑制劑這種獨特的作用還使得可以將這些NHE抑制劑與老年醫學中所用的基于不同機理起作用的其它活性成分、措施、物質和天然產物聯用。在老年醫學治療中所用的該類活性成分有特定的維生素和具有抗氧化活性的物質。因為在熱量負載或食物攝入和老化過程之間有相關性，所以可以采取與飲食措施的組合，例如與食欲抑制劑相結合。同樣可以考慮與降血壓藥如ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿藥、Ca+2拮抗劑等等相結合或與代謝正常化藥物如降低膽固醇的物質聯用。
因此，在保持高的生活質量的同時，式I化合物和/或其可藥用鹽十分適用于預防與年齡有關的組織改變并且十分適用于延長生命。
本發明的化合物是有效的細胞鈉-質子反向轉運器(Na/H交換器)抑制劑，在許多病癥(原發性高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等等)中，所說的細胞鈉-質子反向轉運器在易于進行測量的細胞如紅細胞、血小板或白細胞中也會增加。因此，本發明所用的化合物適宜作為重要和簡單的科學工具，例如其不僅可作為測定和區分不同類型的高血壓的診斷劑，而且還可以作為測定和區分不同類型的動脈粥樣硬化、糖尿病和糖尿病晚期并發癥、增殖性病癥等的診斷劑。
本發明也涉及合成式I異吲哚酮衍生物的方法 此外，式I化合物可以是互變異構體，外消旋混合物，對映異構體和非對映異構體形式。這些形式也構成本發明的一部分。
其中R4和R6表示氫的式I化合物可按照下列一般合成方案由式(II)的鄰苯二甲酰亞胺制備
一般合成方案如下a)、將復合氫化物與鄰苯二甲酰亞胺(式II)在脂肪醇中反應b)、然后所得到的產物與烷氧基羰基亞甲基三苯基膦在甲苯中反應，或與膦酰乙酸三烷基酯和堿反應c)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
還原反應a)優選用氫化物，如硼氫化鉀或硼氫化鈉、在具有1、2、3或4個碳原子的脂肪醇，優選甲醇中或在四氫呋喃中，于0℃-反應混合物的沸點溫度下進行。
反應b)通常在合適的烷氧羰基亞甲基三苯基膦存在下，在溶劑如甲苯中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或者在合適的膦酰乙酸三烷基酯和堿如氫化鈉存在下，在溶劑如1，2-二甲氧基乙烷中，在0℃-反應混合物沸點的溫度下進行。
反應c)通常在鹽酸胍和堿如叔丁醇鉀的存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或在胍存在下，在溶劑如含有1、2、3或4個碳原子的醇，優選異丙醇中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行。
或者，某些其中R4和R6表示氫的式I化合物可用式(III)的醛按照下列一般合成方案制備 一般合成方案如下a)、將式III化合物與烷氧基羰基亞甲基三苯基膦于甲苯中反應或與膦酰乙酸三烷基酯和堿反應b)、所得到的產物與式R3NH2的胺(R3具有與式I中相同的含義)和碳二亞胺反應c)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
反應a)通常在合適的烷氧羰基亞甲基三苯基膦存在下，在惰性溶劑如甲苯中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或者在合適的膦酰乙酸三烷基酯和堿如氫化鈉的存在下，在溶劑如1，2-二甲氧基乙烷中，在0℃到反應混合物沸點的溫度下進行。
反應b)在合適的胺R3NH2存在下進行。該過程通常在肽化學中使用的偶聯劑如碳二亞胺(例如N，N′-二環己基碳二亞胺)或N，N′-羰基二咪唑存在下，在惰性溶劑如醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)或氯化惰性溶劑(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿)中，在0℃到反應混合物沸點的溫度下進行。
反應c)通常在鹽酸胍和堿如叔丁醇鉀存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或在胍存在下，在溶劑如含有1、2、3或4個碳原子的醇，優選異丙醇中，在20℃到反應混合物沸點的溫度下進行。
其中R4表示烷基并且R6表示氫的式I化合物可用式(II)的鄰苯二甲酰亞胺按照下列一般合成方案制備 一般合成方案如下a)、將鄰苯二甲酰亞胺(式II)與烷基鎂鹵化物或與烷基鋰試劑反應，例如在醚中反應b)、然后，所得到的產物與烷氧羰基亞甲基三苯基膦于甲苯中反應，或者與1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯和路易斯酸反應c)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
反應a)優選在溶劑如醚，優選四氫呋喃中，在0℃到反應混合物沸點的溫度下，用烷基鎂鹵化物或烷基鋰試劑進行。
反應b)可在合適的烷氧基羰基亞甲基三苯基膦存在下，在溶劑如甲苯中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或者在1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯和路易斯酸如氯化鈦(IV)或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在-78℃-20℃的溫度下進行。衍生物如1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯的制備描述于Synth.Commun.1987，17，1中。
反應c)通常在鹽酸胍和堿如叔丁醇鉀存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或在胍存在下，在溶劑如含有1、2、3或4個碳原子的醇，優選異丙醇中，在20℃到反應混合物沸點的溫度下進行。
其中R6表示烷基的式I化合物用式(IV)的酯按照下列一般合成方案制備 一般合成方案如下
a)、將式IV化合物與R6-Hal，其中Hal為F、Cl、Br或I，在二異丙基氨基鋰存在下反應b)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
反應a)可在二異丙基氨基鋰存在下，在惰性溶劑如醚(優選四氫呋喃)中和在合適的烷基鹵化物R6-Hal存在下，在-78℃-0℃的溫度下進行。
反應b)通常在胍鹽酸鹽和堿如叔丁醇鉀存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下進行，或在胍存在下，在溶劑如含有1、2、3或4個碳原子的醇，優選異丙醇中，在20℃到反應混合物沸點的溫度下進行。
如果式(II)化合物不能通過商業渠道獲得，它們可按照Tetrahydron1998，54，14437中描述的方法，例如(途徑a)，在合適的胺R3NH2和酸如對甲苯磺酸存在下，在溶劑如甲苯中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下用相應的式(V)的酸酐制備；或(途徑b)通過Gabriel方法，在合適的烷基鹵化物R3Hal存在下在溶劑如二甲基甲酰胺中，在0℃-反應混合物沸點的溫度下，由相應的式(VI)的鄰苯二甲酰亞胺鉀開始制備。
如果式(V)化合物不能通過商業渠道獲得，例如，它們可在乙酸酐中，在20℃-反應混合物沸點的溫度下用相應的鄰苯二甲酸制備。
需要時，使用胺、醇或酸官能團保護基和脫保護方法，如T.W.Greene在Protective Groups in Orgonic Systhesis，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的方法。
式I化合物可不轉化或通過在溶劑，例如有機溶劑如醇、酮、醚或氯化溶劑中與無機酸或有機酸反應轉化為酸加成鹽。這些鹽也構成本發明的一部分。可提到的可藥用鹽的實例包括下列鹽苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、氫碘酸鹽、馬來酸鹽、羥乙磺酸、甲磺酸鹽、亞甲基二(β-氧萘甲酸鹽)、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
如果化合物含有酸性基團，它們能夠與堿形成鹽，例如以堿金屬鹽，優選鈉鹽或鉀鹽的形式存在，或以銨鹽，例如與氨或有機胺或氨基酸形成的鹽的形式存在。它們也可以以兩性離子的形式存在。
縮寫表ACN 乙腈CDI 二-咪唑-1-基-甲酮DCI 解吸-化學電離DEA 二乙胺DIP 2-異丙氧基-丙烷DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EI 電子沖擊ES 電噴霧電離EtOH 乙醇HEP 正庚烷HOAc 乙酸HPLC 高效液相色譜法KOtBu叔丁醇鉀MeOH 甲醇
m.p. 熔點MTB2-甲氧基-2-甲基-丙烷NMP1-甲基-吡咯烷-2-酮i-PrOH 異丙醇RT 保留時間TFA三氟乙酸下列實施例用于說明本發明。
實施例1a)N-[2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 將4.3g鹽酸胍加到含有5.2g叔丁醇鉀的100cm3二甲基甲酰胺懸浮液中。反應混合物在惰性氣氛和大約20℃的溫度下攪拌1小時，然后加入含有2g(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯的20cm3二甲基甲酰胺溶液。將反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時，然后加入100cm3水。通過加入50cm31N鹽酸將pH調至8，混合物在大約30℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮。將蒸發殘余物溶解在水中，然后過濾。由此得到0.35g N-[(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為灰白色固體，熔點214℃。質譜EIm/e 246(M+)，m/e 159(基峰)，m/e 146。
b)(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯將11.5g 乙氧基羰基亞甲基三苯基膦加到含有4.5g 3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的110cm3甲苯懸浮液中。反應混合物攪拌回流16小時，然后冷卻至大約20℃。然后混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘留的油狀物溶解在50cm3乙醚中。過濾所形成的沉淀物，然后用10cm3乙醚洗滌兩次。濾液在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干，得到橙色油狀物，通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱上(粒徑20-45μm)純化，依次用環己烷/乙酸乙酯混合物(70/30，65/35，60/40體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮。由此得到4.1g(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為黃色油狀物。(Rf＝0.25，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
c)3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮在惰性氣氛下，將3.4g硼氫化鉀緩慢地加到含有10g N-甲基鄰苯二甲酰亞胺的220cm3甲醇溶液中。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后滴加200cm3蒸餾水。在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分(大約120cm3)溶劑，殘余物用400cm3蒸餾水稀釋。混合物用400cm3乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到4.5g 3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色粉末，熔點130℃。
實施例2a)N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用5g叔丁醇鉀、5.2g鹽酸胍和2.5g(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌24小時，然后過濾。濾液溶解在150cm3水和200cm3乙酸乙酯中。通過沉降進行相分離后，分離出有機相，水相用200cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾并在大約45℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。將蒸發殘余物溶解在乙醚中，過濾所形成的沉淀，然后用乙醚洗滌幾次。固體在大約45℃的溫度下減壓(10Pa)干燥。由此得到1.5g N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色固體，熔點250℃。質譜EIm/e 288(M+)，m/e 201(基峰)。
b)(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯在惰性氣氛下，將7.7cm3膦酰基乙酸三乙酯滴加(同時保持溫度低于10℃)到含有1.6g 60％氫化鈉的60cm31，2-二甲氧基乙烷懸浮液中并在攪拌下冷卻至0℃。讓反應混合物溫熱至大約20℃并攪拌45分鐘。加入5.3g 3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮并將混合物回流3.5小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物依次用40cm3蒸餾水和100cm3乙醚處理。通過沉降進行相分離后，水相用100cm3乙醚萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約18℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干，得到淡黃色油狀物，通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，依次用環己烷/乙酸乙酯混合物(60/40然后50/50體積比)純化。合并含有預期產物的級分并在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到6.3g(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為淡黃色油狀物。(Rf＝0.56，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
c)3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有6.5g N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的60cm3甲醇和1.7g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后冷卻至大約0℃，并滴加50cm3蒸餾水。在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇，殘余物用60cm3二氯甲烷萃取三次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約25℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干，得到淡黃色油狀物，通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑40-63μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物(60/40體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到5.8g 3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色固體，熔點82℃。
d)N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺將含有3.2cm3異丁胺的3cm3甲苯溶液在攪拌下加到含有5.2g鄰苯二甲酸酐的50cm3甲苯懸浮液中。反應混合物在大約60℃的溫度下加熱1小時，在大約100℃的溫度下加熱2小時。將Dean-Stark設備安裝在反應器上并將反應混合物在大約130℃的溫度下加熱2小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在50cm3飽和碳酸氫鈉溶液中并用75cm3二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到6.5g N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為白色固體，熔點92℃。
實施例3a)(-)-N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 (-)-N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.6g叔丁醇鉀、2.6g鹽酸胍和1.25g(-)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌40小時，然后過濾。濾液溶解在80cm3水和120cm3乙酸乙酯中。通過沉降進行相分離后，分離出有機相，水相用2×120cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾并在大約40℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。蒸發殘余物溶解在30cm3乙醚中，過濾所形成的沉淀物，然后用5cm3乙醚洗滌3次。固體在大約45℃的溫度下減壓(10Pa)干燥。由此得到0.75g(-)-N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為灰白色固體，熔點264℃。(αD20＝-10.2°±0.6°，0.5％甲醇溶液)。質譜EIm/e 288(M+)，m/e 245，m/e 201，m/e 132。
b)(-)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(+)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(-)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(+)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯可通過HPLC色譜法，在10μm WHELK-01 SS手性柱上依次用庚烷/異丙醇(90/10體積比)和庚烷/乙醇(90/10然后50/50體積比)混合物洗脫來拆分3.0g(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯獲得。合并含有第一種對映異構體的級分并在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮。殘余物在大約40℃的溫度下減壓(3kPa)干燥。由此得到1.3g(-)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為粘稠淡赫色油狀物(αD20＝-16.2°±0.6°，0.5％的DMSO溶液)。合并含有第二種對映異構體的級分并在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮。殘余物在大約40℃的溫度下減壓(3kPa)干燥。由此得到1.0g(+)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為粘稠淡黃色油狀物(αD20＝-15.1°±0.7°，0.5％的DMSO溶液)。(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯描述于實施例2。
實施例4(+)-N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 (+)-N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.0g叔丁醇鉀、2.1g鹽酸胍和1.0g(+)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌40小時，然后過濾。濾液溶解在70cm3水和100cm3乙酸乙酯中。通過沉降進行相分離后，分離出有機相，水相用2×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾并在大約40℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。蒸發殘余物溶解在30cm3乙醚中，過濾所形成的沉淀物，然后用5cm3乙醚洗滌3次。固體在大約45℃的溫度下減壓(10Pa)干燥。由此得到0.56g(+)-N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，為橙黃色固體，熔點264C。(αD20＝+13.9°±0.6°，0.5％的甲醇溶液)。(+)-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯描述于實施例3。質譜DCIm/e 289(M+H)+。
實施例5a)N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用3.9g叔丁醇鉀、3.3g鹽酸胍和1.8g(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌1小時，然后加入60cm3水。水相用3×50cm3乙酸乙酯萃取，然后在大約45℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。殘余物溶解在水中，研磨并過濾。固體溶解在甲醇中，溶劑在大約45℃的溫度下減壓(0.6kPa)蒸發至干。由此得到0.6g N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，為淡黃色松軟固體，熔點229℃。質譜EIm/e 274(M+)，m/e 187，m/e 86(基峰)。
b)(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.8g 60％氫化鈉的20cm31，2-二甲氧基乙烷、4.0cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.9g 3-羥基-2-丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物(50/50體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到1.9g(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為黃色油狀物。(Rf＝0.7，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(30/70體積比))。
