專利名稱：用于治療癌癥的抑制血管形成聯合療法的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療、預防哺乳動物瘤形成病或降低哺乳動物瘤形成病的發病風險的方法、組合用藥和組合物。
背景技術：
目前，癌癥是美國第二大死亡原因。1995年，美國有超過8百萬人診斷為癌癥，占所有報道死亡人數的23.3％。
在分子水平上沒有完全了解癌癥。已知細胞暴露于致癌物質如某些病毒、某些化學物質或輻射，使“抑制”基因失活或激活“癌基因”的DNA改變。抑制基因為生長調節基因，其突變后不能再控制細胞生長。癌基因最初為正常基因(稱為原癌基因)，其突變或表達環境改變后成為轉化基因。轉化基因產物使細胞生長異常。20種以上不同正常細胞基因可因為遺傳變化而成為癌基因。轉化細胞在許多方面與正常細胞不同，包括細胞形態、細胞之間的相互作用、膜組成、細胞骨架結構、蛋白分泌、基因表達和死亡性(轉化細胞能夠無限生長)。
腫瘤為異常、不受控制、無序的細胞生長增殖，一般稱為癌癥。如果腫瘤具有破壞性生長、侵襲和轉移性，則為惡性腫瘤或癌性腫瘤。侵襲性是指腫瘤通過浸潤或破壞周圍組織、通常突破限定性組織邊界的基底層而局部擴散，常常由此進入機體循環系統。轉移一般指腫瘤細胞通過淋巴管或血管擴散。轉移也指通過漿膜腔或蛛網膜下腔或其它腔隙直接延伸性遷移。腫瘤細胞通過轉移過程遷移至機體其它區域在遠離原發部位的區域形成腫瘤。
目前，癌癥主要用一種或多種類型的抗癌療法治療，包括手術、放療和化療。手術包括大面積去除疾病組織。盡管手術有時去除某些部位(例如乳腺、結腸或皮膚)的腫瘤是有效的，但是不能用于治療其它部位的腫瘤，例如脊柱，也不能用于治療彌散性腫瘤，例如白血病。放療涉及將活組織暴露于電離輻射，引起接觸細胞死亡或損傷。放療副作用可能為急性暫時性的，而其它副作用可能是不可逆的。化療涉及破壞細胞復制或細胞代謝。化療最常用于治療乳腺癌、肺癌和睪丸癌。
接受癌癥治療的患者最畏懼抗癌治療的副作用。其中疼痛、惡心、嘔吐是最常見的嚴重副作用。其它副作用包括接受高劑量化療加骨髓補救治療或放療的患者的血細胞減少、感染、惡病質、粘膜炎；脫發；皮膚并發癥，例如瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫；神經并發癥；接受放療或化療患者的肺和心臟并發癥；生殖及內分泌并發癥。抗癌療法引起的副作用明顯影響患者生命質量，而且可能顯著影響患者的治療順從性。
另外，抗癌療法性副作用一般是實施所述療法時的主要劑量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是若干抗癌藥物主要劑量限制性毒性之一，包括抗代謝性細胞毒性藥物5-FU和甲氨蝶呤，以及抗腫瘤抗生素，例如阿霉素。其中許多化療性副作用如果嚴重時，可能需要住院處理，或者需要用鎮痛藥物治療疼痛。
抗癌療法引起的副作用已經成為對接受癌癥或腫瘤性疾病治療的患者進行臨床處理的非常重要的問題。
發明概述概括地說，本發明提供用于治療、預防其需要哺乳動物瘤形成病或降低其需要哺乳動物患瘤形成病的風險的方法，該方法包括以聯合療法給予所述哺乳動物一定量的DNA拓撲異構酶I抑制劑和一定量的選擇性環加氧酶-2抑制劑，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑以及選擇性環加氧酶-2抑制劑的用量一起構成瘤形成病的有效量。
本發明還提供包含DNA拓撲異構酶I抑制劑和環加氧酶-2抑制劑的藥用組合物，其中所述DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性環加氧酶抑制劑一起構成瘤形成病有效量。
在另一個實施方案中，本發明提供一種組合物在制備藥物中用途，所述藥物用于治療、預防其需要哺乳動物瘤形成病或降低其需要哺乳動物患瘤形成病的風險，所述組合物包含一定量DNA拓撲異構酶I抑制劑和一定量的環加氧酶-2抑制劑，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑與選擇性環加氧酶-2抑制劑的用量一起構成瘤形成病的有效量。
本發明還提供包含DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性環加氧酶-2抑制劑的藥盒，其中所述DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性環加氧酶-2抑制劑一起構成瘤形成病有效量。
本發明的另一個實施方案提供一種用于預防或治療需要這種預防或治療的患者的DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉的方法，其中所述方法包括給予所述患者預防或治療腹瀉有效量的COX-2抑制劑源，由此預防或治療所述DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉。
發明詳述定義在分子和基團的書面描述中，分子描述詞可以組合形成描述結構基團的詞語或短語、或者分子描述詞可以組合描述結構基團。在本發明專利文獻中使用了這種描述詞。常見示例性實例包括芳烷基(或芳基烷基)、雜芳烷基、雜環烷基、環烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等術語。最后一個描述詞芳烷氧基烷氧基羰基包括的化合物具體實例有C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C＝O)-，其中C6H5-為苯基。還需要注意的是，結構基團在所屬領域中可能有1種以上的描述詞或術語，例如雜芳氧基烷基羰基也可以稱為雜芳氧基烷酰基。這種組合在本發明工藝、化合物和組合物說明中也有使用，進一步的實例見下文。以下舉例說明不是窮盡性的，只是舉例說明本發明中使用的詞語或短語(術語)實例。
本文單獨或組合使用的術語“烷基”是指直鏈或支鏈烷基，其中包含1至約12個碳原子，優選1至約10個碳原子，更優選1至約6個碳原子。這樣的基團實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
單獨或組合使用的術語“鏈烯基”是指含一個或多個雙鍵以及2至約20個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其中優選含2至約12個碳原子，更優選2至約6個碳原子。合適的鏈烯基實例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、烯丙基、1，4-戊二烯基、1，4-丁間二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-甲基丁烯基、癸烯基等。術語“鏈烯基”包括“順式”和“反式”取向的基團，或者“E型”和“Z型”取向的基團。
單獨或組合使用的術語“炔基”是指含一個或多個三鍵以及2至約20個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其中優選含2至約12個碳原子，更優選2至約6個碳原子。炔基實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、炔丙基等。
單獨或組合使用的術語“酰基”是指從有機酸脫除羥基后的殘基所提供的基團。這樣的酰基例子包括鏈烷酰基和芳酰基。所述鏈烷酰基的實例包括甲酰基、乙酰、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基等。
單獨或組合(即與其它術語一起使用，例如“烷氧基羰基”)使用的術語“羰基”或“氧代”是指-C(＝O)-，其中其余的兩個鍵(化合價)可以獨立地被取代。術語羰基也還包括氫氧化的羰基-C(OH)2-。
單獨或組合使用的術語“氫”是指一個氫原子(H)。例如，氫可以連接到氧原子構成羥基，或兩個氫可以連接到碳原子構成亞甲基(-CH2-)。
單獨或組合使用的術語“鹵基”是指鹵素例如氟、氯、溴或碘。
單獨或組合使用的術語“氯代烷基”是指其中一個或多個氫被鹵素取代的同以上定義的烷基。具體包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。作為一個例子，單鹵代烷基可以含有碘、溴、氯或氟原子。二鹵代和多鹵代烷基可以含有兩個或多個相同的鹵素原子或不同鹵素原子的組合。
更優選的鹵代烷氧基為含有1至6個碳原子和一個或多個鹵基的鹵代烷氧基。這樣的鹵代烷基實例包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯氟代甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。
這樣的基團實例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基等。
單獨或組合使用的術語“全氟烷基”是指其中所有氫被氟原子取代的烷基。這樣的全氟烷基除以上三氟甲基外還有全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
單獨或組合使用的術語“全氟烷氧基”是指全氟烷基醚基，其中術語全氟烷基同上定義。這樣的全氟烷氧基實例除三氟甲氧基(F3C-O)外還有全氟丁氧基、全氟異丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
單獨或組合使用的術語“全氟烷硫基”是指全氟烷基硫醚，其中術語全氟烷基同上定義。這樣的全氟烷硫基實例除三氟甲硫基(F3C-S-)外還有全氟丁硫基、全氟異丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
單獨或組合使用的術語“羥烷基”是指含有1至約10個碳原子并且其中任何一個碳原子可以被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈烷基。優選的羥烷基含有1至6個碳原子和一個或多個羥基。這樣的基團實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。
單獨或組合使用的術語“巰基”是指-SH。單獨或組合使用的術語“硫代”或“硫”是指硫醚基團；即其中醚氧原子被硫原子置換的醚基團。
單獨或組合使用的術語“氨基”是指胺或-NH2，而單獨或組合使用的術語單取代的氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一個氫原子被取代基取代，二取代的胺是指-N(取代基)2，其中氨基的兩個氫原子被獨立選取的取代基取代。
取決于氨基氮的取代度，胺、氨基和酰胺可稱為為伯(Io)、仲(IIo)或叔(IIIo)化合物或稱為未取代的、單取代的或N，N-二取代的化合物。季胺(銨)(IVo)是指含四個取代基的氮[-N+(取代基)4]，它帶正電荷并伴隨相反離子，而N-氧化物是指一個取代基為氧，基團表示為[-N+(取代基)3-O-]；即電荷內部抵消。
單獨或組合使用的術語“氰基”是指-C-三鍵-N(-C≡N)。
單獨或組合使用的術語“疊氮基”是指-N-三鍵-N(-N≡N)。
單獨或組合使用的術語“羥基”是指-OH。
單獨或組合使用的術語“硝基”是指-NO2。
單獨或組合使用的術語“偶氮”是指-N＝N-，其中鍵的末端位置可以獨立被取代。
單獨或組合使用的術語“肼基”是指-NH-NH-，其中圖示的其余兩鍵(化合價)可以被獨立取代。肼基的氫原子可以被取代基獨立取代并且氮原子可以構成酸加成鹽或被季銨化。
單獨或組合(即連接到其它術語，例如烷基磺酰基)使用的術語“磺酰基”是指-SO2-，其中圖示其余兩個鍵(化合價)可以被獨立取代。
單獨或組合使用的術語“亞砜基”是指-SO-，其中其余兩個鍵(化合價)可以被獨立取代。
單獨或組合使用的術語“砜”是指-SO2-，其中圖示其余兩個鍵(化合價)可以被獨立取代。
單獨或組合使用的術語“亞磺酰胺”是指-SON＝，其中圖示其余三個鍵(化合價)可以被獨立取代。
單獨或組合使用的術語“硫化物”是指-S-，其中其余兩個鍵(化合價)可以被獨立取代。
單獨或組合使用的術語“烷硫基”是指含1至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接到二價硫原子的基團。更優選含1-6個碳原子的烷基的烷硫基。這樣的烷硫基實例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
單獨或組合使用的術語“烷硫基烷基”是指烷硫基通過二價硫原子連接到1至約10個碳原子的烷基的基團。更優選含1-6個碳原子的烷基的烷硫基烷基。這樣的烷硫基烷基的實例包括甲硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基乙基和乙硫基甲基。
單獨或組合使用的術語“烷基亞磺酰基”是指1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接到二價-S(＝O)-的基團。更優選含1-6個碳原子的烷基的烷基亞磺酰基。這樣的烷基亞磺酰基實例包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基和己基亞磺酰基。
單獨或組合使用的術語“烷基磺酰基”是指同上定義的烷基連接到磺酰基的基團。更優選含1-6個碳原子的烷基的烷基磺酰基。這樣的烷基磺酰基實例包括甲磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以進一步被一個或多個鹵素原子(例如氟、氯或溴)取代提供鹵代烷基磺酰基。
單獨或組合使用的術語“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”是指NH2O2S-。
