專利名稱：草烏甲素粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有生物活性的草烏甲素粉針劑及其制備方法，屬于醫藥藥品。
背景技術：
草烏甲素是從毛莨科烏頭屬植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分離的新的生物堿——滇西都拉堿甲(Bulleyaconitine A)。目前草烏甲素的制劑有注射液、片劑、口服液、軟膠囊。最早開發的是注射液，臨床上用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等，具有較好的療效；亦可用于癌癥、手術等產生的疼痛；對于帶狀皰疹等有一定的療效。但是在生產該注射液時，由于草烏甲素具有不溶于水以及易分解的性質，故只能使用乙醇或丙二醇等有機溶劑，這樣在注射時給患者帶來劇烈疼痛并造成注射部位紅腫等，嚴重影響了該注射液的應用。公開號為CN 1107697 A，發明名稱為‘草烏甲素口服片劑、膠囊劑’，以及專利號為ZL 98 1 06595.3，發明名稱為‘草烏甲素軟膠囊及其生產方法’。雖克服了上述不足，但卻存在起效慢及口服時嘴麻等病人依從性差的缺陷。

發明內容
本發明的目的是提供一種質量穩定、注射無疼痛、吸收快的高質量草烏甲素粉針劑。
本發明通過下列技術方案實現每支粉針劑含有草烏甲素0.1～0.8mg，并用藥用針劑輔料中的一種或幾種，制成醫藥上可以接受的注射用粉針劑。
所述的藥用針劑輔料為甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物，NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4，二甲基環糊精(DMCD)、羥丙基環糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)等有機或無機物。
本發明通過下列制備方法制得1、在1萬級的條件下，先將草烏甲素完全溶于1000倍以下的酸性溶液中；2、根據等滲等需要加入針用輔料，并使其完全溶解；3、濾液經過粗濾處理后，用0.2μm以下的濾膜過濾；4、精濾液快速冷至-40℃--30℃，逐步緩慢升溫至35-40℃，得凍干粉針劑。
上述方法中的第4步驟還可用噴霧干燥法，即將精濾液送入噴霧干燥機噴干，控制進口溫度為60-85℃，出口溫度為90-140℃，得噴霧粉針劑。
為了能清楚地說明本發明的目的，現將本發明的藥理研究結果報告如下1、草烏甲素粉針劑的鎮痛作用小鼠扭體法小鼠30只，隨機分成3組，每組10只，注射給藥后20min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，記錄5～15min小鼠扭體反應次數，計算并比較組間差異顯著性，結果見下表組別 體重 劑量(mg/Kg) 扭體次數抑制率空白組20±1.1等體積30.8±8.00嗎啡組20±0.9102.4±1.51 92.5％試驗組20±1.20.2 14.6±5.4250.04％2、草烏甲素粉針劑的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，隨機分成3組，每組10只，注射給藥后20min，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭0.2ml/只后及時腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后處死小鼠，腹腔注射生理鹽水5ml輕揉后抽取腹腔液，離心，上清液于620nm處測定光密度值，計算并比較組間差異顯著性，結果見下表組別 體重 劑量(mg/Kg) 光密度值 抑制率空白組 20±1.1 等體積 0.28±0.05阿司匹林 20±1.3 200 0.12±0.0262.5％試驗組 20±1.2 0.2 0.14±0.0460.4％3、草烏甲素粉針劑的刺激性試驗取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射草烏甲素粉針1ml，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應，并按下表換算出相應的反應級。局部肌肉刺激反應級見下表反應級 刺激反應0無明顯變化1輕度充血，其范圍小于0.51.0cm2中度充血，其范圍小于0.51.0cm3重度充血，伴有肌肉變性4出現壞死，有褐色變性5出現廣泛性壞死結果草烏甲素粉針劑的刺激性為0～1級；而草烏甲素注射液為3～4級。
由以上結果，可以得出本發明的優點在于1、穩定性好在常溫下草烏甲素粉針放置4年，產品穩定可靠，各項指標均合格，完全符合注射用的要求；而注射液(含有機溶劑)有效期僅為3年。
2、刺激性小用大白兔做刺激性實驗，草烏甲素粉針的刺激性為0~1級，即無明顯變化或輕度充血；而注射液為3~4級，即為重度充血、伴有肌肉變性或出現壞死、有褐色變性。
3、無疼痛用昆明種小白鼠做疼痛實驗，注射草烏甲素粉針后，小白鼠一切正常，無疼痛癥狀；而用注射液后，小白鼠體毛豎起，身體蜷縮，約30％死亡。
4、消炎鎮痛顯著草烏甲素粉針和草烏甲素注射液在消炎鎮痛方面的作用基本一致。
具體實施例方式