c)3-羥基-2-丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有1.5g N-丙基鄰苯二甲酰亞胺的25cm3甲醇和0.48g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后冷卻至大約0℃并滴加蒸餾水。在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇，殘余物冷卻至0℃。過濾所得到的沉淀物，然后用冷水洗滌。固體溶解在二氯甲烷中，溶劑在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發至干。由此得到1.0g 3-羥基-2-丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為米色粉末。(Rf＝0.6，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(30/70體積比))。
實施例6a)N-[2-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用4.3g叔丁醇鉀、3.7g鹽酸胍和1.9g(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。將反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后加入60cm3水。水相用3×50cm3乙酸乙酯萃取并在大約45℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮。殘余物溶解在水中，研磨并過濾。固體溶解在甲醇中，溶劑在大約45℃的溫度下減壓(0.6kPa)蒸發至干。由此得到0.56g N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，為灰白色固體，熔點223℃。質譜EIm/e 260(M+)，m/e 173，m/e 160，m/e 132。
b)(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.6g 60％氫化鈉的20cm31，2-二甲氧基乙烷，3.2cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.8g 3-羥基-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法在氬氣壓(60kPa)下在硅膠柱上(粒徑15-40μm)純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物(50/50體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到2.0g(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為淡黃色油狀物。(Rf＝0.7，硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積比))。
c)3-羥基-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有4.0g N-乙基鄰苯二甲酰亞胺的20cm3甲醇和1.2g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。將反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時。然后冷卻至大約0℃并滴加蒸餾水。過濾所得到的沉淀物，然后用冷水洗滌。在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉濾液中的部分甲醇，殘余物冷卻至0℃。過濾由此得到的第二種沉淀，然后用冷水洗滌。兩種固體級分在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到1.9g 3-羥基-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為片狀白色粉末。(Rf＝0.5，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(30/70體積比))。
實施例7N-[2-(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用1.5g叔丁醇鉀、1.3g鹽酸胍和0.7g(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后加入30cm3水。水相用3×50cm3乙酸乙酯萃取并在大約45℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。殘余物溶解在水中，研磨并過濾。固體溶解在二氯甲烷/甲醇(90/10體積比)的混合物中并過濾，濾液通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.05g N-[(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色固體。質譜EIm/e 274(M+)，m/e 187，m/e 132。紅外光譜(KBr)3412；1974；1667；1603；1531；1367和698cm-1。
b)(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.63g60％氫化鈉的20cm31，2-二甲氧基乙烷、3.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和2.0g3-羥基-2-異丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物(60/40體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.84g(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為淡黃色油狀物。(Rf＝0.7，硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積比))。
c)3-羥基-2-異丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-異丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有4.0g N-異丙基鄰苯二甲酰亞胺的20cm3甲醇和1.1g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后冷卻至大約0℃并滴加蒸餾水。溶劑在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發至干。由此得到6.1g 3-羥基-2-異丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色蠟狀物。(Rf＝0.65，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(30/70體積比))。
實施例8a)N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.9g叔丁醇鉀、2.5g鹽酸胍和1.5g(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后加入20cm3水。水相用3×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，然后在大約35℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。殘余物溶解在水中，研磨，過濾，然后在干燥器中干燥。由此得到1.2g N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為灰白色粉末，熔點229℃。質譜DCIm/e 287(M+H)+。
b)(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.61g 60％氫化鈉的20cm31，2-二甲氧基乙烷、3.0cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.55g 3-羥基-2-環丙基甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯(70/30體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到1.45g(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色油狀物(Rf＝0.52，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
c)3-羥基-2-環丙基甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-環丙基甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有4.3g N-環丙基甲基鄰苯二甲酰亞胺的40cm3甲醇和1.2g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后冷卻至大約0℃并滴加蒸餾水。過濾所得到的沉淀物，所得到的固體溶解在二氯甲烷中并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到4.1g 3-羥基-2-環丙基甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮白色粉末，(Rf＝0.38，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
d)N-環丙基甲基鄰苯二甲酰亞胺N-環丙基甲基鄰苯二甲酰亞胺用4g鄰苯二甲酸酐、2.3cm3環丙基甲胺和催化量對甲苯磺酸于40cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱2小時，然后冷卻至大約20℃并攪拌16小時。反應混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。進行相沉降后分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到4.3g N-環丙基甲基鄰苯二甲酰亞胺，為松軟白色固體(Rf＝0.46，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(40/60體積比))。
實施例9a)N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 在惰性氣氛下，將0.22g鈉加到20cm3無水乙醇中。鈉完全消失后，加入0.94g鹽酸胍。反應混合物在惰性氣氛下，在大約20℃的溫度下攪拌1小時，然后加入2g(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯的5cm3無水乙醇溶液。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌18小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在10cm3水和30cm3乙醚的混合物中，然后在大約0℃的溫度下攪拌15分鐘。過濾所得到的沉淀，用2×10cm3冰冷卻的水洗滌，然后在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到1.2g N-[(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色粉末，熔點222-225℃。紅外光譜(KBr)3488；3410；3344；1662；1621；1521；1382和704cm-1。
b)(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有3.2g 60％氫化鈉的200cm31，2-二甲氧基乙烷、16.4cm3膦酰基乙酸三乙酯和9.5g 3-羥基-2芐基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。混合物回流18小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物用100cm3水處理，然后用100cm3乙酸乙酯處理。通過沉降進行相分離后，水相用100cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，依次用環己烷/乙酸乙酯(75/25然后67/33體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到8.7g(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為粘稠黃色油狀物。(Rf＝0.35，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
c)3-羥基-2-芐基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-芐基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有10.2g N-芐基鄰苯二甲酰亞胺的100cm3甲醇和2.6g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后冷卻至大約0℃并滴加50cm3蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇，然后再加入50cm3蒸餾水。水相用50cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到9.5g 3-羥基-2-芐基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色粉末。(Rf＝0.20，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
d)N-芐基鄰苯二甲酰亞胺N-芐基鄰苯二甲酰亞胺用10g鄰苯二甲酸酐、7.3cm3芐胺和催化量對甲苯磺酸于100cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱3小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物溶解在100cm3飽和碳酸氫鈉水溶液中，水相用100cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到10.3g N-芐基鄰苯二甲酰亞胺，為白色粉末。(Rf＝0.44，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
實施例10a)N-[2-(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用20cm3無水乙醇、0.37g鈉、1.56g鹽酸胍和3.53g(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3無水乙醇中如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在15cm3水和45cm3乙醚的混合物中，然后在大約0℃的溫度下攪拌2小時。過濾所得到的沉淀，用2×10cm3冰冷卻的水洗滌，然后在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到2.5g N-[(6-叔丁基-2-異丁基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為棕色粉末，熔點214-215℃。質譜DCIm/e 345(M+H)+。
b)(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有2.9g60％氫化鈉的200cm31，2-二甲氧基乙烷、15.2cm3膦酰基乙酸三乙酯和9.6g5-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的混合物作為原料按照實施例2所述的方法制備。混合物回流18小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物用110cm3水處理，然后用100cm3乙酸乙酯處理。通過沉降進行相分離后，水相用100cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用100cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過HPLC色譜法，在10μm WHELK-01SS手性柱上分離，依次用庚烷/異丙醇混合物(90/10然后50/50體積比)。合并含有第一種區域異構體的級分并在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮。殘余物在大約40℃的溫度下減壓(3kPa)干燥。由此得到1.81g(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為粘稠灰色油狀物(Rf＝0.43，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。合并含有第二種區域異構體的級分并在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮，殘余物在大約40℃的溫度下減壓(3kPa)干燥。由此得到3.53g(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為粘稠灰色油狀物。(Rf＝0.38，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
c)5-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮5-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有10.4g 4-叔丁基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的60cm3甲醇和2.3g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌19小時，然后冷卻至大約0℃并滴加50cm3蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓下(2kPa)蒸發掉部分甲醇，然后再加入50cm3蒸餾水。水相用100cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到9.9g 5-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫己吲哚-1-酮混合物，為黃色泡沫物(Rf＝0.26和0.30未指定，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
d)4-叔丁基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺4-叔丁基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用10g 4-叔丁基鄰苯二甲酸酐和4.9cm3異丁胺于100cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約75℃的溫度下加熱10分鐘，然后加入催化量對甲苯磺酸，混合物在大約140℃的溫度下加熱3小時。冷卻至后大約60℃，將反應混合物減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在50cm3水和30cm3飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，水相用200cm3二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到10.4g 4-叔丁基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為粘稠黃色油狀物。(Rf＝0.75，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
實施例11N-[2-(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍甲苯中作為原料按照 N-[(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用10cm3無水乙醇、0.19g鈉、0.80g鹽酸胍和1.81g(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3無水乙醇中如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌18小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在10cm3水和30cm3乙醚的混合物中，然后在大約0℃的溫度下攪拌1小時。過濾所得到的沉淀，用2×10cm3冰冷卻的水洗滌，然后在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到1.1g N-[(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色粉末，熔點262-263℃。(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯描述于實施例10。(分析C19H28N4O2；％計算值C66.25，H8.19，N16.27，O9.29；％實測值C66.13，H8.50，N16.12)。