單獨或組合使用的術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指烷基醚基，其中術語烷基同上定義。合適的烷基醚基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。“烷氧基”可以進一步被一個或多個鹵素原子(例如氟、氯或溴)取代以獲得鹵代烷氧基。更優選的鹵代烷氧基為含1-6個碳原子和一個或多個鹵基的“鹵代烷氧基”。這樣的基團實例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基和氟代丙氧基。
單獨或組合使用的術語“烷氧基烷基”是指一個或多個烷氧基連接到烷基的基團，即構成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以進一步被一個或多個鹵素原子(例如氟、氯或溴)取代提供鹵代烷氧基。
單獨或組合使用的術語“環烷基”是指含3至約12個碳原子的環狀烷基。更優選的環烷基為含3至約8個碳原子的環烷基。這樣的基團實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
單獨或組合使用的術語“環烷基烷基”是指被含3至約8個碳原子、優選含3至約6個碳原子的環烷基取代的以上定義的烷基。這樣的環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“環烯基”是指3至約12個碳原子的部分不飽和碳環基團。更優選的環烯基為4至約8個碳原子的環烯基。這樣的基團實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。
術語“雜環基”包括飽和、部分不飽以及不飽和的含雜原子的環形基團，其中雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環基的例子包括含1-4個氮原子的飽和3-6元雜單環基(例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-6元雜單環基(例如嗎啉基等)；含1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-6元雜單環基(例如噻唑烷基等)。部分不飽和雜環基的實例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。雜環基羰基、雜環基氧基-羰基、雜環基烷氧基羰基或雜環基烷基等的雜環(雜環基)部分為含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環雜環。雜環化合物包括苯并稠合的雜環化合物，例如苯并-1，4-二噁烷。這樣的基團可以在一個或多個環碳原子上任選被鹵素、羥基、羥基羰基、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在環的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷基氧基羰基、鏈烷酰基、芳基或芳基烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上氧化，并且以上基團通過碳原子連接。含三個取代基的叔氮原子也可連接構成N-氧化物[＝N(O)-]基團。
單獨或組合使用的術語“雜環基烷基”是指飽和及部分不飽和雜環基取代的烷基(例如吡咯烷基甲基)以及雜芳基取代的烷基(例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基)。在所述雜芳基烷基中的雜芳基還可以被以下基團取代鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。
單獨或組合使用的術語“芳基”是指包含五元或六元碳環芳族環的基團，或者包含兩個或三個環(所述環通過懸掛方式連接)的5元或6元碳環芳族環系，或者包含兩個或三個環(環中全為碳原子)的稠合環系，即碳環芳基。術語“芳基”包括芳族基團例如苯基、茚基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。芳基還可以被一個或多個以下取代基取代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵基、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
單獨或組合使用的術語“雜芳基”是指含5元或6元芳族環基團或包含兩個或三個環的稠合環系(基團)，各環中含有碳原子并且一個或多個環中含有一個或多個雜原子(例如硫、氧和氮)。這樣的雜環基或雜芳基的實例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4-基、1-芐氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧化-2-喹啉基等)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基等)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并硫代苯基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
單獨或組合使用的術語“芳烷基”是指其中一個氫原子被以上定義的芳基置換的以上定義的烷基，例如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、二苯基乙基、2-苯基乙基等。所述芳烷基中芳基還可以被鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術語芐基和苯基甲基可以互換。
單獨或組合使用的術語“芳烷氧基”是指通過氧原子連接到其它基團的芳烷基。
單獨或組合使用的術語“芳烷氧基烷基”是指芳烷氧基通過氧原子連接到烷基的基團。
單獨或組合使用的術語“芳烷基硫基”是指連接到硫原子的芳烷基。
單獨或組合使用的術語“芳烷基硫基烷基”是指芳烷基硫基通過硫原子連接到烷基的基團。
單獨或組合使用的術語“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-，其中術語“芳烷基”同以上定義。一個芳烷氧基羰基實例為芐氧基羰基。
單獨或組合使用的術語“芳氧基”是指芳基-O-，其中術語“芳基”同以上定義。苯氧基為示例性的芳氧基。
單獨或組合使用的術語“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。優選烷基部分為1-6個碳原子的氨基烷基。這樣的基團實例包括氨基甲基、氨基乙基等。
單獨或組合使用的術語“烷基氨基”是指被一個或兩個烷基取代的氨基。優選烷基部分為1-6個碳原子的N-烷基氨基。合適的烷基氨基可以為單或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
單獨或組合使用的術語“芳基氨基”是指被一個或兩個芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”可以在芳環上進一步被取代。
單獨或組合使用的術語“芳烷基氨基”是指通過氮原子連接到其它基團的芳烷基。術語“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”分別是指被一個芳基或者被一個芳基和一個烷基取代的氨基，并且氨基連接到烷基。這樣的基團實例包括N-苯基氨基甲基、N-苯基-N-甲基氨基甲基等。
單獨或組合使用的術語“雜芳烷基”和“雜芳氧基”是指由雜芳基構成的結構上類似于芳烷基和芳氧基的基團。示例性的基團分別包括4-甲代吡啶基和2-嘧啶基氧基。
單獨或組合使用的術語“鏈烷酰基”或“烷基羰基”是指由烷烴羧酸衍生得到的酰基，它的實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
單獨或組合使用的術語“環烷基羰基”是指單環或橋接的環烷烴羧酸衍生得到的酰基，例如環丙烷羰基、環己烷羰基、金剛烷羰基等；或者由任選被例如鏈烷酰基氨基取代的苯并-稠合單環環烷烴羧酸衍生的酰基，例如1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基。
單獨或組合使用的術語“芳基鏈烷酰基”或“芳烷基羰基”是指由芳基取代的烷烴羧酸衍生得到的酰基，例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氫化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂酰基、4-甲氧基氫化肉桂酰基等。
單獨或組合使用的術語“芳酰基”或“芳基羰基”是指由芳族羧酸衍生得到的酰基。這樣的基團實例包括芳族羧酸，任選取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(芐氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(芐氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-芐氧基-2-萘甲酰基、3-羥基-2-萘甲酰基、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。
單獨或組合(即與其它術語一起使用，例如“羧基烷基”)使用的術語“羧基”是指-CO2H。
單獨或組合使用的術語“羧基烷基”是指被羧基取代的烷基。更優選的羧基烷基含有以上定義的烷基，并且在烷基上還可以被鹵基取代。這樣的羧基烷基實例包括羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等。
單獨或組合使用的術語“烷氧基羰基”是指包含以上定義的烷氧基通過氧原子連接到羰基的基團。更優選烷基部分為1-6個碳原子的烷氧基羰基。這樣的烷氧基羰基(酯)包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基等。
單獨或組合使用的術語“環烷基烷氧基羰基”結構式為環烷基烷基-O-CO-的酰基，其中環烷基烷基的定義同上。
單獨或組合使用的術語“芳氧基鏈烷酰基”是指結構式為芳基-O-鏈烷酰基的酰基，其中芳基和鏈烷酰基的定義同上。
單獨或組合使用的術語“雜環基氧基羰基＂是指結構式為雜環基-O-CO-的酰基，其中雜環基同上定義。
單獨或組合使用的術語“雜環基鏈烷酰基”是指雜環基-取代的烷烴羧酸的酰基，其中雜環基的定義同上。
單獨或組合使用的術語“雜環基烷氧基羰基”是指結構式為雜環基-取代的烷烴-O-CO-的酰基，其中雜環基的定義同上。
單獨或組合使用的術語“雜芳氧基羰基”是指式雜芳基-O-CO-表示的酰基，其中雜芳基的含義同上。
單獨或組合使用的術語“氨基羰基”(甲酰胺)是指由胺與羧酸反應衍生得到的氨基-取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基(酰氨基的氮)為未取代的(-NH2)或被一個或多個選自上述的氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基等取代的伯胺或仲胺。異羥肟酸為N-羥基甲酰胺。
單獨或組合使用的術語“烷基氨基烷基”是指一個或多個烷基連接到氨基烷基的基團。
單獨或組合使用的術語“芳氧基烷基”是指芳基通過二價氧原子連接到烷基的基團。
單獨或組合使用的術語“芳硫基烷基”是指芳基通過二價硫原子連接到烷基的基團。
單獨或組合使用的術語“氨基鏈烷酰基”是指氨基-取代的烷烴羧酸衍生的酰基，其中氨基可以為包含獨立選自以下取代基的伯胺或仲胺氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基等。
組合使用(例如取代的芳族環砜或取代的芳族環亞砜)中的術語“芳族環”是指以上定義的芳基或雜芳基。
本文作形容詞使用的術語“藥學上可接受的”是指所修飾的名詞適合用于藥學產品。
藥學上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優選的金屬離子包括但不限于合適的堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽以及其它生理學上可接受的金屬離子。示例性的離子包括常規化合價的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優選的有機離子包括質子化的叔胺和季銨陽離子，部分這樣的離子包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。示例性的藥學上可接受的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、丁酮二酸、富馬酸、丙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
組合用藥與方法本發明提供治療、預防哺乳動物瘤形成病或降低哺乳動物患瘤形成病的風險的方法。該方法包括以聯合療法給予所述哺乳動物一定量的DNA拓撲異構酶I抑制劑和環加氧酶-2抑制劑，其中所述DNA拓撲異構酶I抑制劑和環加氧酶-2抑制劑一起構成瘤形成病有效量。本發明還提供用于在瘤形成病在臨床上變得明顯后阻止或減緩其發展的方法。本發明還提供包含DNA拓撲異構酶I抑制劑和環加氧酶-2抑制劑的藥用組合物，其中各個藥物一起構成瘤形成病有效量。本發明還提供包含環加氧酶-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的藥盒。當環加氧酶-2抑制劑和DNA拓撲異構酶一起作為聯合療法的一部分給予時，與只給予DNA拓撲異構酶I抑制劑或環加氧酶-2抑制劑相比，為治療、預防哺乳動物瘤形成病和降低哺乳動物患瘤形成病的風險提供了增強治療的選擇。