實施例1配方草烏甲素 0.2g甘露醇 100g制備工藝在1萬級的條件下，將草烏甲素先溶于1000倍以下(～180ml)的0.001N HCl溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀釋至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，調節等滲，補加注射用水至2000ml；過濾，濾液經過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾；精濾液送入分裝機，按每支2ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機，快速冷至～-40℃，2～3小時，逐步緩慢升溫至～40℃(約需10小時)。塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之規格的草烏甲素粉針成品。
實施例2配方草烏甲素 0.2g甘露醇 100g甘氨酸 5g制備工藝在1萬級的條件下，將草烏甲素先溶于1000倍以下(～180ml)的0.0005N HCl甘氨酸溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀釋至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，調節等滲，補加注射用水至2000ml；過濾，濾液經過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾；精濾液送入分裝機，按每支2ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機，快速冷至～-35℃，2～3小時，逐步緩慢升溫至～45℃(約需14小時)，塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之規格的草烏甲素粉針成品。
實施例3配方草烏甲素 0.2g甘露醇 100g葡萄糖 60g制備工藝在1萬級的條件下，將草烏甲素先溶于1000倍以下(～180ml)PH4.5的葡萄糖溶液，并注意使其完全溶解；加入余下的葡萄糖溶液及注射用水稀釋至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，補加注射用水至2000ml；過濾，濾液經過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾；精濾液送入分裝機，按每支2ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機，快速冷至～-45℃，2～3小時，逐步緩慢升溫至～35℃(約需14小時)，塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之規格的草烏甲素粉針成品。
實施例4配方草烏甲素 0.2g山梨醇 80gHPCD 5gNaH2PO41g制備工藝在1萬級的條件下，將草烏甲素先溶于1000倍以下(～180ml)NaH2PO4溶液，并使其完全溶解加入注射用水稀釋至1800ml，加入HPCD5g，使其完全溶解，再加入山梨醇80g使其完全溶解，補加注射用水至2000ml；過濾，濾液經過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾；精濾液送入噴霧干燥機噴干，控制進口溫度為75℃，出口溫度為115℃，得無菌草烏甲素粉，進行普通粉針分裝(每支～86mg)，塞蓋子，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之規格的草烏甲素粉針成品。
權利要求
1.一種草烏甲素粉針劑，其特征在于每支粉針劑含有草烏甲素0.1～0.8mg，并用藥用針劑輔料中的一種或幾種，制成醫藥上可以接受的注射用粉針劑。
2.根據權利要求1所述的草烏甲素粉針劑，其特征在于所述的藥用針劑輔料為甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物，或者NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4，或者二甲基環糊精(DMCD)、羥丙基環糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)。
3.根據權利要求1所述的草烏甲素粉針劑的制備方法，其特征在于它通過下列工藝步驟制得A、在1萬級的條件下，先將草烏甲素完全溶于1000倍以下的酸性溶液中；B、根據等滲等需要加入針用輔料，并使其完全溶解；C、濾液經過粗濾處理后，用0.2μm以下的濾膜過濾；D、精濾液快速冷至-40℃--30℃，逐步緩慢升溫至35-45℃，得凍干粉針劑。
4.根據權利要求3所述的草烏甲素粉針劑的制備方法，其特征在于所述方法中的第4步驟還可用噴霧干燥法，即將精濾液送入噴霧干燥機噴干，控制進口溫度為60-85℃，出口溫度為90-140℃，得噴霧粉針劑。
全文摘要
本發明涉及一種草烏甲素制劑及其制備方法。每支粉針劑含有草烏甲素0.1～0.8mg，并用藥用針劑輔料中的一種或幾種，制成醫藥上可以接受的注射用粉針劑。具有穩定性好，常溫下可放置4年，刺激性小，吸收起效快，無疼痛癥狀，消炎鎮痛顯著等特點。
文檔編號A61K9/14GK1535684SQ0311766
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月9日 優先權日2003年4月9日
發明者余娟, 余 娟 申請人:王錦, 王 錦