實施例12a)N-[2-(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用20cm3無水乙醇、0.35g鈉、1.46g鹽酸胍和3.1g(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯于15cm3無水乙醇中如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌18小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在15cm3水和45cm3乙醚的混合物中，然后在大約0℃的溫度下攪拌4小時。過濾所得到的沉淀，用2×20cm3冰冷卻的水洗滌，然后在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到1g N-[(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色粉末。(分析C15H19ClN4O2，％計算值C55.81，H5.93，Cl10.98，N17.36，O9.91；％實測值C55.67，H6.18，Cl11.32，N17.05)。質譜DClm/e 323(M+H)+。
b)(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有4g 60％氫化鈉的200cm31，2-二甲氧基乙烷、20.3cm3膦酰基乙酸三乙酯和12g 5-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。將混合物回流18小時然后冷卻至大約20℃。反應混合物用200cm3水處理，然后用100cm3乙酸乙酯處理。通過沉降進行相分離后，水相用200cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用100cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠筒(粒徑32-63μm)上純化，依次用環己烷/乙酸乙酯(90/10然后80/20體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到3.1g(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為粘稠黃色油狀物。(Rf＝0.34，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
c)5-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮5-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有12g 4-氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的100cm3甲醇和3g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后冷卻至大約0℃并滴加100cm3蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇。水相用150cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到12g 5-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色粉末。(Rf＝0.15，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
d)4-氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺4-氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用10g 4-氯鄰苯二甲酸酐、5.4cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于100cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱16小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物溶解在100cm3飽和碳酸氫鈉水溶液中，水相用100cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用50cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到12g 4-氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為白色粉末。(Rf＝0.85，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
實施例13a)N-[2-(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用30cm3無水乙醇、0.36g鈉、1.5g鹽酸胍和3.7g(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯于20cm3無水乙醇中如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在100cm3水和200cm3乙酸乙酯的混合物中。有機相用100cm3水洗滌，然后用150cm3飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮。由此得到白色固體，在大約20℃的溫度下將其再次溶解在15cm3水和50cm3乙醚的混合物中并攪拌1.5小時。過濾所得到的白色固體，用50cm3乙醚中洗滌兩次，在干燥器中在大約35℃的溫度下減壓(2Pa)干燥。由此得到0.92g N-[(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色粉末。(分析C15H19BrN4O2，％計算值C49.06，H5.21，Br21.76，N15.26，O8.71；％實測值C48.97，H5.34，Cl14.72，N21.52)。質譜EIm/e 366(M+)，m/e 279，m/e 86(基峰)。
b)(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有5.0g 60％氫化鈉的250cm31，2-二甲氧基乙烷、24.8cm3膦酰基乙酸三乙酯和23.7g 5-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。混合物回流4小時，然后冷卻至大約20℃。將反應混合物用300cm3水處理，然后用3×250cm3乙醚萃取。合并有機萃取物，用300cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(80kPa)下，在硅膠柱(粒徑32-63μm)上純化，依次用環己烷/乙酸乙酯(95/5體積比)、環己烷/甲醇(90/10)和環己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到3.72g(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色油狀物。(Rf＝0.70，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
c)5-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮5-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有23.6g 4-溴-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的200cm3甲醇和4.5g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時，然后冷卻至大約0℃并滴加175cm3蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇。水相用200cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到23.7g 5-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-溴-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色粉末，(Rf＝0.79，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
d)4-溴-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺4-溴-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用20g 4-溴鄰苯二甲酸酐、9.2cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于200cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱6小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在350cm3乙酸乙酯和300cm3飽和碳酸氫鈉溶液中。沉降后分離水相，然后用350cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取物用300cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到23.6g 4-溴-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺白色粉末，(Rf＝0.91，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
實施例14N-[2-(2-異丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 N-[2-(2-異丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用10cm3無水乙醇、0.19g鈉、0.78g鹽酸胍和1.86g(5-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3無水乙醇中如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在5cm3水和15cm3乙醚的混合物中，然后在相同的條件下再次濃縮至干。殘余物溶解在100cm3乙酸乙酯中，有機相用2×60cm31N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用2×60cm34N鹽酸溶液洗滌。合并酸性萃取物水溶液，用30％氫氧化鈉水溶液處理至pH14，然后用3×50cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用100cm3飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。將由此得到的黃色固體溶解在20cm3乙醚中，在大約20℃的溫度下攪拌1小時，然后過濾。固體用2×20cm3乙醚洗滌，然后在干燥器中在大約35℃的溫度下減壓(2Pa)干燥。由此得到0.34g N-[(5-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，為黃色粉末，熔點224℃。(分析C16H19F3N4O2％計算值C53.93，H5.37，F15.99，N15.72，O8.98；％實測值C53.95，H5.15，F15.00，N15.59)。
實施例15a)N-[2-(2-異丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
N-[2-(2-異丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用10cm3無水乙醇、0.13g鈉、0.52g鹽酸胍和1.25g(6-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3無水乙醇中如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在5cm3水和15cm3乙醚的混合物中，然后在相同的條件下再次濃縮至干。殘余物溶解在100cm3乙酸乙酯中，有機相用2×50cm31N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用30cm34N鹽酸水溶液洗滌。酸性水相用30％氫氧化鈉水溶液處理至pH14，然后用3×50cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到的白色固體溶解在20cm3乙醚中，在大約20℃的溫度下攪拌，然后過濾。固體在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到0.099g N-[2-(2-異丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，為淡黃色固體，熔點154℃。質譜EIm/e 356(M+)，m/e 269，m/e 200，m/e 86(基峰)。
b)(5-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(5-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有1.32g 60％氫化鈉的120cm31，2-二甲氧基乙烷、6.57cm3膦酰基乙酸三乙酯和12.07g 5-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。混合物回流24小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物用150cm3水處理，然后用3×250cm3乙醚萃取。合并有機萃取物，用150cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。將2.3g殘余物混合物注入含有1.2kg Whelk OI，SS手性固定相的直徑為8cm的柱子中。用比例為14.5/0.5/85 v/v的二氯甲烷、乙醇和庚烷混合物組成的流動相進行洗脫。在相同的條件下另外再分別注入2.7g和3g。合并含有第一種區域異構體的級分并在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮至干。由此得到1.86g(5-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為白色固體，(Rf＝0.64，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。合并含有第二種區域異構體的級分并在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮至干，得到2.79g白色固體。該產物通過色譜法，在氬氣壓(80kPa)下，在硅膠筒(粒徑32-63μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯(90/10體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到1.25g(6-三氟甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色粘稠油狀物。(Rf＝0.46，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
c)5-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-三氟-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮5-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有14.9g 4-三氟甲基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的300cm3甲醇和2.96g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時，然后冷卻至大約0℃并滴加100cm3蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇。水相用200cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取物，用300cm3飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到12.07g 5-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和6-三氟甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色粉末。(Rf＝0.64，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
d)4-三氟甲基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺4-三氟甲基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用14.8g 4-三氟甲基鄰苯二甲酸酐、7.2cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于160cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱5小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干，殘余物溶解在250cm3乙酸乙酯和200cm3飽和碳酸氫鈉水溶液中。沉淀后分離水相，然后用250cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到14.9g 4-三氟甲基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為黃色粉末，(Rf＝0.59，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
4-三氟甲基鄰苯二甲酸酐可通過Cavalleri等人在J.Med.Chem.，13(1)，148-149，(1970)中描述的方法制備。
實施例16a)N-[2-(2-異丁基-5-異丙氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 N-[2-(2-異丁基-5-異丙氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用20cm3無水乙醇、0.086g鈉、0.36g鹽酸胍和0.42g(5-異丙氧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯如實施例9所述制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌18小時，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在50cm3乙酸乙酯中，有機相30cm31N氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，然后用50cm31N鹽酸水溶液洗滌兩次。酸性水相用30％氫氧化鈉水溶液處理至pH14，然后用3×30cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用50cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮。殘余物用乙醚研磨，然后過濾并在干燥器中在大約40℃的溫度下減壓(2Pa)干燥2小時。由此得到0.0175g N-[2-(2-異丁基-5-異丙氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，為白色粉末，熔點208℃。1H NMR(300MHz，d6-(CD3)2SO，δppm)0.75(d，J＝6.5Hz3H)；0.90(d，J＝6.5Hz3H)；1.30(mt6H)；2.01(mt1H)；2.40(dd，J＝15和6.5Hz1H)；2.65(dd，J＝15和6.5Hz1H)；3.00(dd，J＝13.5和5.5Hz1H)；3.53(dd，J＝13.5和10Hz1H)；4.68(mt1H)；4.96(寬t，J＝6.5Hz1H)；從6.40到7.10(寬多重峰2H)；6.98(dd，J＝8.5和2Hz1H)；7.09(d，J＝2Hz1H)；7.54(d，J＝8.5Hz1H)；從7.60到8.20(寬多重峰2H)。
b)(5-異丙氧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(5-異丙氧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.149g 60％氫化鈉的20cm31，2-二甲氧基乙烷、1.23cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.08g 5-異丙氧基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。混合物回流5小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物用100cm3水處理，然后用3×100cm3乙醚萃取。合并有機萃取物，用100cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(80kPa)下，在硅膠筒(粒徑32-63μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯(90/10體積比)混合物洗脫，然后用環己烷/乙酸乙酯(80/20體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.42g(5-異丙氧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色油狀物。(Rf＝0.57，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
c)5-異丙氧基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮5-異丙氧基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有1.16g N-異丁基-4-異丙氧基鄰苯二甲酰亞胺的20cm3甲醇和0.24g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌17小時，然后冷卻至大約0℃并滴加30cm3蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇，并加入50cm3水。水相70cm3乙酸乙酯用萃取3次。合并有機萃取物，用100cm3飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到1.08g 5-異丙氧基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為粘稠無色油狀物。(Rf＝0.50，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