本發明還提供用于預防或治療需要這種預防或治療的患者的DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉的方法，其中所述方法包括給予所述患者預防或治療腹瀉有效量的COX-2抑制劑源，由此預防或治療所述DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉。優選所述COX-2抑制劑源為COX-2選擇性抑制劑源，更優選COX-2抑制劑。例如，COX-2選擇性抑制劑可以是塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、美洛昔康或ABT-963。另一方面，COX-2選擇性抑制劑可以是色烯COX-2選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，COX-2選擇性抑制劑源可以為COX-2選擇性抑制劑的前體藥物。例如，所述前體藥物可以為帕瑞考昔。優選所述DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康、伊立替康鹽酸鹽、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氯-10-羥基喜樹堿、托泊替康、勒托替康、homosilatecan、6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺、2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-羥基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺、12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氫-2，10-二羥基-6-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺、或者DNA拓撲異構酶I抑制劑的鹽。優選DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康、盧比替康、勒托替康、甲磺酸依沙替康、karenitecan、silatecan、一種上述藥物的鹽。更優選DNA拓撲異構酶I抑制劑為伊立替康。當DNA拓撲異構酶I抑制劑為伊立替康時，COX-2抑制劑源優選為COX-2選擇性抑制劑源，更優選選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、美洛昔康和ABT-963。另一方面，COX-2選擇性抑制劑源可以為色烯COX-2選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，當DNA拓撲異構酶I抑制劑為伊立替康時，COX-2抑制劑源可以為COX-2選擇性抑制劑的前體藥物，優選帕瑞考昔。對于治療或預防DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉，COX-2選擇性抑制劑源可以用任何常規途徑給予所述患者。例如，COX-2選擇性抑制劑可以口服、胃腸外給藥(例如靜脈內注射、皮下注射或肌肉注射)、透皮或直腸給藥。COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑可以以任何常規方案給予所述患者。例如，COX-2選擇性抑制劑源可以在用DNA拓撲異構酶I抑制劑治療患者之前給予患者。或者，COX-2選擇性抑制劑源可以在用DNA拓撲異構酶抑制劑治療患者的同時給予患者。在另一個選擇方案中，COX-2選擇性抑制劑源可以在用DNA拓撲異構酶抑制劑治療患者之后給予患者。
COX-2抑制劑源可以是例如COX-2選擇性抑制劑源或非選擇性環加氧酶抑制劑源。COX-2選擇性抑制劑源可以是例如COX-2選擇性抑制劑或COX-2選擇性抑制劑的前體藥物。
本發明除了可以用于人類治療之外，還可以用于獸醫治療陪伴哺乳動物、國外產動物和農場動物，包括哺乳動物、嚙齒動物等。在一個實施方案中，所述哺乳動物包括馬、狗和貓。
本發明組合用藥具有許多用途。例如，據認為，DNA拓撲異構酶I抑制劑和COX-2選擇性抑制劑(或其前體藥物)都被認為是有效抗腫瘤形成或抗血管形成的藥物。然而，用DNA拓撲異構酶I抑制劑治療的患者往往表現出副作用例如腹瀉。本發明組合用藥使得可以以治療有效的劑量給予患者DNA拓撲異構酶I抑制劑而減少腹瀉或幾乎沒有腹瀉。再一用途和優點是本發明組合用藥使得可以應用治療有效量的DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性環加氧酶-2抑制劑，但是它們各自的劑量低于單藥給予患者時的每種抑制劑的劑量水平。
可用于本發明組合用藥的部份治療化合物包括選擇性抑制環加氧酶-2(COX-2)(相對于環加氧酶-1(COX-1))的化合物(即“COX-2選擇性抑制劑”)。在一個實施方案中，所述化合物COX-2抑制相對于COX-1抑制的選擇性比為至少50，在另一個實施方案中，選擇性比為至少100。治療、預防瘤形成病或降低患瘤形成病風險中使用的花生四稀酸代謝的環加氧酶途徑的抑制劑可以通過各種機制抑制酶活性。舉例來說，在本發明所述方法中使用環加氧酶抑制劑可以通過直接用作所述酶的底物阻止所述酶活性。使用COX-2選擇性抑制劑的最大好處在于可以使非選擇性非甾體抗炎藥物(NSAID)引起的胃腸副作用最小化，尤其是當希望長期治療時。
可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的一類COX-2選擇性抑制劑包括下式1化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中A為選自芳基、雜芳基、雜環基和環烷基的5-或6-元環取代基，其中A任選被一個或多個選自羥基、烷基、鹵基、氧代和烷氧基的基團取代；R1為環己基、吡啶基或苯基，其中R1任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵基、烷氧基和烷硫基；R2為烷基或氨基；R3選自以下基團鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4為氫或鹵基。
式1范圍內特別優選一種亞類化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物其中A為噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環戊烯基、環戊二烯基、苯并吲唑基、環戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基或吡啶基；R1為環己基、吡啶基和苯基，其中環己基、吡啶基或苯基，其中R1任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷氧基、鹵基、烷氧基和烷硫基；R2為甲基或氨基；R3為鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基-烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基或N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
式1范圍內特別優選的一類化合物包括這樣的化合物，其中A被一個或多個選自烷基、鹵基、氧代和烷氧基的基團取代；R1為吡啶基、環己基或苯基，其中R1被一個或多個選自烷基、鹵基和烷氧基的基團任選取代；R3為鹵基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、鹵代烷基或羥基烷基；R4為氫或氟；或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物。
式1中一組特別優選的化合物包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-2(5H)-呋喃酮(羅非考昔)，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺(塞來考昔)，
4-[5-甲基-3-苯基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(伐地考昔)，4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(deracoxib)，4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)，2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基亞磺酰基苯基)-5-氯吡啶(MK-663)，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-環戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，
22 5，5--二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]環戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三聯苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三聯苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
式1中特別優選的具體化合物包括以下各化合物及其藥學上可接受的鹽4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-2(5H)-呋喃酮(羅非考昔)，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺(塞來考昔)，4-[5-甲基-3-苯基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(伐地考昔)，4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(deracoxib)，4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)，2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基亞磺酰基苯基)-5-氯吡啶(MK-663)，本文使用的任何包含2H-1-苯并吡喃結構的COX-2選擇性抑制劑稱為“色烯COX-2選擇性抑制劑”。一類可用于本發明方法、組合用藥和組合物的色烯選擇性COX-2抑制劑包括下式2化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X為O、S或NRa；Ra為烷基；R為羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基或烷氧基羰基；R11為鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基或芳基，其中芳基任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團取代；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環基磺酰基、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者R5與環D一起構成萘基。
式2范圍內特別優選的亞類化合物為這樣的化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物其中X為O或S；R為羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R11為低級鹵代烷基、低級環烷基或苯基；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-或6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮雜環基磺酰基、低級烷基磺酰基、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基。
優選這樣的化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物其中R為羧基；R11為低級鹵代烷基；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-或6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級烷基磺酰基、6-元含氮雜環基磺酰基、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基。
式2范圍內其它優選化合物為這樣的化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物其中R11為氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基，N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
式2范圍內另-組優選化合物為這樣的化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物其中R為羧基；R11為三氟甲基或五氟乙基；R5為-個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基和苯基。
式2范圍的一組優選的具體化合物為以下化合物及其異構體和藥學上可接受的鹽1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-嗎啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
另一類可用于本發明方法、組合用藥和組合物的色烯選擇性COX-2抑制劑包括下式3化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X為O、S或NRa；Ra為烷基R6為低級鹵代烷基；R7為氫或鹵基；R8為氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級雜芳烷基氨基磺酰基或為5-或6-元含氮雜環基磺酰基；R9為氫、低級烷基、鹵基、低級烷氧基或芳基；R10為氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基或芳基。
式3范圍內特別優選的亞類化合物為這樣的化合物或其異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物其中R6為三氟甲基或五氟乙基；R7為氫、氯或氟；R8為氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基或嗎啉基磺酰基；R9為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；R10為氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
式3范圍的一組優選的具體化合物為以下化合物及藥學上可接受的鹽1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-雙(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
式3范圍的特別優選的具體化合物包括以下化合物及藥學上可接受的鹽1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
可用于本發明方法、組合用藥和組合物的其它選擇性環加氧酶-2抑制劑包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺； 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮；ABT-963；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮； N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮； N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺； N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺； N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；
3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮； N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺； 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺； N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
可用于本發明方法、組合用藥和組合物的COX-2選擇性抑制劑的非限制性實例在以下表1中列出表1 COX-2抑制劑
所有文獻通過引用結合到本文中，下表2中所列各個參考文獻介紹了適用于本發明方法、組合用藥和組合物的各種COX-2選擇性抑制劑以及它們的制備方法。
表2.COX-2抑制劑參考文獻
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的羅非考昔可以按照美國專利號5,968,974介紹的方法制備。
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的塞來考昔可以按照美國專利號5,446,823介紹的方法制備。
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的伐地考昔可以按照美國專利號5,633,272介紹的方法制備。
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的帕瑞考昔可以按照美國專利號5,932,598介紹的方法制備。
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的deracoxib可以按照美國專利號5,521,207介紹的方法制備。
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的Japan TobaccoJTE-522可以按照JP 90/52,882介紹的方法制備。
在本發明治療方法、組合用藥和組合物中使用的艾托考昔可以按照WO文獻WO 98/03484介紹的方法制備。
DNA拓撲異構酶I抑制劑包括可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的各種結構化合物。抑制DNA拓撲異構酶I的化合物與COX-2選擇性抑制劑聯合應用以實施本發明。對DNA拓撲異構酶I具有抑制活性的化合物可用本領域眾所周知的檢測方法很容易鑒定。
拓撲異構酶I是100kDa的單聚體核酶，參與DNA復制、RNA轉錄、有絲分裂、染色體縮聚以及可能參與DNA修復。拓撲異構酶I與DNA形成共價復合物，使得形成DNA復制所必須的單鏈打開。拓撲異構酶I還在DNA復制后重新連接DNA鏈。盡管不希望受理論的束縛，但是人們還是認為DNA拓撲異構酶I抑制劑以相反方式結合這種DNA拓撲異構酶I復合物，從而抑制拓撲異構酶I作用。已經證實DNA拓撲異構酶I抑制劑不僅結合拓撲異構酶I而且結合DNA。
可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的特別令人感興趣的DNA拓撲異構酶I抑制劑見下表3。可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的表3治療化合物可以為各種形式，包括酸形式、鹽形式、外消旋物、對映異構體、兩性離子和互變異構體。表3中的各個參考文獻分別通過引用結合到本文中。
表3.DNA拓撲異構酶I抑制劑
其它可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的有關DNA拓撲異構酶I抑制劑包括下表4中專利文獻介紹的化合物。此外，可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的表4治療化合物可以為各種形式，包括酸形式、鹽形式、外消旋物、對映異構體、兩性離子和互變異構體。表4中的各個參考文獻分別通過引用結合到本文中。
表4.其它DNA拓撲異構酶I抑制劑
其它可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的有關DNA拓撲異構酶I抑制劑見下表5。可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的表5治療化合物可以為各種形式，包括酸形式、鹽形式、外消旋物、對映異構體、兩性離子和互變異構體。
表5.其它DNA拓撲異構酶I抑制劑
可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的具體DNA拓撲異構酶I抑制劑包括伊立替康；伊立替康鹽酸鹽；喜樹堿；9-氨基喜樹堿；9-硝基喜樹堿；9-氯-10-羥基喜樹堿；托泊替康；托泊替康鹽酸鹽；勒托替康；勒托替康二鹽酸鹽；勒托替康(脂質體)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-羥基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氫-2，10-二羥基-6-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二鹽酸鹽；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
本發明方法、組合用藥和組合物包括所述化合物的異構體和互變異構體以及其藥學上可接受的鹽。示例性藥學上可接受的鹽用以下酸制備甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、精氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylicacid)、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環己基氨基磺酸、藻酸、b-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本發明方法、組合用藥和組合物還包括所述化合物的前體藥物及其藥學上可接受的鹽。術語“前體藥物”是指藥物前體化合物，其在給予患者吸收后在體內通過某種過程例如代謝過程轉化為活性物質。所述轉化過程形成的其它產物很容易被機體處理。更優選前體藥物通過一般認為是安全的轉化過程產生的產物。可用于本發明方法、組合用藥和組合物中的“前體藥物”非限制性實例包括帕瑞考昔(丙酰胺，N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]-)和MAG-喜樹堿。
在一個實施方案中，本發明方法、組合用藥和組合物可用于治療或預防選自以下的瘤形成病肢端著色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、前庭大腺癌、基底細胞癌、氣管腺癌、毛細血管癌、類癌瘤、癌癥、癌肉瘤、海綿狀癌、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜叢乳狀瘤、脈絡膜叢癌、明細胞癌、囊腺瘤、內胚層竇腫瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣癌、Ewing肉瘤、纖維層、局部結節性增生、胃泌素瘤、生殖細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、胰島素瘤、上皮內瘤形成、上皮間鱗狀細胞瘤形成、侵襲性鱗狀細胞癌、大細胞癌、平滑肌肉瘤、著色斑性惡性黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜癌、間皮癌、轉移癌、粘液上皮癌、成神經細胞瘤、神經上皮腺癌、結節性黑素瘤、燕麥細胞癌、間膠質瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭型漿液腺癌、松果體細胞腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺胚細胞瘤、腎細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細胞癌、軟組織癌、分泌生長抑素的腫瘤、鱗癌、鱗狀細胞癌、間皮下腫瘤、表面擴散型黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、VIP腫瘤、充分分化型癌和Wilm氏腫瘤。
在另一個實施方案中，本發明方法、組合用藥和組合物可用于治療或預防瘤形成病，其中所述瘤形成病位于哺乳動物組織。其中所述瘤形成病的組織部分包括哺乳動物的肺、乳腺、皮膚、胃、腸、食管、膀胱、頭、頸、腦、子宮頸或卵巢。
術語“瘤形成病有效(的)”用于定量各種藥物的劑量，該劑量可以達到改善瘤形成病程度以及在每種藥物本身的治療期間改善瘤形成病事件頻率，同時避免其它療法通常伴有的副作用。
“瘤形成病有效(的)”或“瘤形成病有效量”用于定量以下用途中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑所需劑量治療或預防瘤形成病或在一定程度上減輕一種或多種瘤形成病的癥狀，包括但不限于1)減少癌細胞數量；2)減小腫瘤尺寸；3)抑制(即在一定程度上減緩，優選中止)癌細胞浸潤到外周器官；4)抑制(即在一定程度上減緩，優選中止)腫瘤轉移；5)在一定程度上抑制腫瘤生長；6)在一定程度上減緩或減少瘤形成病相關的一種或多種癥狀；和/或7)減緩或減少給予抗癌藥物相關的副作用。