d)N-異丁基-4-異丙氧基鄰苯二甲酰亞胺將1g 4-羥基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺、0.85cm32-溴丙烷和1.38g碳酸鉀于5cm3二甲基甲酰胺中的混合物在大約60℃的溫度下攪拌17小時。反應混合物冷卻至大約20℃，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在70cm3水中，然后用75cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到1.16g N-異丁基-4-異丙氧基鄰苯二甲酰亞胺，為白色固體，(Rf＝0.50，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
e)4-羥基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺4-羥基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用7.26g 4-乙酰氧基鄰苯二甲酸酐、7.35cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于75cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱4小時，然后冷卻至大約40℃并減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在175cm3乙酸乙酯和150cm3飽和碳酸氫鈉溶液中。沉淀后分離水相，然后用150cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用200cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在100cm3環己烷中并在大約20℃的溫度下攪拌1.5小時，然后過濾。固體在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到4.0g 4-羥基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為白色固體，(Rf＝0.25，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(75/25體積比))。
4-乙酰氧基鄰苯二甲酸酐可通過J.Sah在J.Med.Chem.，42(16)，3014-3017，(1999)和N.J.Hinde，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 2，5，1249-125，(1998)中描述的方法制備。
實施例17a)N-[2-(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用1.29g叔丁醇鉀、1.32g鹽酸胍和0.67g(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后過濾。濾液溶解在40cm3水和60cm3乙酸乙酯中。通過沉降進行相分離后，分離出有機相，水相2×60cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾并在大約55℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。將蒸發殘余物溶解在乙醚中并在相同的條件下再次濃縮至干，然后溶解在水中并在相同的條件下再次濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用二氯甲烷/甲醇(90/10體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在異丙醚中，研磨，過濾然后干燥。由此得到0.15g N-[(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為淡黃色固體，熔點205℃。1H NMR(300MHz，d6-(CD3)2SO，δppm)0.74(d，J＝6.5Hz3H)；0.89(d，J＝6.5Hz3H)；2.06(mt1H)；2.38(dd，J＝15和7.5Hz1H)；2.90(dd，J＝15和4.5Hz1H)；3.04(dd，J＝13.5和4.5Hz1H)；3.56(dd，J＝13.5和10Hz1H)；5.23(dd，J＝7.5和4.5Hz1H)；從6.20到7.00(寬多重峰2H)；從7.35到7.60(mt3H)；從7.50到8.20(寬多重峰2H)。
b)(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.2g60％氫化鈉的15cm31，2-二甲氧基乙烷、1.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和0.8g 4-氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑40-63μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯(80/20體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.44g(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為黃色油狀物。(Rf＝0.59，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
c)4-氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮4-氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有3.9g 3-氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的20cm3甲醇和0.95g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌19小時，然后冷卻至大約0℃并滴加蒸餾水。過濾所得到的沉淀，用冷水洗滌，然后在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到3.5g 4-氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為粘稠白色粉末。(Rf＝0.36，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(60/40體積比))。
d)3-氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺3-氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用3.4g 3-氟鄰苯二甲酸酐、2.0cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于20cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物大約140℃的溫度下攪拌3小時。冷卻至大約20℃后，將反應混合物減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。沉降后分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到4.0g 3-氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為灰白色粉末。(Rf＝0.73，硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷)。
實施例18a)N-[2-(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 在惰性氣氛下，將0.04g鈉加到4.0cm3無水乙醇中。鈉完全消失后，加入0.16g鹽酸胍。將反應混合物在惰性氣氛下在大約20℃的溫度下攪拌45分鐘，然后過濾。濾液在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物稀釋在10cm3四氫呋喃中，然后加入下文制備的(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰氯于5cm3四氫呋喃中的溶液。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在50cm3乙酸乙酯中，然后用50cm31N鹽酸溶液洗滌兩次。合并水萃取物并通過加入30％氫氧化鈉將pH調至14，混合物用50cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取物，用100cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在乙酸乙酯中，然后在相同的條件下再次濃縮至干。殘余物溶解在20cm3乙醚中，研磨，然后過濾。固體在干燥器中在大約35℃的溫度下減壓(2Pa)干燥。由此得到0.04g N-[5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，為灰白色粉末，熔點154℃。質譜DCIm/e 357(M+H)+。
b)(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰氯在惰性氣氛下，將0.72g草酰氯滴加到含有0.36g(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸的10cm3二氯甲烷溶液中。反應混合物在惰性氣氛下在大約20℃的溫度下攪拌3小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到粗品5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰氯，為粘稠綠色油狀物，該粗品在上文中直接使用。
c)(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸在惰性氣氛下，將0.09g鈉加到5cm3無水乙醇中。鈉完全消失后，加入0.04g氯化胍。反應混合物在惰性氣氛下在大約20℃的溫度下攪拌1.5小時，然后加入含有0.93g(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯的10cm3無水乙醇溶液。將反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌18小時并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在5cm3水和15cm3乙醚的混合物中，然后在大約20℃的溫度下攪拌1小時。混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，然后過濾。濾液通過色譜法，在氬氣壓(80kPa)下，在硅膠筒(粒徑32-63μm)上純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在乙醚中，研磨，然后過濾。固體在干燥器中在大約35℃的溫度下減壓(2Pa)干燥，然后再溶解在70cm3乙酸乙酯中并用50cm31N氫氧化鈉水溶液處理。通過沉降進行相分離后，有機相用50cm31N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并水萃取物，然后用5N鹽酸水溶液處理至pH1。用3×50cm3乙酸乙酯萃取后，合并有機萃取物，用100cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.36g(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸，為黃色固體。(Rf＝0.33，硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積比))。
d)(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.75g 60％氫化鈉的45cm31，2-二甲氧基乙烷、3.71cm3膦酰基乙酸三乙酯和3.42g 5，6-二氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。混合物回流5.5小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物用75cm3水處理，然后用100cm3乙醚處理。通過沉降進行相分離后，水相用100cm3乙醚萃取兩次。合并有機萃取物，用100cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(80kPa)下，在硅膠筒(粒徑32-63μm)純化，依次用環己烷/乙酸乙酯(90/10然后80/20體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.93g(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為白色固體，(Rf＝0.74，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
e)5，6-二氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮5，6-二氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有3.78g 4，5-二氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的75cm3甲醇和0.75g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時，然后冷卻至大約0℃并滴加蒸餾水。在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇，然后加入100cm3乙酸乙酯。通過沉降進行相分離后，水相用75cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用150cm3鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到3.42g 5，6-二氯-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為灰白色固體。(Rf＝0.69，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
f)4，5-二氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺4，5-二氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用10g 4，5-二氯鄰苯二甲酸酐和4.6cm3異丁胺于100cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱10分鐘，然后加入催化量對甲苯磺酸，混合物在大約140℃的溫度下加熱4小時。冷卻至大約40℃后，反應混合物減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在250cm3飽和碳酸氫鈉水溶液中，混合物用200cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取物，用200cm3飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到2.8g 4，5-二氯-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為米色固體(Rf＝0.80，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
實施例19a)N-[2-(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.68g叔丁醇鉀、2.74g鹽酸胍和1.49g(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后過濾。濾液溶解在80cm3水和120cm3乙酸乙酯中。通過沉降進行相分離后，分離出有機相，水相用120cm3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾并在大約40℃的溫度下減壓(0.6kPa)濃縮至干。蒸發殘余物通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，依次用二氯甲烷/甲醇(95/5然后90/10體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約35℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在乙醚中，研磨，過濾然后在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到0.16g N-[(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，為淡黃色固體，熔點212℃。質譜DCIm/e 325(M+H)+，m/e 263(基峰)。
b)(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.6g 60％氫化鈉的35cm31，2-二甲氧基乙烷、3.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和2.5g 4，7-二氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在氬氣壓(60kPa)下，在硅膠柱(粒徑40-63μm)上純化，依次用環己烷/乙酸乙酯(80/20然后70/30體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到1.49g不純的(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為暗黃色油狀物，其直接用于下一步中。(Rf＝0.27，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(70/30體積比))。
c)4，7-二氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮4，7-二氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有6.41g 3，6-二氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的70cm3甲醇和1.44g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌3小時，然后冷卻至大約0℃并滴加45cm3蒸餾水。在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)蒸發掉部分甲醇，然后加入80cm3二氯甲烷。通過沉降進行相分離后，水相用80cm3二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。在干燥器中在大約20℃的溫度下減壓(2kPa)干燥。由此得到5.68g 4，7-二氟-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為黃色固體，熔點129.5℃。(Rf＝0.48，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
d)3，6-二氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺3，6-二氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺用5.0g 3，6-二氟鄰苯二甲酸酐、2.7cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于50cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物回流3小時。冷卻至大約20℃后，過濾反應混合物，然后減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在50cm3飽和碳酸氫鈉水溶液中并用80cm3二氯甲烷洗滌3次。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到6.41g 3，6-二氟-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺，為淡黃色固體。(Rf＝0.74，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
實施例20a)N-[2-(2-異丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 N-[2-(2-異丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用0.68g叔丁醇鉀、0.58g鹽酸胍和0.36g(4-甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌20小時，然后加入20cm3水。水相用3×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，然后在大約40℃的溫度下減壓(0.5kPa)濃縮至干。殘余物溶解在二氯甲烷中，然后在相同的條件下再次濃縮。殘余物溶解在水中，研磨并過濾，然后溶解在二氯甲烷中，研磨并過濾。然后固體在干燥器中干燥。由此得到0.21g N-[2-(2-異丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，為白色粉末，熔點270-272℃(分解)。1H NMR(300MHz，d6-(CD3)2SO，δppm)0.76(d，J＝7Hz3H)；0.91(d，J＝7Hz3H)；2.03(mt1H)；2.42(dd，J＝15.5和6.5Hz1H)；2.60(dd，J＝15.5和6.5Hz1H)；2.62(s3H)；3.00(dd，J＝14和5.5Hz1H)；3.56(dd，J＝14和10Hz1H)；4.98(t，J＝6.5Hz1H)；從6.40到7.10(寬多重峰2H)；7.21(寬d，J＝7.5Hz1H)；7.36(寬d，J＝7.5Hz1H)；7.42(t，J＝7.5Hz1H)；從7.50到8.30(寬多重峰2H)。
b)(4-甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(4-甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.23g 60％氫化鈉的15cm31，2-二甲氧基乙烷、1.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和0.63g 7-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯(70/30體積比)混合物洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.36g(4-甲基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色油狀物。
c)4-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和7-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮4-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和7-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有5.4g N-異丁基-3-甲基鄰苯二甲酰亞胺的20cm3甲醇和1.4g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌65小時，然后冷卻至大約0℃并滴加10cm3蒸餾水。混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物相繼溶解在乙醚和二氯甲烷中。過濾所得到的沉淀物，濾液在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯(70/30體積比)混合物洗脫。合并含有各預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。合并含有兩種預期產物混合物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑15-40μm)上再次純化，用環己烷/乙酸乙酯(80/20體積比)混合物洗脫。合并含有各預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到0.74g 7-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色粉末，(Rf＝0.54，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))和0.89g 4-甲基-3-羥基-2-異丁基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為松軟白色固體(Rf＝0.40，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。
d)N-異丁基-3-甲基鄰苯二甲酰亞胺N-異丁基-3-甲基鄰苯二甲酰亞胺用5.0g 3-甲基鄰苯二甲酸酐、3.0cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸在50cm3甲苯中按照實施例2所述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱2.5小時，然后在大約20℃的溫度下攪拌16小時。反應混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。沉降后分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到6.0g N-異丁基-3-甲基鄰苯二甲酰亞胺，為焦糖色油狀物，Rf＝0.76(硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷)。
實施例21a)N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
將1.24g胍鹽酸鹽和1.21g KOtBu懸浮在30ml DMF(無水的)中并在室溫下攪拌30分鐘。然后加入0.8g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯于5ml DMF(無水的)中的溶液，混合物在室溫下攪拌17小時。然后將混合物傾入100ml水中并用HCl水溶液將pH調至pH＝8。水層用3×100ml EA萃取。有機層用MgSO4干燥并真空除去溶劑。進行硅膠色譜，用EA/MeOH 3∶1洗脫，得到0.56g無定形固體(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.45，MS(ES+)383(M+1)+)。
b)[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯將0.84g NaH懸浮在60ml DME(無水的)中并在10℃-25℃的溫度下加入4.5ml(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯。混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入4.2g 3-羥基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮的20ml DME(無水的)溶液。反應混合物回流1小時，然后冷卻至室溫。加入100ml EA，混合物用200ml半飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次。有機層用MgSO4干燥并真空除去溶劑。在Merck Lichrospher RP18，10μm，50*250mm上進行色譜分離。條件如下流速150ml/分鐘洗脫劑A水+2％TFA洗脫劑B乙腈00分鐘90％A，10％B04分鐘90％A，10％B24分鐘25％A，75％B25分鐘5％A，95％B30分鐘5％A，95％B31分鐘90％A，10％B35分鐘90％A，10％B
得到3.3g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯和[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯的區域異構體混合物。在硅膠上用DIP進行色譜分離，得到0.8g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯，為無色油狀物(Rf(DIP)＝0.37，MS(ES+)370(M+1)+)，和0.63g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯，為無色油狀物(Rf(DIP)＝0.30，MS(ES+)370(M+1)+)。
c)3-羥基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將5.5g 2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮溶解在150mlMeOH(無水的)中并在室溫下加入1.0g KBH4。混合物在室溫下放置16小時，冷卻至0℃并傾入100ml 0℃的水中。真空除去甲醇。水層用3×100mlCH2Cl2萃取。有機層用MgSO4干燥并真空除去溶劑，得到4.2g粘性油狀物(Rf(DIP)＝0.37，MS(DCI)300(M+1)+)。
d)2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮將5.0g 5-三氟甲基-異苯并呋喃-1，3-二酮溶解在50ml甲苯(無水的)中并加入4.6g 2，2，2-三氟乙胺。混合物在室溫下放置16小時。加入50mg甲苯-4-磺酸，混合物回流5小時。加入200ml EA，混合物用50ml 10％Na2CO3水溶液洗滌兩次。有機層用MgSO4干燥并真空除去溶劑，得到5.5g粘性油狀物(Rf(DIP)＝0.57；MS(EI)298(M+1)+)。
e)5-三氟甲基-異苯并呋喃-1，3-二酮將25.0g 4-三氟甲基-鄰苯二甲酸溶解在50ml HOAc中并加入15.1ml乙酸酐。混合物回流6小時。然后真空除去溶劑。殘余物用3×50ml甲苯處理，然后真空除去溶劑。得到23.1g無色油狀物(Rf(CH2Cl2)＝0.60)。
實施例22N-[2-(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍按照實施例21所述的方法制備。由此得到無定形白色粉末，Rf＝0.10(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 315。
實施例23N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 按照實施例21所描述的方法制備N-[(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍的兩種區域異構體混合物。由此得到無定形白色粉末，Rf＝0.20(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 349。
實施例24N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 按照實施例8所描述的方法制備N-[(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍的兩種區域異構體混合物，Rf＝0.09(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 321。
實施例25N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 按照實施例8所描述的方法制備N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍的兩種區域異構體混合物，Rf＝0.11(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 355。
實施例26a)N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 按照實施例1所描述的方法，用4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰苯二甲酰亞胺開始制備N-[(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]胍的兩種區域異構體混合物，Rf＝0.12(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 363。
b)4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰苯二甲酰亞胺將5.0g 4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰氨甲酰苯甲酸和30mg對甲苯磺酸于100cm3甲苯中的混合物回流攪拌7小時。然后將反應混合物減壓濃縮至干。由此得到4.2g 4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰苯二甲酰亞胺，Rf＝0.5(硅膠薄層色譜，洗脫劑二異丙醚)。質譜DCIm/e 278。
c)4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰氨甲酰苯甲酸將3.6g 1，1，1-三氟-3-碘丙烷在大約110℃的溫度和攪拌下滴加到7.5g4-氯鄰苯二甲酰亞胺和4.6g碳酸鉀于40cm3二甲基甲酰胺的混合物中。在大約120℃的溫度下攪拌11小時后，反應混合物冷卻至大約20℃，然后傾入200cm3水中。混合物用稀鹽酸水溶液酸化至pH大約為3，然后用100cm3乙酸乙酯萃取3次。有機相用硫酸鎂干燥，然后濃縮至干。由此得到5.0g 4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰氨甲酰苯甲酸，Rf＝0.12(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯)。
d)4-氯鄰苯二甲酰亞胺將10.0g 4-氯鄰苯二甲酸酐于24.6g甲酰胺中的溶液在大約120℃的溫度下加熱攪拌下3小時，然后冷卻至大約20℃并傾入100cm3水中。攪拌30分鐘后，過濾混合物，沉淀物在大約60℃的溫度下真空干燥。由此得到10.4g 4-氯鄰苯二甲酰亞胺的固體，熔點171℃。Rf＝0.07(硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷)。
實施例27a)N-[2-(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]胍和N-[2-(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 按照實施例1所述的方法，用4-三氟甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰苯二甲酰亞胺開始制備N-[(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]胍和N-[(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍的兩種區域異構體混合物，Rf＝0.12(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 397。
b)按照與實施例26所描述的制備4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰苯二甲酰亞胺類似的方法，用4-三氟甲基鄰苯二甲酸酐作為原料制備4-三氟甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)鄰苯二甲酰亞胺，Rf＝0.12，(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯)。
4-三氟甲基鄰苯二甲酸酐可按照Cavalleri等人在J.Med.Chem.，13(1)，148-149，(1970)中描述的方法制備。
實施例28N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 按照實施例8所描述的方法制備N-[(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍的兩種區域異構體混合物，Rf＝0.11(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e377。
實施例29N-[2-(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[2-(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 按照實施例27所描述的方法，用4-三氟甲基-N-(4，4，4-三氟丁基)鄰苯二甲酰亞胺開始制備N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍的兩種區域異構體混合物，Rf＝0.12(硅膠薄層色譜，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(5∶1體積比))。質譜ES+m/e 411。
實施例30a)N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍 將3.75g(39.2mmol)鹽酸胍溶解在20cm3二甲基甲酰胺中并加入3.96g(35.3mmol)叔丁醇鉀。混合物在大約20℃的溫度下攪拌45分鐘，然后滴加1.08g(3.92mmol)2-甲基-3-(2-丙基-氨基甲酰基苯基)丙烯酸乙酯于15cm3二甲基甲酰胺中的溶液。在大約20℃的溫度下攪拌大約16小時后，蒸發溶劑，殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，水相用氫氧化鉀堿化至pH12并過濾由此得到的沉淀物*。沉淀物溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾，然后冷凍干燥；由此得到大約400mg兩種非對映異構體中的一種非對映異構體(非對映異構體A)的鹽酸鹽，濃縮比大約為6∶1(MS(ES)M+H289.1)。
*第一次得到的濾液用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾并冷凍干燥，由此得到77mg第二種非對映異構體(非對映異構體B)的鹽酸鹽，濃縮比大約為10∶1(MS(ES)M+H289.1)。
非對映異構體A通過HPLC色譜法，在手性柱(Chiralpak AD250×4.6)上再拆分為兩種對映異構體，用含有0.3％二乙胺的乙腈/異丙醇/正庚烷混合物(50/3/4體積比)洗脫；流速1ml/分鐘。由此得到對映異構體A13.106分鐘，對映異構體A23.522分鐘。
通過將游離堿溶解在稀三氟乙酸水溶液中然后冷凍干燥的方法將兩種對映異構體轉化為相應的三氟乙酸鹽；對映異構體A1的三氟乙酸鹽(αD20＝-73° 0.1％的甲醇溶液)，對映異構體A2的三氟乙酸鹽(αD20＝+56°0.1％的甲醇溶液)。
b)2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰基苯基)丙烯酸乙酯將0.69cm3(5.0mmol)三乙胺和1.64g(5.0mmol)O-[(氰基-(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(″TOTU″)于6cm3二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下加到1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸于10cm3二甲基甲酰胺中的溶液中。在0℃下攪拌30分鐘，在大約20℃的溫度下攪拌30分鐘后，將該溶液滴加到第二種含有296mg(5.0mmol)正丙胺和0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液中，混合物在大約20℃的溫度下再攪拌6小時。讓溶液放置過夜后，真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中。用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用氯化鈉溶液洗滌一次后，有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。由此得到1.10g 2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰基苯基)丙烯酸乙酯，為黃色油狀物，其不進一步純化即可在下一步中反應。
c)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸將5.0g(33.3mmol)2-甲酰基苯甲酸和14.5g(40.0mmol)2-(三苯基亞膦基)丙酸乙酯于100cm3二甲基甲酰胺中的混合物在大約20℃的溫度下攪拌1小時。除去溶劑后，殘余物溶解在二氯甲烷中，然后用碳酸氫鈉溶液萃取兩次。合并水相，用二氯甲烷洗滌，然后用6N鹽酸水溶液酸化至pH1-2。用二氯甲烷萃取兩次后，合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。由此得到2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸，為黃色油狀物，其不進一步純化即可在下一步直接使用。
實施例31a)N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍
N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍用含有3.63g(38.0mmol)鹽酸胍的20cm3二甲基甲酰胺和3.84g(34.2mmol)叔丁醇鉀作為原料按照實施例30所描述的方法制備。混合物在大約20℃的溫度下攪拌45分鐘，然后滴加到1.10g(3.80mmol)3-(2-丁基-氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯于15cm3二甲基甲酰胺中的溶液中，混合物在大約20℃的溫度下攪拌3小時。將溶液放置過夜，除去溶劑，殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，濃縮有機相，殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾并冷凍干燥，由此得到1.07g N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍的非對映異構體混合物。用氫氧化鉀將水相的pH調至12，過濾由此得到的沉淀*。將由此得到的固體溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾并冷凍干燥后，得到大約106mg兩種非對映異構體中的一種非對映異構體(非對映異構體A)的鹽酸鹽，濃縮比為5∶1(MS(ES)M+H303.1)。
*第一次得到的濾液用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾然后冷凍干燥；由此得到38mg第二種非對映異構體(非對映異構體B)的鹽酸鹽，濃縮比大于10∶1(MS(ES)M+H303.1)。
非對映異構體A通過HPLC色譜法，在手性柱(Chiralpak AD 250×4.6)上再拆分為兩種對映異構體，用含有0.3％二乙胺的乙腈/異丙醇/正庚烷混合物(50/3/4體積比)洗脫；流速1ml/分鐘。由此得到對映異構體A13.195分鐘，對映異構體A23.714分鐘。
通過將游離堿溶解在稀三氟乙酸水溶液中然后冷凍干燥的方法將兩種對映異構體轉化為相應的三氟乙酸鹽；對映異構體A1的三氟乙酸鹽(αD20＝-32°0.2％的甲醇溶液)，對映異構體A2的三氟乙酸鹽(αD20＝+42°0.2％的甲醇溶液)。
b)3-(2-丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯3-(2-丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯用含有1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸的10cm3二甲基甲酰胺、含有0.69cm3(5.0mmol)三乙胺、1.64g(5.0mmol)O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(″TOTU″)的6cm3二甲基甲酰胺溶液和第二種含有366mg(5.0mmol)正丁胺和0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液作為原料按照實施例30中所描述的方法制備。由此得到1.13g 3-(2-丁基-氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯，為淡黃色油狀物，其不進一步純化即可在接下來的步驟中進行反應。