術語“聯合療法”包括將選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑作為特定治療方案的一部分用藥，從而由這些治療藥物的共同作用獲得有益的效果。聯合療法的有益效果包括但不限于由于聯合使用多種治療藥物所導致的藥動學或藥效學的共同作用。通常，上述治療藥物的聯合給予在規定的時間段內完成(根據所選的組合通常為分鐘、小時、天或周)。通常，“聯合療法”不包括本發明將以上兩種或多種治療藥物作為獨立單一治療方案的一部分給予，由這些方案可能偶然或隨機產生本發明的聯合療法。“聯合療法”包括可以序貫方式(即每種治療藥物在不同時間給予)給予上述治療藥物，也可以基本同時的方式給予上述藥物或至少兩種治療藥物。例如，基本同時給藥可以如下完成給予患者含有固定比例的各種治療藥物的單一膠囊劑，或者給予多個膠囊劑，每個膠囊含有一種治療藥物。各治療藥物的序貫或基本同時給藥可以通過任何適當的途徑實現，包括但不限于口服、靜脈內、肌內以及通過粘性膜組織直接吸收。治療藥物可以通過相同或不同的途徑給藥。例如，組合用藥的第一種治療藥物可以靜脈注射給予，而組合用藥的其它治療藥物可以口服給予。或者，例如所有的治療藥物可以口服給予或靜脈注射給予。治療藥物的給予順序并不嚴格要求。“聯合療法”還包括給予上述治療藥物并進一步結合使用其它生物活性成分(例如但不限于抗腫瘤藥)以及非藥物療法(例如但不限于手術或放療)。當聯合療法進一步包括放療時，只要能夠實現治療藥物與放療共同作用的有益效果，放療可以在任何適當的時間進行。例如在適當情況下，當給予治療藥物期間暫時停止大概幾天、甚至幾周放療，仍然能夠實現有益的效果。
“治療化合物”是指可用于治療或預防瘤形成病的化合物。
本文用作形容詞的術語“藥學上可接受的”是指所修飾的名詞適合用于藥學產品。藥學上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優選的金屬離子包括但不限于合適的堿金屬鹽、堿土金屬鹽以及其它生理學上可接受的金屬離子。示例性的離子包括常規化合價的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優選的有機離子包括質子化的叔胺和季銨陽離子，部分這樣的離子包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。示例性的藥學上可接受的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、丁酮二酸、富馬酸、丙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
與瘤形成、腫瘤生長和腫瘤細胞生長相關聯的術語“抑制”還可以通過延遲原發性或繼發性腫瘤的出現、減緩原發性或繼發性腫瘤的形成、減少原發性或繼發性腫瘤的發生、減緩或減少疾病繼發性影響的程度、阻止腫瘤生長以及腫瘤消退等評價。極端情況下，本文中預防或化學預防是指完全抑制。
與瘤形成、腫瘤生長和腫瘤細胞生長相關聯術語“預防”是指如果沒有出現過腫瘤或腫瘤細胞的生長則以后不會出現，如果已有腫瘤或腫瘤細胞的生長則不會進一步生長。
術語“化學預防”是指使用藥物阻止或逆轉在達到侵入末期和遷移期之前的早期慢性癌癥過程。
術語“臨床腫瘤”包括通過臨床篩分或診斷方法可鑒定的腫瘤，所述方法包括但不限于觸診、活組織檢查、細胞增殖指數、內窺鏡檢查、乳房X光照相、數字乳房X光照相、超聲波檢查法、計算機斷層掃描(CT)、核磁共振成像(MRI)、正電子發射型斷層掃描(PET)、放射線照相術、放射性核素評價、CT-或MRI-導向穿刺細胞學以及成象導向穿刺細胞學等。所述診斷技術為本領域熟練技術人員所熟知，在以下文獻中有介紹Cancer Medicine第4版，卷1。J.F.Holland，R.C.Bast，D.L Morton，E.Frei III，D.W.Kufe和R.R.Weichselbaum(主編)。Williams & Wilkins，Baltimore(1997)。
術語“血管形成”是指腫瘤細胞觸發異常血管生長產生自己的血液供應通道的過程。人們認為血管形成是腫瘤由此獲得所需營養進行生長以及遷移到身體其它位置的機制。抗血管形成藥物干擾上述過程并且破壞或控制腫瘤。對于治療瘤形成病來說，血管形成是一個很有吸引力的治療靶，因為它是以特定順序進行的多步驟過程，由此提供了藥物作用的多種可能靶。干擾若干上述步驟的藥物的實例包括化合物如基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，它阻斷病酶的作用，所述酶清除通道并產生隨后新生成血管的通道；化合物如ανβ3抑制劑，它干擾血管細胞用于原血管和腫瘤間橋接的分子；藥物如選擇性COX-2抑制劑，它預防形成新血管的細胞生長；以及基于蛋白的化合物，它同時干擾以上多個靶。
本發明還提供降低原發性或繼發性瘤形成病的方法，該方法包括給予有患所述疾病風險的患者預防有效量的DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性COX-2抑制劑的組合。患者可能在給藥前已經患有非惡性瘤形成病或有患該病的風險。
可用本發明聯合療法治療的患者包括有患瘤形成病風險或者已經患有瘤形成病的患者。標準瘤形成病的風險因素為在相關醫學領域實踐的一般主治醫師所熟知。這樣的已知風險因素包括但不限于遺傳因素和暴露于致癌物例如某些病毒、某些化學品、吸煙或輻射。被認存在一個或多個本領域已知的風險因素并有患瘤形成病風險的患者以及已經患有瘤形成病的患者都包括在有患瘤形成病風險的人群中。
研究表明通過環加氧酶合成的前列腺素類在癌癥的引發和發展中具有重要作用。此外，COX-2在以下組織的瘤性病變中過度表達結腸、乳房、肺、前列腺、食管、胰腺、腸、子宮頸、卵巢、膀胱和頭頸部。COX-2活性產物即前列腺素刺激增殖、提高惡性細胞的侵入力以及增強血管內皮生長因子(它促進血管形成)的產生。在多種體外和動物模型中，COX-2選擇性抑制劑抑制腫瘤的生長和轉移。利用COX-2選擇性抑制劑作為化學預防、抗血管形成以及化學治療的藥物在文獻中有介紹，參見例如Koki等，Potential utility of COX-2 selective inhibiting agents in chemoprevention and chemotherapy。Exp.Opin.Invest.Drugs(1999)8(10)pp.1623-1638。
除癌癥本身以外，COX-2還在增生性病變和瘤性病變的和相鄰的血管形成的脈管系統中表達，這表明COX-2在血管形成中具有一定作用。在小鼠和大鼠上，COX-2選擇性抑制劑顯著抑制bFGF-誘導性新血管形成。
此外，COX-2水平在腫瘤中提高伴隨其它致癌基因的擴增和/或過度表達，包括但不限于c-myc、N-myc、L-myc、K-ras、H-ras、N-ras。所以，預期將選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑聯合抑制致癌基因的藥物一起用藥可預防或治療致癌基因過度表達的癌癥。
因此，需要一種治療或預防過度表達COX-2和/或致癌基因的癌癥患者的方法。
選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶抑制劑劑量用于治療上述疾病的COX-2抑制劑源(例如COX-2選擇性抑制劑或COX-2選擇性抑制劑的前體藥物)的劑量水平為約0.1mg至約10,000mg活性抗血管形成的化合物，優選水平為約1.0mg至約1,000mg。可聯合其它抗癌藥物制成單一劑型的活性成分劑量將根據所治療患者以及具體的給藥模式變化。
DNA拓撲異構酶I抑制劑的每天總劑量通常可以為約0.001至約10,000mg/天，為單一劑量或多個分劑量。
但是，應當明確的是用于任何具體患者的本發明治療藥物的劑量水平或治療方法取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別以及飲食；給藥時間；排泄速率；聯合的藥物；所治療具體疾病的嚴重程度以及給藥形式。
治療劑量通常可以用滴定法測量以優化安全性和有效性。通常，，體內劑量-效果關系可以在最初對給予患者的合適劑量提供有用的指導。通常可以利用在動物模型上的研究提供有關根據本發明治療癌癥的有效劑量。就治療方案而言，應該理解的是給予劑量將取決于多種因素，包括給予的具體藥物、給藥途徑、特定患者的健康狀況等。一般來講，某個患者需要給予的化合物劑量足以達到在血清中的濃度與已知體外有效濃度相同。因此，例如某種化合物被證實體外活性濃度為10μM，則患者需要給予的藥物劑量應足以在體內提供約10μM的濃度。這些參數的測定方法為本領域熟練技術人員所熟知。
以上事項以及有效制劑和給藥方法在本領域中眾所周知并且在標準教科書中有介紹。
劑量、制劑以及給藥途徑COX-2選擇性抑制劑和/或DNA拓撲異構酶I抑制劑可以配制為單一的藥用組合物或獨立的多個藥用組合物。根據本發明的藥用組合物包括適合以下方式給藥的組合物口服、吸入噴霧、直腸、局部、含服(例如舌下)或胃腸外(例如皮下、肌內、靜脈內、髓內和真皮內注射或輸注技術)，但是在任何指定情況下，最合適的途徑將取決于所治療疾病的性質和嚴重程度以及所使用的具體化合物的性質。在大多數情況下，優選的給藥途徑為口服或胃腸外給藥。
本發明化合物和組合物可以為包含所需的常規無毒性藥學上可接受的載體、佐劑和溶媒的劑量單位制劑，通過口服、吸入噴霧、直腸、局部、含服或胃腸外給藥。本發明化合物可以通過任何可有效用于結合藥物(無論是單獨的治療化合物還是各治療化合物的組合)的常規方式給藥。
可以給予本發明組合物預防或治療瘤形成病或病癥，通過使這些藥物與它們在身體上的作用位置(例如在哺乳動物的回腸、血漿或肝中)接觸的任何方式給藥。
藥學上可接受的鹽特別適合醫學應用，因為它們相對于母體化合物有更大的水溶性。很顯然，這樣的鹽必須具有藥學上可接受的陽離子或陰離子。當然，用于本發明方法、組合用藥以及組合物的陰離子也要求是藥學上可接受的，并選自以上所列的陰離子。
用于本發明方法、組合用藥以及組合物的化合物可以與可接受的載體一起以藥用組合物的形式提供。當然，可接受的載體必須與組合物中其它成分相容，并且必須對其接受者不能造成傷害。載體可以為固體或液體或兩者兼有，優選與化合物配制為單位劑量組合物，例如片劑，它可包含重量為0.05％-95％的活性化合物。還可以含有其它藥理學活性物質，包括本發明的其它化合物。本發明的藥學組合物可以通過藥學領域任何眾所周知的技術制備，基本在于混合各組分。
當然在要求達到所需生物學效果的組合用藥中，本發明化合物的用量取決于許多因素，例如所選的具體化合物、預期用途、給藥模式以及接收者的臨床狀況。
本發明化合物可以固體、半固體或液體形式口服給藥。口服給藥方式可以根據方案需要每天一劑或每隔一天一劑或一天多次間隔給藥。對于口服給藥，藥用組合物可以為例如以下的形式片劑、膠囊劑、混懸劑或液體。膠囊劑、片劑等可以用本領域眾所周知的常規方法制備。藥用組合物優選制成包含特定量活性成分(一種或多種)的劑量單位形式。劑量單位的實例為片劑或膠囊劑，并且可以以本文所述的劑量包含一種或多種治療化合物。例如為DNA拓撲異構酶I抑制劑時，劑量范圍可以為約0.01mg至約5,000mg或任何其它劑量，取決于具體抑制劑，這在本領域中已為大家所熟知。當為液體或半固體形式時，本發明的組合用藥可以為例如液體、糖漿劑或包含在凝膠膠囊中(例如凝膠藥丸)的形式。在一個實施方案中，當DNA拓撲異構酶I抑制劑用于本發明組合用藥時，DNA拓撲異構酶I抑制劑可以液體、糖漿劑或包含在凝膠膠囊中的形式提供。在另一個實施方案中，當COX-2選擇性抑制劑用于本發明組合用藥時，COX-2選擇性抑制劑可以液體、糖漿劑或包含在凝膠膠囊中的形式提供。
口服給予本發明的組合用藥可包括本領域眾所周知的通過各種機制提供延長或持續給予藥物至胃腸道的制劑。這些機制包括但不限于從基于小腸的pH變化的劑型中pH敏感性釋放、片劑或膠囊劑的緩慢侵蝕、基于制劑的物理性質滯留在胃中、所述劑型對腸道內粘膜的生物粘附或從劑型中酶促釋放活性藥物。對于某些用于本發明方法、組合用藥和組合物的化合物，通過對劑型加工預期的作用時間將延長，在此期間活性藥物分子傳遞至作用位置。因此，腸溶包衣制劑以及腸溶包衣緩釋制劑包括在本發明范圍。合適的腸溶包衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服的藥用組合物可以為分散單位，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，每一單位包含至少一種預定量的用于本發明的治療化合物；散劑或顆粒劑；溶液劑或水性或非水性液體混懸劑；水包油或油包水的乳劑。如以上說明，所述組合物可以通過任何藥學上合適的方法制備，包括使活性化合物(一種或多種)和載體(可由一種或多種輔助成分構成)相結合的步驟。通常，組合物如下制備使活性化合物與液體、微細固體載體或這兩種載體一起均勻、緊密地混合，如果需要，再使產品成型。例如，片劑可以用粉狀或顆粒狀化合物并任選與一種或多種輔助成分壓制或模塑制備。壓制片劑可以用自由流動形式(例如粉末或顆粒)的化合物并任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合并在合適的機器上壓制獲得。模塑片劑可以通過將粉狀化合物用惰性液體稀釋劑潤濕在適當的機器上模塑制備。
用于口服的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑，其中包含本領域通常使用的惰性稀釋劑例如水。這樣的組合物還可包含佐劑(例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑)以及甜味劑、調味劑和香味劑。
適合含服(舌下)給藥的藥用組合物包括含本發明化合物和調味基(通常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍膠)錠劑以及含本發明化合物和惰性基(例如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠)的錠劑。