實施例32a)N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍 N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍用含有3.73g(39.0mmol)鹽酸胍的20cm3二甲基甲酰胺和3.94g(35.1mmol)叔丁醇鉀作為原料按照實施例30所描述的方法制備。混合物在大約20℃的溫度下攪拌45分鐘，然后滴加到1.13g(3.90mmol)3-(2-異丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的15cm3二甲基甲酰胺溶液中，混合物在大約20℃的溫度下攪拌3小時。將溶液放置過夜后，除去溶劑，殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，濃縮有機相，殘余物溶解在2N鹽酸溶液中，過濾并冷凍干燥，由此得到862mg N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍的非對映異構體混合物。用氫氧化鉀將水相的pH調至12，過濾由此得到的沉淀物*。將由此得到的固體溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾并冷凍干燥后，得到大約255mg兩種非對映異構體中的一種非對映異構體(非對映異構體A)的鹽酸鹽，濃縮比為9∶1(MS(ES)M+H303.1)。
*第一次得到的濾液用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾然后冷凍干燥；由此分離到78mg第二種非對映異構體(非對映異構體B)的鹽酸鹽，濃縮比大于10∶1(MS(ES)M+H303.1)。
非對映異構體A通過HPLC色譜法，在手性柱(Chiralpak AD 250×4.6)上拆分為兩種對映異構體，用含有0.3％二乙胺的乙腈/異丙醇/正庚烷混合物(50/3/4體積比)洗脫；流速1ml/分鐘。由此得到對映異構體A13.895分鐘，對映異構體A24.437分鐘。
通過將游離堿溶解在稀三氟乙酸水溶液中然后冷凍干燥的方法將兩種對映異構體轉化為相應的三氟乙酸鹽；對映異構體A1的三氟乙酸鹽(αD20＝-43°0.2％的甲醇溶液)，對映異構體A2的三氟乙酸鹽(αD20＝+57°0.2％的甲醇溶液)。
b)3-(2-異丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯3-(2-異丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯用含有1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸的10cm3二甲基甲酰胺、含有0.69cm3(5.0mmol)三乙胺、1.64g(5.0mmol)O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(″TOTU″)的6cm3二甲基甲酰胺溶液和第二種含有366mg(5.0mmol)異丁胺、0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液作為原料按照實施例30所描述的方法制備。由此得到1.15g 3-(2-異丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯，為淡黃色油狀物，其不進一步純化即可在接下來的步驟中進行反應。
實施例33a)N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍 N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙酰基]胍用含有3.75g(39.2mmol)鹽酸胍的20cm3二甲基甲酰胺和3.96g(35.3mmol)叔丁醇鉀作為原料按照實施例30所描述的方法制備。混合物在大約20℃的溫度下攪拌45分鐘，然后滴加到含有1.09g(3.92mmol)3-[2-(2-羥基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯的15cm3二甲基甲酰胺溶液中，混合物在大約20℃的溫度下攪拌3小時。將溶液放置過夜后，除去溶劑，殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，用氫氧化鉀將水相的pH調至12，過濾由此得到的沉淀*。由此得到的固體溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾并冷凍干燥后，由此得到大約207mg兩種非對映異構體中的一種非對映異構體(非對映異構體A)的鹽酸鹽，濃縮比為10∶1(MS(ES)M+H291.1)。
*第一次得到的濾液用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物溶解在2N鹽酸水溶液中，過濾然后冷凍干燥；由此得到50mg兩種非對映異構體混合物(非對映異構體A和B)的鹽酸鹽，比例為1∶1(MS(ES)M+H291.1)。
b)3-[2-(2-羥基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯3-[2-(2-羥基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯由含有1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸的10cm3二甲基甲酰胺、含有0.69cm3(5.0mmol)三乙胺和1.64g(5.0mmol)O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(″TOTU″)的6cm3二甲基甲酰胺溶液，和第二種含有306mg(5.0mmol)乙醇胺和0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液開始按照實施例30所描述的方法制備。由此得到1.14g 3-[2-(2-羥基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯，為淡黃色油狀物，其不進一步純化即可在接下來的步驟中進行反應。
實施例34a)N-[2-(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用1.75g叔丁醇鉀、1.78g鹽酸胍和0.9g(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌40小時，然后傾入150cm3水中并用3×150cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用3×50cm3水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2.7kPa)濃縮至干。殘余物溶解在乙醚中，然后過濾，得到0.66g N-[(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色固體，熔點266℃。(分析C16H22N4O2％計算值C63.56，H7.33，N18.53，O10.58；％實測值C63.57，H7.48，N18.50)。
b)(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.19g 75％氫化鈉的25cm31，2-二甲氧基乙烷、1.2cm3膦酰基乙酸三乙酯和0.85g 3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在硅膠柱(粒徑15-45μm)上純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2.7kPa)濃縮至干。由此得到1g(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色油狀物，其在接下來的步驟中直接使用。
實施例35a)N-[(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 N-[(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.52g叔丁醇鉀、2.58g鹽酸胍和1.3g(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌40小時，然后傾入150cm3水中并用3×150cm3乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用50cm3水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在大約40℃的溫度下減壓(2.7kPa)濃縮至干。殘余物溶解在乙醚中，然后過濾，得到0.81g N-[(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，為白色固體，熔點超過260℃。(Rf＝0.28，硅膠薄層色譜，洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積比))。(分析C16H22N4O2％計算值C63.56，H7.33，N18.53，O10.58；％實測值C63.40，H7.33，N18.37)。
b)(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.24g 75％氫化鈉的30cm31，2-二甲氧基乙烷、1.5cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.1g 3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮作為原料按照實施例2所述的方法制備。粗品通過色譜法，在硅膠柱(粒徑15-45μm)上純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物(50/50體積比)洗脫。合并含有預期產物的級分并在大約40℃的溫度下減壓(2.7kPa)濃縮至干。由此得到1.4g(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酸乙酯，為無色油狀物，其在接下來的步驟中直接使用。
c)3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮用含有6.7g N-異丁基-4-甲基鄰苯二甲酰亞胺的65cm3甲醇和1.7g硼氫化鉀作為原料按照實施例1所述的方法制備。反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌16小時，然后加入0.3g硼氫化鉀，反應混合物在大約20℃的溫度下攪拌2小時。混合物冷卻至大約0℃并滴加40cm3蒸餾水。過濾所得到的沉淀，濾液在大約25℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物通過色譜法，在氬氣壓(50kPa)下，在硅膠柱(粒徑40-63μm)上純化，依次用環己烷/乙酸乙酯(70/30，60/40體積比)混合物洗脫。合并合有兩種預期產物的級分并在大約25℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。由此得到2.27g 3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的混合物，為白色固體(Rf＝0.54，硅膠薄層色譜，洗脫劑環己烷/乙酸乙酯(50/50體積比))。第二批用3.5g N-異丁基-4-甲基鄰苯二甲酰亞胺開始以相同的方式得到2.2g 3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮和3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮混合物，為白色固體。合并兩批產物，然后通過HPLC色譜法，在直徑為60mm且分別含有700g和475g CHIRALPAK AS手性固定相(粒徑20μm)的兩個串聯柱上分離，用庚烷/異丙醇混合物(90/10體積比)洗脫，流速為90ml/分鐘。所洗脫的第一個和第二個異構體與第一對區域異構體相符。所洗脫的第三個和第四個異構體與第二對區域異構體相符。在這些條件下注射三次，分別為1g、1.6g和1.7g。在大約40℃的溫度下減壓(1kPa)濃縮所述級分，得到0.77g(+)-3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色固體，(αD20＝+17.3°±0.8°，在甲醇中的濃度為0.5％)，1.09g(+)-3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色固體，(αD20＝+23.2°±0.7°在甲醇中的濃度為0.5％)，1.17g(-)-3-羥基-2-異丁基-6-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色固體，(αD20＝-20.1°±0.8°在甲醇中的濃度為0.5％)，和0.85g(-)-3-羥基-2-異丁基-5-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色固體，(αD20＝-15.6°±0.6°在二氯甲烷中的濃度為0.5％)。
d)N-異丁基-4-甲基鄰苯二甲酰亞胺N-異丁基-4-甲基鄰苯二甲酰亞胺用6.0g 4-甲基鄰苯二甲酸酐、3.7cm3異丁胺和催化量對甲苯磺酸于60cm3甲苯中按照實施例2所描述的方法制備。反應混合物在大約140℃的溫度下加熱3小時，然后冷卻至大約20℃。反應混合物在大約40℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干。殘余物溶解在50cm3飽和碳酸氫鈉水溶液中，混合物用75cm3二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在大約30℃的溫度下減壓(2kPa)濃縮至干，得到6.7g N-異丁基-4-甲基鄰苯二甲酰亞胺，為白色固體，熔點102℃。
實施例36a)(R)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍 將1.6g KOtBu溶解在22ml DMF(無水的)中。將該溶液加到1.5g胍-鹽酸鹽于15ml DMF(無水的)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，加入1.1g[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯于15ml DMF(無水的)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌22小時。然后將混合物溶解在500ml半飽和NaHCO3水溶液中并用2×200ml乙酸乙酯萃取。EA層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。進行硅膠色譜，用EA/MeOH 3∶1洗脫，得到0.28g無定形固體(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.15；MS(ES+)393(M+1)+)。
b)[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯將0.56g 60％NaH的礦物油懸浮液懸浮在20ml DME中。然后，在室溫下滴加2.8ml(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯，混合物在該溫度下攪拌1小時。然后加入3-羥基-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮于30ml DME中的溶液，將混合物加熱至回流。混合物回流4小時。然后冷卻至室溫。加入300ml EA，混合物用3×100ml飽和NaHCO3水溶液洗滌。水層用2×100ml EA萃取。合并的EA層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。進行硅膠色譜，用MTB洗脫，得到1.1g無色油狀物(Rf(MTB)＝0.40；MS(DCI)380(M+1)+)。
b)3-羥基-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將3.4g 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-異吲哚-1，3-二酮溶解在240mlMeOH中。然后在室溫下分次加入0.63g KBH4。反應混合物在室溫下攪拌20小時并隨后傾入1L 0℃的水中。水層用3×300ml CH2Cl2萃取。然后水層用4×300ml EA萃取。各有機層分別用Na2SO4干燥。真空除去溶劑。EA層中得到1.4g純品，為淡黃色油狀物。CH2Cl2層進行硅膠色譜，用EA/HEP 1∶2洗脫，得到另外1.5g產物(Rf(EA/HEP 1∶2)＝0.035；MS(DCI)310(M+1)+)。
c)5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-異吲哚-1，3-二酮將4.0g 5-甲硫基-2-(2，2，2-三氟乙基)-異吲哚-1，3-二酮溶解在100mlCH2Cl2中并在室溫下分次加入7.2g 3-氯-過氧苯甲酸。混合物在室溫下攪拌12小時并在該溫度下再放置60小時。然后，加入400ml CH2Cl2，用150ml飽和Na2SO3水溶液洗滌兩次，最后用半飽和Na2CO3水溶液洗滌3次。有機層用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到3.4g無定形固體(Rf(EA)＝0.13；MS(DCI)308(M+1)+)。
d)5-甲硫基-2-(2，2，2-三氟乙基)-異吲哚-1，3-二酮將4.0g 5-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)-異吲哚-1，3-二酮(參見實施例23)、4.1gK2CO3和1.1g甲硫醇鈉懸浮在50ml DMF(無水的)中。混合物在80℃下攪拌9小時，冷卻后，用400ml半飽和NaHCO3水溶液稀釋并用4×200ml乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到4.1g無定形固體(Rf(EA/HEP 1∶2)＝0.43；MS(DCI)276(M+1)+)。
實施例36a和36b的標題化合物通過將270mg實施例36的化合物在Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶6∶3，流速為6ml/分鐘實施例36a得到12mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶6∶3，流速為1ml/分鐘RT＝3.772分鐘實施例36b得到11mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶6∶3，流速為1ml/分鐘RT＝5.601分鐘實施例37N-[2-(2-環丙基甲基-6-甲磺酰基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍乙酸鹽 實施例37的標題化合物用5-氯-2-環丙基甲基-異吲哚-1，3-二酮(參見實施例24)作為起始材料按照與實施例36類似的方法合成。(Rf(EA/5％HOAc)＝0.047；MS(ES+)365(M+1)+)實施例38a)(R)-N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 將0.3g(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸溶解在5ml NMP(無水的)中。加入0.3g CDI，混合物在室溫下攪拌17小時，得到2-環丙基甲基-3-(2-咪唑-1-基-2-氧代-乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮中間體。同時，將0.55g胍鹽酸鹽和0.54g KOtBu懸浮在10ml NMP(無水的)中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，將該溶液加到上述酰基咪唑中，反應混合物在室溫下放置15小時。加入100ml EA，用3×100ml半飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層用MgSO4干燥并真空除去溶劑。進行硅膠色譜，用EA/MeOH 3∶1洗脫，得到0.21g無定形固體(Rf(EA/MeOH 5∶1)＝0.25；MS(ES+)355(M+1)+)。
b)(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸將1.0g(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯溶解在10ml乙醇中并加入3.5ml 1N NaOH水溶液。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空除去溶劑。加入30ml水并用HCl水溶液將溶液的pH調至pH＝2。然后溶液用3×50ml EA萃取。有機層用MgSO4干燥并真空除去溶劑，得到0.35g無定形固體(Rf(EA/MeOH 5∶1)＝0.43；MS(ES+)314(M+1)+)。
c)(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯和(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯按照與實施例8類似的方法合成。
為分離區域異構體，將10.5g混合物在Merck Lichrospher柱，RP18，10μm 50*250mm上進行色譜分離，運行9次。條件如下流速150ml/分鐘洗脫劑A水+0.2％TFA洗脫劑B乙腈00分鐘65％A，35％B38分鐘65％A，35％B40分鐘10％A，90％B45分鐘10％A，90％B46分鐘65％A，35％B50分鐘65％A，35％B
得到0.84g(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯，Rf(DIP)＝0.24和1.0g(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯，Rf(DIP)＝0.30。
實施例38a和38b的標題化合物通過將207mg實施例38的化合物在Chiralcel OJ，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速為100ml/分鐘實施例38a得到30mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝8.763分鐘實施例38b得到25mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝10.598分鐘實施例39N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