適合胃腸外給藥的藥用組合物包括本發明化合物的無菌水溶液制劑。盡管這些制劑也可通過皮下、肌內或真皮內注射或輸注給藥，但是優選靜脈注射給藥。這樣的制劑可以如下方便地制備將本發明化合物與水混合，消毒所得溶液并使其與血液等滲。根據本發明的注射用組合物將通常包含0.1-10％w/w本文公開的化合物。
注射制劑如無菌注射水性或油性混懸劑可以用適當的分散劑或凝固劑和懸浮劑按照本領域已知的方法配制。無菌注射制劑還可為無毒胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可使用的溶媒和溶劑中有水、Ringer氏溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。任何溫和的不揮發油可以用于此目的，包括合成的甘油一酸酯或二酸酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制劑。
活性成分還可以作為組合物注射給藥，其中例如鹽水、葡萄糖或水可用作合適的載體。每種活性治療化合物的適當日劑量為該化合物可在血清中達到上述口服給藥所產生的相同濃度的劑量。
任何這些治療化合物的劑量可以由輸注方便地給藥，每分鐘給予約10ng/kg體重至約10,000ng/kg體重。適合此目的的輸注液體可包含例如每毫升約0.1ng至約10mg，優選每毫升約1ng至約10mg。單位劑量可以包含例如約1mg至約10g本發明化合物。因此，注射用安瓿可包含例如約1mg至約100mg。
適合直腸給藥的藥用組合物優選為單位劑量栓劑。這些制劑可以如下制備使本發明一種或多種化合物與一種或多種常規固體載體(例如椰子油、合成的甘油一、二或三酸酯、脂肪酸和聚乙二醇)混合，所述固體載體在常溫為固體但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中熔化并釋放出藥物；然后使所得混合物成型。
適合局部應用于皮膚的藥用組合物優選采用以下形式軟膏劑、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。可以使用的載體包括石油凝膠(例如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇以及它們其中兩種或更多的組合。活性化合物(一種或多種)通常在組合物中濃度為0.1-50％w/w，例如0.5-2％。
也可使用透皮給藥。適合透皮給藥的藥用組合物可以為分散型貼劑，適合與患者表皮長期保持緊密接觸。這樣的貼劑適當包含溶于任選緩沖的水性溶液、溶解和/或分散于粘合劑或分散于聚合物中的一種或多種本發明化合物。一種或多種活性化合物的合適濃度為約1％-35％，優選約3％-15％。作為一種可能的特殊給藥方式，化合物可以通過電遷移或離子電滲療法從貼劑給藥，例如參見Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
在任何情況下，可與載體材料混合產生單一劑型用于給藥的活性成分的劑量將根據所治療的患者以及具體的給藥模式變化。
在聯合療法中，給予兩種或多種用于本發明方法、組合用藥以及組合物的化合物可以為獨立制劑以序貫方式給藥，也可以為單一制劑或獨立制劑同時給藥。各個治療藥物的獨立給藥可以通過例如口服、吸服噴霧、直腸、局部、含服(例如舌下)或胃腸外(例如皮下、肌內、靜脈內、髓內和真皮內注射或輸注技術)給藥。制劑可以為彈丸形式或水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。溶液劑或混懸劑可以用含一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑或粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)與一種或多種潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑的無菌粉末或顆粒制備。治療化合物可以進一步通過任何組合給藥途徑給藥，例如口服/口服、口服/胃腸外或胃腸外/胃腸外給藥。
組成聯合療法的各治療化合物可以為混合劑型或用于基本同時口服給藥的多個獨立劑型。組成聯合療法的各治療化合物也可以序貫給藥，任一治療藥物通過需要兩步口服的方案給藥。因此，一種方案可能需要序貫給予各治療化合物，間隔一定時間口服各單獨的活性化合物。在多個口服步驟之間的時間間隔可以從例如幾分鐘、幾小時到幾天不等，這取決于各治療化合物的性質，例如治療化合物的效能、溶解性、生物利用度、血漿中半衰期以及動力學特征，還取決于攝入食物的影響以及患者的年齡和健康狀況。靶分子濃度的24小時生理節奏變化也決定最佳的給藥間隔。無論是同時、基本同時或序貫給藥，聯合療法的各治療化合物可能涉及這樣的給藥方案需要一種治療化合物口服給藥，而另一種治療化合物由靜脈內給藥。無論聯合療法的各治療化合物是單獨還是一起口服、吸入噴霧、直腸、局部、含服(例如舌下)或胃腸外(例如皮下、肌內、靜脈內和透皮注射或輸注技術給予)給予，所有這樣的治療化合物都將包含在藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或其它制劑成分的適當藥用制劑中。包含治療化合物的合適的藥學上可接受制劑的實例在上文中給出。此外，藥物制劑在例如以下文獻中闡述Hoover，John E.，Remington＇s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L主編，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
給藥方案可以使用任何有效的治療方案，這種方案很容易確定并且可根據實現治療的需要重復應用。在臨床實踐中，包含COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的組合物(與其它治療藥物一起)以特定的周期給藥直到產生反應。
對于開始非晚期或無轉移的癌癥患者，基于COX-2選擇性抑制劑并聯合DNA拓撲異構酶I抑制劑的藥物可用作在手術、化療或放療之前的初始直接作用藥物和/或作為有復發或轉移風險的患者的連續后治療(例如前列腺癌，其轉移風險是基于高PSA、高Gleason評分、局部廣泛性疾病和/或外科樣品中腫瘤侵入的病理學證據)。在這些患者上的目標是在外科手術或放療期間抑制潛在的來自原發腫瘤的轉移細胞生長以及抑制來自未檢測到的殘余腫瘤的腫瘤細胞生長。
對于開始為晚期或有轉移的癌癥患者，基于COX-2選擇性抑制劑并聯合DNA拓撲異構酶I抑制劑的藥物可用作化療方案的連續補充，可能的話作為替代藥物。在這些患者上的目標是減緩或防止來自未處理的原發腫瘤以及已經存在的轉移灶的腫瘤細胞生成。
此外，本發明在手術后恢復期特別有效，其中本發明組合物和方法可特別有效用于減小由于手術介入不能除去的脫落細胞所引起的腫瘤復發機會。
與其它療法的聯合應用本發明的方法、組合用藥以及組合物可以用于聯合其它癌癥治療藥征，包括但不限于手術和放療、激素療法、免疫療法、冷凍療法、化學療法和抗血管形成療法。本發明可以與任何現有或將來的治療方法聯合應用。
以下闡述重點討論了這方面的部分藥物，它們為示例性而非限制性的說明。還可使用大量其它有效藥物。
手術和放療通常，手術和放療用于可能治愈的70歲以下的人，他們在臨床上呈現為局部疾病并且預期可以再活10年以上。例如，大約70％最新診斷出的前列腺癌患者屬于此類人群。這類患者的大約90％(總患者數的65％)接受手術治療，而其中大約10％(總患者數的7％)接受放療。外科手術標本的病理組織學檢查揭示接受手術治療患者的大約63％(總患者數的40％)有局部廣泛性腫瘤或局部(淋巴結)轉移，而這在最初診斷中未被檢測到。這些患者明顯具有更大的復發風險。實際上這些患者的大約40％在手術后5年內復發。放療后的結果甚至更不能讓人樂觀。放射作為首選療法的大約80％的患者在治療后5年內仍然存在疾患或復發或轉移。目前，大部分接受手術和放療的患者通常沒有繼續任何直接的治療。而是頻繁檢測他們升高的前列腺特異性抗原(＂PSA＂)，一種復發或轉移的首要指標。
因此，有相當大的機會使用本發明與手術介入或放療相結合以抑制潛在的來自原發腫瘤的轉移細胞的生長以及抑制未檢測到的殘余原發腫瘤的腫瘤細胞生長。此外，本發明在手術后恢復期特別有效，其中本發明組合物和方法可特別有效用于減小由于手術介入不能除去的脫落細胞所引起的腫瘤復發機會。
激素療法對于10％在最初診斷為轉移性前列腺癌的患者，激素剝奪是最有效的治標療法。通過藥物和/或睪丸切除術剝奪激素以阻止激素支持前列腺癌進一步生長和轉移。一段時間后，事實上所有患者的原發腫瘤和轉移腫瘤變成非激素依賴性并且對治療產生抗性。約50％的轉移腫瘤患者在首次診斷后3年內死亡，75％這樣的患者在診斷后5年內死亡。通過持續補充基于NAALADase抑制劑的藥物防止或逆轉這種潛在的允許轉移的狀態。
可用于本發明方法、組合用藥和組合物的適當激素型抗腫瘤藥包括但不限于阿巴瑞克；AbbottA-84861；乙酸阿比特龍；氨魯米特；阿那曲唑；Asta Medica AN-207；Antide；Chugai AG-041R；阿伏瑞林；aseranox；Sensus B2036-PEG；比卡魯胺；布舍瑞林；BTG CB-7598；BTG CB-7630；康士德；cetrolix；clastroban；氯膦酸二鈉；Cosudex；Rotta Research CR-1505；氨魯米特(cytadren)；crinone；地洛瑞林；屈洛昔芬；度他雄胺；Elimina；Laval University EM-800；LavalUniversity EM-652；環硫雄醇；依立雄胺；Mediolanum EP 23904；EntreMed 2-ME；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟他胺；福美坦；Pharmacia & Upjohn FCE-24304；加尼瑞克；戈舍瑞林；Shire戈那瑞林激動劑；Glaxo Wellcome GW-5638；Hoechst Marion Roussel Hoe-766；NCI hCG；艾多昔芬；isocordoin；Zeneca ICI-182780；ZenecaICI-118630；Tulane University J015X；Schering Ag J96；酮色林；蘭瑞肽；Milkhaus LDI-200；來曲唑；亮丙立德；亮丙瑞林；利阿唑；麥角乙脲馬來酸氫鹽；氯谷胺；美雄烷；亮丙瑞林；LigandPharmaceuticals LG-1127；LG-1447；LG-2293；LG-2527；LG-2716；Bone Care International LR-103；Lilly LY-326315；Lilly LY-353381-HCl；Lilly LY-326391；Lilly LY-353381；Lilly LY-357489；磷酸米潑昔芬；Orion Pharma MPV-221 3ad；Tulane University MZ-4-71；那法瑞林；尼魯米特；Snow Brand NKS01；奧曲肽；Azko Nobel ORG-31710；Azko Nobel ORG-31806；氨魯米特(orimeten)；orimetene；orimetine；奧美昔芬；奧沙特隆；Smithkline Beecham SKB-105657；Tokyo University OSW-1；Peptech PTL-03001；Pharmacia & UpjohnPNU-156765；喹高利特；雷莫瑞克；雷洛昔芬；statin；善得定LAR；Shiohogi S-10364；Novartis SMT-487；somavert；生長抑素；他莫昔芬；甲碘化他莫昔芬；替維瑞克；托瑞米芬；曲普瑞林；TT-232；伐普肽；伏氯唑；Yamanouchi YM-116；Yamanouchi YM-511；Yamanouchi YM-55208；Yamanouchi YM-53789；Schering AG ZK-1911703；Schering AGZK-230211；Zeneca ZD-182780。
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的某些激素藥物包括但不限于下表6中列出的藥物表6激素藥物
在可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的激素中，優選二乙基已烯雌酚(DES)、亮丙立德、氟他胺、乙酸環丙孕酮、酮康唑和氨魯米特。
免疫療法本發明方法、組合用藥以及組合物還可用于聯合單克隆抗體以治療癌癥。例如單克隆抗體可以用于治療前列腺癌。這樣的抗體的具體實例包括細胞膜特異性抗前列腺抗體。
本發明還可與例如基于多克隆或單克隆抗體衍生試劑的免疫療法一起應用。在這方面最優選使用基于單克隆抗體的試劑。這樣的試劑為本領域普通技術人員所熟知。用于癌癥治療的放射性標記的單克隆抗體(例如最近批準使用的與鍶-89軛合的單克隆抗體)同樣為本領域普通技術人員所熟知。
冷凍療法最近，冷凍療法已經應用于治療某些癌癥。本發明方法、組合用藥以及組合物也可與此類型的有效療法聯合使用。
化學療法化學療法包括用產生抗腫瘤效果(即預防腫瘤細胞的形成、成熟或擴)的藥物治療患者，所述藥物直接作用于腫瘤細胞(例如抑制細胞作用或殺細胞作用)以及通過各種機制(例如生物應答改進作用)的非間接作用。有大量可利用的抗腫瘤藥，有的已進入市場銷售，有的處理臨床評估階段，還有的處于臨床前開發階段，它們都可用于本發明的方法、組合用藥和組合物以治療瘤形成。為了便于闡述，抗腫瘤藥分為以下的類型、亞型和種類ACE抑制劑，烷化劑，血管形成抑制劑，血管生長抑素，蒽環霉素/DNA插入劑，抗癌抗生素或抗生素型藥物，抗代謝藥，抗轉移化合物，天門冬酰胺酶類，雙瞵酸鹽類，cGMP磷酸二酯酶抑制劑，碳酸鈣，COX-2抑制劑(例如，COX-2選擇性抑制劑或COX-2選擇性抑制劑的前體藥物)DHA衍生物，內皮生長抑素，表鬼臼毒素類，金雀異黃素，激素抗癌藥物，親水性膽汁酸(URSO)，免疫調劑藥或免疫藥物，整合素拮抗劑干擾素拮抗劑或藥物，