實施例39的標題化合物用(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酸乙酯作為起始材料按照與實施例38類似的方法合成。(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.21；MS(ES+)355(M+1)+)。
實施例40(R)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍 實施例40的標題化合物按照與實施例27類似的方法合成。(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.33；MS(ES+)365(M+1)+)。
實施例40a和40b的標題化合物通過將207mg實施例40的化合物在Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶6+0.1％DEA，流速為19ml/分鐘實施例40a得到30mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶6+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝4.708分鐘實施例40b得到30mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶6+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝9.719分鐘實施例41(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍 實施例41的標題化合物按照與實施例27類似的方法合成。
進行硅膠色譜，用EA/5％HOAc洗脫過程中，游離堿轉化為乙酸鹽。
實施例41aN-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}胍乙酸鹽 (Rf(EA/5％HOAc)＝0.16；MS(ES+)397(M+1)+)。
實施例41b和41c的標題化合物通過將530mg實施例41a的化合物在Chiralcel OJ，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 10∶1∶1+0.1％DEA，流速為100ml/分鐘
實施例41b得到165mg無定形游離堿。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OJ/37，250×4.6mm，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝11.838分鐘實施例41c得到122mg無定形游離堿。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OJ/37，250×4.6mm，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝16.029分鐘實施例42-45的標題化合物按照與實施例8類似的方法合成實施例42(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 (Rf(EA/MeOH 5∶1)＝0.082；MS(ES+)355(M+1)+)。
實施例42a和42b的標題化合物通過將830mg實施例42的化合物在Chiralcel OJ，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速為100ml/分鐘
實施例42a得到113mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝11.691分鐘實施例42b得到199mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝14.032分鐘實施例43(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍 (Rf(EA/MeOH 2∶1)＝0.13；MS(ES+)341(M+1)+)。
實施例43a和43b的標題化合物通過將110mg實施例43在的化合物Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 1∶1∶1+0.1％DEA，流速為10-15ml/分鐘實施例43a得到60mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/31，250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 1∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝6.420分鐘實施例43b得到41mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/31，250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 1∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝15.401分鐘實施例44(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍 進行硅膠色譜，用EA/5％HOAc洗脫過程中，游離堿轉化為乙酸鹽。
實施例44aN-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍乙酸鹽
(Rf(EA/5％HOAc)＝0.27；MS(ES+)383(M+1)+)。
實施例44b和44c的標題化合物通過將100mg實施例44a的化合物在Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 2∶1∶1+0.1％DEA，流速為14ml/分鐘實施例44b得到25mg無定形游離堿.。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/31，250×4.6mm，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝5.027分鐘實施例44c得到26mg無定形游離堿。
分析HPLC色譜柱為Chiralpak AD-H/31，250×4.6mm，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝9.012分鐘實施例45N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}胍 (Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.21；MS(ES+)351(M+1)+)。
實施例46(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍 實施例46a和46b標題化合物通過將0.56g實施例21的化合物在Chiralcel OD，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，用HEP/EtOH/MeOH 50∶5∶2洗脫，以100ml/分鐘的流速分離出兩種對映異構體實施例46a得到120mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OD/20250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 50∶5∶2，流速為1.0ml/分鐘RT＝9.620分鐘實施例46b得到190mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OD/20250×4.6，洗脫劑為HEP/EtOH/MeOH 50∶5∶2，流速為1.0ml/分鐘RT＝11.899分鐘實施例47(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
標題化合物用[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酸乙酯(實施例21)作為起始材料按照與實施例21類似的方法合成(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.40，MS(ES+)383(M+1)+)。
在Chiralpac AD-H，250×20mm，10μm上色譜分離，用ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA洗脫，以3-6ml/分鐘的流速分離出對映異構體實施例47a得到24mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OD/20 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝4.236分鐘實施例47b得到31mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralcel OD/20 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝6.296分鐘實施例48N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍富馬酸氫鹽將1.5g實施例46b的標題化合物和0.45g富馬酸一起溶解在丙酮/ACN 1∶1+1ml水中并在室溫下攪拌15分鐘。真空除去溶劑，殘余物懸浮在50ml CH2Cl2中并過濾出產物。產物真空干燥，得到1.65g白色結晶，m.p.202℃。
實施例49和50的標題化合物通過將600mg實施例26的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速為100ml/分鐘實施例49(R)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和(S)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍 實施例49a得到90mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝6.092分鐘實施例49b得到110mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝11.876分鐘實施例50(R)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和(S)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍
實施例50a得到35mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝5.663分鐘實施例50b得到51mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝23.673分鐘實施例51和52的標題化合物通過將280mg實施例27的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速為50ml/分鐘實施例51(R)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
實施例51a得到29mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝4.037分鐘實施例51b得到27mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝5.083分鐘實施例52(R)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
實施例52a得到15mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為CN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝4.497分鐘實施例52b得到68mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝8.228分鐘實施例53和54的標題化合物通過將300mg實施例28的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為100ml/分鐘實施例53(R)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}胍和(S)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}胍 實施例53a得到76mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為CN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝5.761分鐘實施例53b得到34mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝7.079分鐘實施例54(R)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}胍和(S)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍 實施例54a得到34mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝5.421分鐘實施例54b得到72mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝9.865分鐘實施例55和56的標題化合物通過將330mg實施例24的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色譜分離進行制備，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為100ml/分鐘
實施例55(R)-N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]胍 實施例55a得到16mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝7.330分鐘實施例55b得到46mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝11.908分鐘實施例56(R)-N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
實施例56a得到32mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝6.821分鐘實施例56b得到47mg無定形固體。
分析HPLC色譜柱為Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脫劑為ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速為1.0ml/分鐘RT＝27.738分鐘NHE抑制方法本發明化合物的NHE抑制活性(IC50值)通過FLIPR試驗測定。
該試驗是用具有帶有透明底的黑壁96-孔微量滴定板的FLIPR(熒光成像板讀數器)進行的。前一天，以約25000個細胞/孔的密度將表達各種NHE亞型的轉染細胞系(由于誘變和隨后的選擇，母細胞系LAP-1不表現出內源性NHE活性)進行接種。
用于轉染細胞的生長培養基(Iscove+10％胎牛血清)還含有G418作為選定的抗生素來確保轉染序列的存在。
實際的試驗是通過除去生長培養基并向每個孔中加入100μl加樣緩沖液(5μM在20mM NH4Cl、115mM氯化膽堿、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES、5mM葡萄糖中的BCECF-AM[2′，7′-二(羧基乙基)-5-(6)羧基熒光素乙酰氧基甲基酯]；pH7.4[用KOH進行調節])開始的。然后將這些細胞在37℃下培養20分鐘。這種培養可使細胞帶有熒光染料(其熒光強度取決于pHi)和NH4Cl(其使得細胞略微呈堿性)。
酯形式的無熒光的染料前體BCECF-AM可以透過膜。真正的染料不能透過膜，但是可以通過酯酶被釋放到細胞內。
培養20分鐘后，通過在細胞洗滌器(Tecan Columbus)中用每次400μl的洗滌緩沖液(133.8mM氯化膽堿，4.7mM KCl，1.25mM MgCl2，1.25mMCaCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM HEPES，5mM葡萄糖；pH7.4[用KOH進行調節])洗滌3次來除去包含NH4Cl和游離BCECF-AM的加樣緩沖液。留在孔里的殘余體積為90μl(可能為50-125μl)。這種洗滌步驟可以除去游離BCECF-AM，并且由于除去了外部的NH4+離子而產生了細胞內的酸化(pHi 6.3-6.4)。
由于通過除去細胞外的銨并且氨水隨后立即通過細胞膜而破壞了細胞內的銨與氨水和質子的平衡，所以洗滌過程導致細胞內質子保留，其造成了細胞內的酸化。這種酸化如果持續足夠長時間，可最終導致細胞死亡。因此，在洗滌緩沖液中不含鈉(＜1mM)很重要，否則，細胞外鈉離子將通過克隆的NHE異構形的活性而導致pHi的立即增加。同樣重要的是，所用的所有緩沖液(加樣緩沖液、洗滌緩沖液、恢復緩沖液)均不包含任何HCO3-離子，否則，存在的碳酸氫根將導致存在于母LAP-1細胞系中的破壞pHi調節的碳酸氫根依賴性系統的活化。
然后，將含有酸化的細胞的微量滴定板(在酸化后20分鐘)轉移到FLIPR中。在FLIPR中，用氬激光器所產生的波長為488nm的光來激發細胞內的熒光染料，并對測量參數(激光功率、照明時間和FLIPR中所含有的CCD相機的光圈)進行選擇，從而使得每孔的平均熒光信號為30000至35000個相對熒光單位。
FLIPR中的實際測量是在軟件控制下每隔兩秒用CCD相機進行照相來開始的。在10秒后，通過用FLIPR中的96-孔吸管操縱器加入90μl恢復緩沖液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM MgCl2，1.25mM CaCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，10mM HEPES，5mM葡萄糖；pH7.4[用NaOH進行調節])使細胞內pH開始增加。陽性對照孔(100％NHE活性)是向其中加入了純恢復緩沖液的孔，而陰性對照(0％NHE活性)中加入的是洗滌緩沖液。向所有其它孔中加入具有兩倍試驗物質濃度的恢復緩沖液。在60次測量(2分鐘)后結束FLIPR中的測量。
根據實驗數據計算出試驗物質每個濃度的NHE活性，由此計算物質的IC50值。針對NHE-1亞型，得到下列結果。
本發明還涉及式I的異吲哚酮衍生物和/或其可藥用鹽在制備作為NHE抑制劑的藥物和藥物組合物中的應用。要求保護是人用、獸醫用或植物保護用的藥物，它包含有效量的單一的或與其它活性藥物成分或藥物聯合的式I化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用載體和添加劑。
本發明藥物組合物含有純品或組合物形式的式I化合物和/或其可藥用鹽，其中所述藥物組合物與其它任何可以為惰性或生理活性的可藥用產物聯合。例如，本發明藥物可以通過口服、非胃腸道、靜脈內、直腸、透皮、局部給藥或通過吸入給藥。所述藥物通常含有0.001mg-1g/劑量單位量的式I活性組分和/或其可藥用鹽。
適于所需藥物制劑的賦形劑對于本領域普通技術人員而言是熟悉的。除溶劑、膠凝劑、栓劑基質、片劑賦形劑和其它活性成分載體外，其還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、止泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服給藥而言，將活性化合物與適用于此目的的添加劑如載體、穩定劑或惰性稀釋劑進行混合，然后用常規方法將其轉化成適宜的劑型如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性載體的實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。此外，該制備既可以采取干顆粒的形式又可以采取濕顆粒的形式。適宜的油性載體或溶劑的實例有植物或動物油如向日葵油或魚肝油。
片劑、丸劑、散劑(明膠膠囊劑或扁囊劑)或顆粒劑可以用作口服給藥的固體組合物。在這些組合物中，本發明的活性成分與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化硅在氬氣流下混合。這些組合物也可以含有除稀釋劑以外的物質，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉、著色劑、包衣劑(糖衣丸)或涂劑。
含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或液體石蠟的可藥用溶液、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑可用作口服給藥的液體組合物。這些組合物也可以含有除稀釋劑以外的物質，例如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、香料和穩定劑。
非胃腸道給藥的滅菌組合物可優選為水或非水的溶液、懸浮液或乳狀液。可使用的溶劑或載體包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、可注射有機酯如油酸乙酯或其它適宜的有機溶劑。這些組合物也可以含有助劑，特別是潤濕劑、張力調節劑、乳化劑、分散劑和穩定劑。滅菌可通過幾種方法，例如通過無菌過濾，通過在組合物中加入殺菌劑、通過照射或通過加熱進行。它們也可以制備成可在使用時溶解在滅菌注射用水或其它任何可注射用滅菌溶媒中的滅菌固體組合物。
直腸給藥的組合物為除活性組分外還含有賦形劑如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓劑或直腸膠囊。
局部給藥的組合物可以是，例如，霜劑、洗劑、滴眼劑、漱口水、滴鼻劑或氣霧劑。
對于皮下、肌內或靜脈內給藥而言，如果需要，可以用常用于此目的的物質如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑將該活性化合物轉化成溶液、混懸液或乳劑。適宜溶劑的實例有水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油、以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所提及的各種溶劑的混合物。
適宜作為以氣霧劑或噴霧劑的形式進行給藥的藥物制劑有例如式I的活性成分和/或其可藥用鹽在可藥用的溶劑中的溶液、混懸液或乳劑，所說的可藥用的溶劑特別是乙醇或水，或者該類溶劑的混合物。如果需要的話，該類制劑還包含其它藥用賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩定劑，以及拋射劑氣體。該類制劑通常包含約0.1至10，特別是約0.3至3％重量的活性成分。