MMP抑制劑，其它類型抗腫瘤藥，單克隆抗體，亞硝基脲類，NSAIDs，鳥氨酸脫羧酶抑制劑，pBATTs，放射性/化學敏化劑/保護劑，類維生素A內皮細胞增生和遷移的選擇性抑制劑，硒，溶基質素抑制劑，紫杉烷類，疫苗，長春花生物堿。
部分抗腫瘤藥為主要的種類，包括抗代謝藥、烷化劑、抗生素型藥物、免疫藥物、干擾素型藥物以及其它類型抗腫瘤藥類型。某些抗腫瘤藥通過多種或未知的機制作用，因此可以歸入一個以上的類型中。
第一類可與本發明聯合應用的抗腫瘤藥為抗代謝型抗腫瘤藥。抗代謝藥通常為可逆或不可逆的酶抑制劑或其它干擾復制、翻譯或轉錄核酸的化合物。可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的合適抗代謝型抗腫瘤藥包括但不限于acanthifolic acid、氨基噻重氮、阿那曲唑、比卡魯胺、布喹那鈉、卡培他濱、卡莫氟、Ciba-GeigyCGP-30694、克拉屈濱、環戊基胞嘧啶、硬脂酸磷酸阿糖胞苷、阿糖胞苷軛合物、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、Lilly DATHF、MerrelDow DDFC、地扎胍寧、二脫氧胞苷、二脫氧鳥苷、didox、YoshitomiDMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉濱、非那雄胺、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU-纖維蛋白原、異丙基吡咯里嗪、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、那法瑞林、去甲亞精胺(norspermidine)、諾瓦得士、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、噴司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC，硬脂酸鹽、Takeda TAC-788、硫鳥嘌呤、噻唑呋啉(tiazofurin)、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、Taiho UFT、托瑞米芬和uricytin。
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的部分抗代謝藥包括但不限于下表6所列出的藥物。
表6.抗代謝藥
第二類可與本發明聯合應用的抗腫瘤藥為烷基化型抗腫瘤藥。烷化劑被認為是通過烷基化和交聯鳥嘌呤，也可能交聯DNA中其它堿基，阻止細胞分裂。典型的烷化劑包括氮芥類、乙烯亞胺化合物、硫酸烷基酯、順鉑和各種亞硝基脲。上述化合物的缺點是它們不僅攻擊惡性細胞，而且攻擊其它自然分裂的細胞，例如骨髓、皮膚、胃腸粘膜以及胎兒組織的自然分裂細胞。可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的適當的烷基化型抗腫瘤藥包括但不限于Shionogi254-S、氧代磷酰胺類似物-、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer MannheimBBR-2207、bestrabucil、布度鈦、Wakunaga CA-102、卡鉑、卡莫司汀(BiCNU)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、達卡巴嗪、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、二鉑細胞抑制劑、Erba遠霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITIE09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸鈉、磷酸依托泊苷、福莫司汀、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、異環磷酰胺、異丙鉑、羅氮芥、馬磷酰胺、二溴衛矛醇、麥考酚酸酯、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奧沙利鉑、Upjohn PCNU、潑尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、SmithKline SK & F-101772、噻替派、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替羅昔隆、四鉑和trimelamol。
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的部分烷化劑包括但不限于下表7所列出的試劑。
表7烷化劑
第三類可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的抗腫瘤藥為抗生素型抗腫瘤藥。可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的合適抗生素型抗腫瘤藥包括但不限于Taiho 4181-A、阿柔比星、放線菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽環霉素、連氮基-霉菌素-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol Myers BMY-28438、硫酸博萊霉素、曙司他丁-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、放線菌素D、柔紅霉素、Kyowa Hakko DC-102、KyowaHakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、KyowaHakko DC92-B、蒽環霉素B、Shionogi DOB-41、阿霉素、阿霉素-纖維蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、伊達比星、隱陡頭菌素、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美諾立爾、絲裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、NipponKayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、惡溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、羅多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow BrandSN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、稀疏霉素、SS PharmaceuticalSS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujis WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的部分抗生素型抗癌藥物包括但不限于下表8所列出的藥物。
表8.抗生素型抗癌藥物
第四類可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的抗腫瘤藥為合成核苷。已經鑒別出多種合成核苷具有抗癌活性。眾所周知的具有很強的抗癌活性的核苷衍生物為5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶已經在臨床上用于治療惡性腫瘤，包括例如癌癥、肉瘤、皮膚癌、消化器官的癌癥以及乳腺癌。但是，5-氟尿嘧啶引起嚴重的副作用例如惡心、脫發、腹瀉、口腔炎、白細胞性血小板減少、厭食、色素沉著以及水腫。具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物在美國專利第4,336,381號中有介紹。更多的5-FU衍生物在下表9所列的專利中有介紹，各專利通過引用分別結合到本文中。
表9.5-Fu衍生物
美國專利4,000,137公開了肌苷、腺苷或胞苷與甲醇或乙醇的過氧化氧化產物具有抗淋巴細胞白血病活性。胞嘧啶阿拉伯糖苷(也稱為Cytarabin，araC和Cytosar)為脫氧胞苷的核苷類似物，它首先在1950年被合成，然后在1963年引入臨床醫學。它目前是治療急性髓細胞白血病的重要藥物。它還可有效用于抗急性淋巴細胞白血病，并在較小程度上用于慢性髓細胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤。AraC的主要作用是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，“Purineand Pyrimidine Antimetabolites”，Cancer Medicine，Chapter XV-1，第3版，主編J.Holland等，Lea and Febigol出版。
5-氮雜胞苷為胞苷類似物，它主要用于治療急性髓細胞白血病和骨髓增生異常綜合征。
2-氟腺苷-5′-磷酸(Fludara，也稱為FaraA)為治療慢性淋巴細胞白血病的最具活性藥物之一。該化合物的作用是抑制DNA合成。用F-araA治療細胞伴隨G1/S期分界點細胞以及S期細胞累積；因此，它是細胞周期S期特異性藥物。活性代謝產物F-araATP的結合阻礙DNA鏈延長。F-araA也是有效的核糖核苷酸還原酶抑制劑，該酶對于dATP的形成具有重要作用。2-氯脫氧腺苷可用于治療低度B-細胞腫瘤例如慢性淋巴細胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤以及發樣細胞白血病。活性范圍類似于Fludara。該化合物抑制成長細胞的DNA合成并抑制不活躍細胞修復DNA。
第五類可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的抗腫瘤藥為其它類型抗腫瘤藥，包括但不限于α-胡蘿卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿維A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、雞骨常山堿、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天門冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、苯氟倫、苯佐色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristo-MyersBMY-40481、Vestar 硼-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、碳酸鈣、Calcet、Calci-Chew(碳酸鈣咀嚼片劑)、碳酸鈣膠囊、Roxane碳酸鈣片劑、卡醋胺、carmethizole鹽酸鹽、Ajinomoto CDAF、氯磺胺喹喔酮、Chemes CHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-Lambert CI-921、Wamer-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Wamer-Lambert CI-958、克蘭氟脲、claviridenone、ICN compound 1259、ICN compound 4711、Contracan、Cell PathwaysCP-461、Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、細胞松弛素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS馬來酸鹽、達卡巴嗪、datelliptinium、DFMO、didemnin-B、二血卟啉醚、二氫氟苯哌丁酮、地那林、遠霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、DaiichiSeiyaku DN-9693、多西他賽、Encore Pharmaceuticals E7869、elliprabin、依利醋銨、Tsumura EPMTC、麥角胺、依托泊苷、阿維A酯、Eulexin、Cell Pathways Exisulind(舒林酸砜或CP-246)、芬維A胺、Merck Research Labs非那雄胺、氟力可、Fujisawa FR-57704、硝酸鎵、吉西他濱、genkwadaphnin、Gerimed、Chugai GLA-43、GlaxoGR-63178、grifolan NMF-SN、十六烷基膽堿磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯堿、羥基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、伊立替康、異谷氨酰胺、異維A酸(isotretinoin)、Otsuka JI-36、Ramot