式I的活性成分的給藥劑量以及給藥頻率取決于希望達到的效果、所使用化合物作用的強度和持續時間；此外，還取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及所治療哺乳動物的性別、年齡、體重和個體反應性。通常，醫生將根據所治療的特定個體的年齡、體重和其它所有因素來確定合適的劑量。
對于體重約75kg的患者而言，式I的化合物和/或其可藥用鹽的日劑量平均為至少0.001mg/kg體重，優選1mg/kg，最大為1000mg/kg，優選100mg/kg體重。對于病癥的急性發作而言，例如在剛剛發生心肌梗塞后，可能需要給予更高，并且特別是更頻繁的劑量，例如每天高至4個單一劑量。例如對于重癥監護病房的梗塞患者而言，可能需要每天高至2000mg，特別是當靜脈給藥時，并且本發明的化合物可以通過輸注來進行給藥。
下列實施例用于舉例說明本發明組合物
實施例A按照常規技術制備含有50mg劑量的活性產物的具有下列組成的凝膠膠囊-式I化合物-------------------------------------------------------50mg-纖維素----------------------------------------------------------18mg-乳糖------------------------------------------------------------55mg-膠態二氧化硅----------------------------------------------------1mg-羧甲基淀粉鈉----------------------------------------------------10mg-滑石粉----------------------------------------------------------10mg-硬脂酸鎂--------------------------------------------------------1mg實施例B按照常規技術制備含有50mg劑量的活性產物的具有下列組成的片劑-式I化合物-------------------------------------------------------50mg-乳糖------------------------------------------------------------104mg-纖維素----------------------------------------------------------40mg-聚維酮----------------------------------------------------------10mg-羧甲基淀粉鈉----------------------------------------------------22mg-滑石粉----------------------------------------------------------10mg-硬脂酸鎂--------------------------------------------------------2mg-膠態二氧化硅----------------------------------------------------2mg-羥基甲基纖維素、甘油和氧化鈦的混合物(72/3.5/24.5)適量至每片制得的膜包衣片劑重245mg。
實施例C制備含有10mg活性產物的具有下列組成的注射液-式I化合物----------------------------------------------------10mg-苯甲酸-------------------------------------------------------80mg-芐醇---------------------------------------------------------0.06ml-苯甲酸鈉-----------------------------------------------------80mg-95％乙醇-----------------------------------------------------0.4ml-氫氧化鈉-----------------------------------------------------24mg-丙二醇-------------------------------------------------------1.6ml-水-------------------------------------------------------適量至4ml
權利要求
1.式I化合物 其中R1和R2彼此獨立地為氫、含有1、2、3或4個碳原子的烷基、含有2、3、4、5或6個碳原子的鏈烯基、含有2、3、4、5或6個碳原子的鏈炔基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、含有1、2、3或4個碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4個碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、S(O)nR7、CO2H、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4個碳原子的烷基羰基、CONH2、CONRaRb、CN、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、含有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基或SO3H；R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；n為0、1或2R3為氫、芳基、雜芳基、Alk-R8型基團或含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中環烷基為未取代的或被一個或多個選自F、Cl、Br或I的取代基取代；Alk為含有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R8為氫、含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、芳基、雜芳基、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、CO2H、CONH2、CONRaRb、NH2、含有1、2、3或4個碳原子的烷基氨基或NRaRb；R4、R5和R6彼此獨立地為氫或含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R7為含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Ra和Rb彼此獨立地如R7所定義，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有另一選自O、S或N的雜原子的5-或6-元雜環；其外消旋混合物、對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
2.權利要求1的式I化合物，其中R1和R2彼此獨立地為氫、含有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、NH2、含有1、2、3或4個碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4個碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、CO2H、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、含有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基或SO3H，R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；R3為Alk-R8型基團或含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中環烷基為未取代的或被一個或多個選自F、Cl或Br的取代基取代，Alk為含有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R8為氫、含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基、芳基或雜芳基；R4、R5和R6彼此獨立地為氫或含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Ra和Rb彼此獨立地為含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有另一選自O、S或N的雜原子的5-或6-元雜環；和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
3.權利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2彼此獨立地為氫、含有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、OH、含有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基或含有1、2或3個碳原子的多氟烷氧基，R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；R3為Alk-R8型基團或含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中環烷基為未取代的或被一個或多個選自F或Cl的取代基取代，Alk為含有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R8為氫、含有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基或含有1、2、3或4個碳原子的多氟烷基；R4、R5和R6彼此獨立地為氫或含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
4.權利要求1-3中一項或多項所定義的化合物，其特征在于所述化合物選自N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-2-甲基丙酰基]胍，N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-2-甲基-丙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-7-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-氨基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-羥基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4，7-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4，5-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-羧基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-1-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體及其可藥用鹽。
5.權利要求1-3中一項或多項所定義的化合物，其特征在于所述化合物選自N-[(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-[(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-[(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[2-(2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-叔丁基-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-5-異丙氧基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5，6-二氯-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(7-氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(4，7-二氟-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(5-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(6-溴-2-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-異丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]胍，N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)乙酰基]-胍，[1-(2-胍基-1-甲基-2-氧代乙基)-3-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基]乙酸，N-{2-[3-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙酰基}胍，N-[2-(2-羥基乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙酰基]胍，N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-[2-(2-環丙基甲基-6-甲磺酰基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，和其外消旋混合物、其對映異構體和非對映異構體、其互變異構體及其可藥用鹽。
6.權利要求1-3中一項或多項所定義的化合物，其特征在于所述化合物選自(R)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(2-環丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(S)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，(R)-N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(6-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(R)-N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，(S)-N-[2-(5-氯-2-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-乙酰基]-胍。
7.用作藥物的權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽。
8.人、獸醫和/或植物保護用的藥物組合物，其包含有效量的權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽，以及可藥用介質。
9.人、獸醫和/或植物保護用的藥物組合物，其包含有效量的權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽，可藥用介質，以及其它藥理活性成分或藥物。
10.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽在生產藥物或診斷助劑中的用途，所述藥物是用于治療或預防急性或慢性損傷、局部缺血或再灌注事件引起的器官和組織的疾病或間接后遺癥；治療或預防心律失常、威脅生命的心臟心室纖顫、心肌梗塞、心絞痛；治療或預防心臟局部缺血癥、外周和中樞神經系統局部缺血癥或中風或外周器官和組織的局部缺血癥；治療或預防休克癥，例如過敏性休克、心原性休克、血容量減少性休克或細菌性休克，其中細胞增殖是原發或繼發原因的疾病，癌癥，轉移癌，前列腺肥大和前列腺增生，動脈粥樣硬化或脂質代謝紊亂，高血壓，特別是原發性高血壓，中樞神經系統疾病，特別是CNS過度興奮導致的疾病，如癲癇或中樞神經引起的抽搐，或中樞神經系統疾病，特別是焦慮癥、抑郁癥或精神病；治療或預防非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或糖尿病的后期損傷、血栓形成、內皮功能障礙導致的疾病、間歇性跛行；治療或預防內部器官的纖維變性疾病、肝纖維變性疾病、腎纖維變性疾病、血管纖維變性疾病、肺纖維變性疾病和心臟纖維變性疾病；治療或預防心力衰竭或充血性心力衰竭，急性或慢性炎性疾病，原蟲引起的疾病、瘧疾和家禽球蟲病，和用于外科手術和器官移植，用于在手術過程中保護和存放移植物，預防年齡相關性組織變化；用于對抗老化或延長生命，用于治療和減少甲狀腺毒癥的心臟毒性作用的藥物。
11.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽與其它藥物或活性成分聯合用于生產藥物或診斷助劑，所述藥物是用于治療或預防急性或慢性損傷、局部缺血或再灌注事件引起的器官和組織的疾病或間接后遺癥；治療或預防心律失常、威脅生命的心臟心室纖顫、心肌梗塞、心絞痛；治療或預防心臟局部缺血癥、外周和中樞神經系統局部缺血癥或中風或外周器官和組織的局部缺血癥；治療或預防休克癥，例如過敏性休克、心原性休克、血容量減少性休克或細菌性休克，其中細胞增殖是原發或繼發原因的疾病，癌癥，轉移癌，前列腺肥大和前列腺增生，動脈粥樣硬化或脂質代謝紊亂，高血壓，特別是原發性高血壓，中樞神經系統疾病，特別是CNS過度興奮導致的疾病，如癲癇或中樞神經引起的抽搐，或中樞神經系統疾病，特別是焦慮癥、抑郁癥或精神病；治療或預防非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或糖尿病的后期損傷、血栓形成、內皮功能障礙導致的疾病、間歇性跛行；治療或預防內部器官的纖維變性疾病、肝纖維變性疾病、腎纖維變性疾病、血管纖維變性疾病、肺纖維變性疾病和心臟纖維變性疾病；治療或預防心力衰竭或充血性心力衰竭，急性或慢性炎性疾病，原蟲引起的疾病、瘧疾和家禽球蟲病，和用于外科手術和器官移植，用于在手術過程中保護和存放移植物，預防年齡相關性組織變化；用于對抗老化或延長生命，用于治療和減少甲狀腺毒癥的心臟毒性作用的藥物。
12.權利要求10的用途，其中式I化合物和/或其可藥用鹽與心臟毒性或細胞毒性藥物或活性成分聯合用于生產降低心臟毒性和細胞毒性的藥物。
13.權利要求10和/或11的用途，其中式I化合物和/或其可藥用鹽單獨或與其它藥物或活性成分聯合用于生產治療或預防急性或慢性損傷、局部缺血或再灌注事件引起的器官和組織的疾病或間接后遺癥的藥物。
14.權利要求10和/或11的用途，其中式I化合物和/或其可藥用鹽單獨或與其它藥物或活性成分聯合用于生產治療威脅生命的心臟心室纖顫的藥物。
15.權利要求10和/或11的用途，其中式I化合物和/或其可藥用鹽單獨或與其它藥物或活性成分聯合用于生產治療或預防轉移癌的藥物。
16.權利要求10和/或11的用途，其中式I化合物和/或其可藥用鹽單獨或與其它藥物或活性成分聯合用于生產治療或預防心臟纖維變性疾病、心力衰竭或充血性心力衰竭的藥物。
17.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽單獨或與其它藥物或活性成分聯合用于生產治療或預防NHE相關性疾病的藥物的用途。
18.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物和/或其可藥用鹽單獨或與其它藥物或活性成分聯合用于生產治療或預防NHE1相關性疾病的藥物的用途。
19.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物的制備方法，其中R4和R6為氫，其特征在于a)、將復合氫化物與鄰苯二甲酰亞胺(式II，R1、R2和R3具有與權利要求1-6中相同的定義)反應， b)、然后，所得到的產物與烷氧基羰基亞甲基三苯基膦在甲苯中反應，或與膦酰乙酸三烷基酯和堿反應c)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應，或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
20.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物的制備方法，其中R4和R6為氫，其特征在于a)、將式III化合物(R1和R2具有與權利要求1-6中相同的定義)與烷氧基羰基亞甲基三苯基膦于甲苯中反應或與膦酰乙酸三烷基酯和堿反應 b)、所得到的產物與式R3NH2的胺(R3具有與權利要求1-6中的一項或多項所定義的相同的含義)和碳二亞胺反應c)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應，或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
21.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物的制備方法，其中R4為烷基并且R6為氫，其特征在于a)、將鄰苯二甲酰亞胺(權利要求19所定義的式II)與烷基鎂鹵化物或與烷基鋰試劑在醚中反應b)、然后，所得到的產物與烷氧羰基亞甲基三苯基膦于甲苯中反應，或者與1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯和路易斯酸反應c)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應，或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
22.權利要求1-6中一項或多項所定義的式I化合物的制備方法，其中R6為烷基，其特征在于a)、將式IV化合物(R1-R5具有與權利要求1-6中相同的定義)與R6-Hal在二異丙基氨基鋰的存在下反應，其中Hal為F、Cl、Br或I， b)、所得到的產物與鹽酸胍和堿反應，或者，例如在含有1、2、3或4個碳原子的醇中與胍反應。
全文摘要
異吲哚酮衍生物、其制備方法及該方法的中間體、其作為藥物的用途及含有它們的藥物組合物。本發明涉及新的式I的異吲哚酮化合物，其中R1－R6具有權利要求中規定的含義。本發明化合物適于作為抗心律失常藥物，它含有預防和治療梗塞及治療心絞痛的心臟保護組分。它們也預防性地抑制與局部缺血誘導的損傷有關的病理生理過程，特別是局部缺血誘導的心律失常和心衰。
文檔編號A61P25/00GK1658869SQ03812850
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月20日 優先權日2002年6月3日
發明者H-W·克勒曼, A·霍夫邁斯特, J-C·卡里, S·米尼亞尼, A·比戈, B·羅南 申請人:安萬特醫藥德國有限公司