K-477、酮康唑、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT CorpKI-8110、American Cyanamid L-623、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、白細胞調節素、氯尼達明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、瑪特納、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、MedcoMEDR-340、甲地孕酮、merbarone、份菁衍生物、甲基苯氨基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮、Monocal、莫哌達醇、莫維A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、碳酸鈣制劑(Mylanta)、N-(視黃酰基)氨基酸、Nilandron；Nisshin Flour MillingN-021、N-酰化-脫氫丙氨酸類、那法扎瓊、Taisho NCU-190、Nephro-碳酸鈣片劑、諾考達唑衍生物、精氨酸血紅素、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奧曲肽、OnoONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡羅蒽醌、多血卟啉、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶連接蛋白I、Tobishi RA-700、雷佐生、類維生素A類、Encore Pharmaceuticals R-氟比洛芬、善得定；SapporoBreweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、視黃酸、Rhone-PoulencRP49532、Rhone-Poulenc RP-56976、Scherring-Plough SC-57050、Scherring-Plough SC-57068、硒(亞硒酸鹽和硒代蛋氨酸)、SmithKlineSK & F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharmSP-10094、spatol、螺環丙烷衍生物、螺旋鍺、Unimed、SS PharmaceuticalSS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN2071、Sugen SU-101、Sugen SU-5416、Sugen SU-6668、舒林酸、舒林酸砜；超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、TeijinTEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、tocotrienol、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸長春花堿、長春新堿、長春酰胺、vinestramide、長春瑞濱、長春曲醇、長春利定、withanolides、Yamanouchi YM-534、齊留通、熊去氧膽酸和鏈佐星粉針劑。
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的部分其它類型抗癌藥物包括但不限于下表10所列出的藥物。
表10.其它藥物
其它可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的抗腫瘤藥包括下表11中各專利介紹的藥物，各個專利通過引用分別結合到本文中。
表11抗腫瘤藥
表13提供可用于本發明的所選抗癌藥物的中位劑量例子。應當明確的是以下化療藥物的具體劑量取決給藥的各種因素，所依據的各種因素包括瘤形成類型；腫瘤的階段；患者的年齡、體重、性別和醫學狀況；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；所使用的具體組合。
表13.所選抗癌藥物的中位劑量化療藥物名稱 中位劑量天門冬酰胺酶 10,000單位硫酸博萊霉素 15單位卡鉑 50-450mg卡莫司汀 100mg順鉑 10-50mg克拉屈濱 10mg環磷酰胺 100mg-2g(冷凍干燥)環磷酰胺(非冷凍干燥) 100mg-2g阿糖胞苷(冷凍干燥的粉末) 100mg-2g達卡巴嗪 100mg.-200mgD放線菌素 0.5mg柔紅霉素 20mg二乙基己烯雌酚250mg
多柔比星10-150mg依替瞵酸鹽 300mg依托泊苷100mg氟尿苷 500mg磷酸氟達拉濱50mg氟尿嘧啶500mg-5g戈舍瑞林3.6mg鹽酸格拉司瓊1mg伊達比星5-10mg異環磷酰胺 1-3g甲酰四氫葉酸鈣 20-350mg亮丙立德3.75-7.5mg氮芥10mg甲羥孕酮1g美法侖 50mg甲氨蝶呤20mg.-1g絲裂霉素5-40mg米托蒽醌20-30mg昂丹司瓊鹽酸鹽 40mg紫杉醇 30mg帕米膦酸二鈉30-90mg培門冬酶750單位普卡霉素2,500mg鏈佐星 1g噻替派 15mg替尼泊苷50mg長春花堿10mg長春新堿1-5mg
阿地白介素22百萬單位阿法依泊汀2,000-10,000單位非格司亭 300-480mg免疫球蛋白500mg-10g干擾素α-2a 3-36百萬單位干擾素α-2b 3-50百萬單位左旋咪唑 50mg奧曲肽1,000-5,000mg沙格司亭 250-500mg可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的阿那曲唑可以按照美國專利4,935,437介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的卡培他濱可以按照美國專利5,472,949介紹的方法制備。可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的卡鉑可以按照美國專利5,455,270介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的順鉑可以按照美國專利4,140,704介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的環磷酰胺可以按照美國專利4,537,883介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的依氟鳥氨酸(DFMO)可以按照美國專利4,413,141介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的多西他賽可以按照美國專利4,814,470介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的多柔比星可以按照美國專利3,590,028介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的依托泊苷可以按照美國專利4,564,675介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的氟尿嘧啶可以按照美國專利4,336,381介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的吉西他濱可以按照美國專利4,526,988介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的戈舍瑞林可以按照美國專利4,100,274介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的伊立替康可以按照美國專利4,604,463介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的酮康唑可以按照美國專利4,144,346介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的來曲唑可以按照美國專利4,749,713介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的甲酰四氫葉酸可以按照美國專利4,148,999介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的左旋咪唑可以按照GB11/20,406介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的甲地孕酮可以按照美國專利4,696,949介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的米托蒽醌可以按照美國專利4,310,666介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的紫杉醇可以按照美國專利5,641,803介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的視黃酸可以按照美國專利4,843,096介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的他莫昔芬可以按照美國專利4,418,068介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的托泊替康可以按照美國專利5,004,758介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的托瑞米芬可以按照美國專利EP 095,875介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的長春瑞濱可以按照EP 010,458介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的舒林酸砜可以按照美國專利5,858,694介紹的方法制備。可用于本發明治療方法、組合用藥以及組合物的硒(硒代蛋氨酸)可以按照EP 08/04,927介紹的方法制備。熊去氧膽酸可以按照WO 97/34,608介紹的方法制備。熊去氧膽酸還可以按照EP05/99,282介紹的方法制備。最后，熊去氧膽酸可以按照美國專利5,843,929介紹的方法制備。
在另一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的抗腫瘤藥包括阿那曲唑、碳酸鈣、卡培他濱、卡鉑、順鉑、CellPathways CP-461、環磷酰胺、多西他賽、多柔比星、依托泊苷、Exisulind、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、伊立替康、酮康唑、來曲唑、甲酰四氫葉酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、長春瑞濱、長春花堿、長春新堿、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧膽酸、舒林酸砜和依氟鳥氨酸(DFMO)。
術語“紫杉烷”包括一系列二萜生物堿，該類化合物全部包含一個特殊8元“紫杉烷”環結構。紫杉烷類例如紫杉醇防止微管在正常分裂后期的分解，微管在細胞分裂前牽引并分離新復制的染色體對移向細胞的的相反極。在快速分裂的癌細胞中，紫杉烷療法引起微管累積，最終阻止癌細胞的進一步分裂。紫杉烷療法還影響其它微管依賴性細胞過程，例如細胞機動性、細胞成型以及細胞內運輸。紫杉烷療法的主要副作用可以分為對心臟的影響、神經毒性、血液毒性以及過敏反應。(參見Exp.Opin.Thera.Patents(1998)8(5)，通過引用結合到本文)。具體的副作用包括中性白細胞減少、脫發、心搏徐緩、心臟傳導缺陷、急性過敏反應、神經病、粘膜炎、皮炎、血管外流體累積、關節痛和肌痛。各種治療方案已努力最小化紫杉烷療法的副作用，但是上述副作用還是該療法的限制因素。
最近發現在體外用紫杉烷處理的細胞的COX-2表達升高。COX-2表達水平升高伴隨炎癥并產生其它COX-2衍生的前列腺素副作用。所以，當用紫杉烷療法治療患者時，給予COX-2選擇性抑制劑是用于減少紫杉烷療法伴隨的炎癥以及其它COX-2衍生的前列腺素副作用。對于治療、預防瘤形成疾病以及降低患瘤病的發病風險方面，預期在加入DNA拓撲異構酶I抑制劑后將進一步增加治療方法的選擇范圍。
已發現紫杉烷衍生物可用于治療頑固性卵巢癌、尿道上皮細胞癌、乳腺癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、頭頸部的鱗癌、成淋巴細胞白血病、成髓細胞白血病以及食管癌。
紫杉醇通常以劑量15-420mg/m2在6-24 h內輸注給藥。對于腎細胞癌、頭頸部的鱗癌、食管癌、小細胞以及非細胞的肺癌和乳腺癌，紫杉醇通常每三周以劑量250mg/m224h輸注給藥。對于頑固性卵巢癌，紫杉醇的劑量通常以110mg/m開始，然后逐步升高。多西他賽通常每3周以60-100mg/M2在1小時內i.v.給藥。但是，應當明確的是具體的劑量方案取決給藥的各種因素，所依據的各種因素包括瘤形成類型；腫瘤的階段；患者的年齡、體重、性別和醫學狀況；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；所使用的具體藥物以及組合方式。
在一個實施方案中，紫杉醇用于本發明的方法、組合用藥以及組合物，與COX-2選擇性抑制劑、DNA拓撲異構酶I抑制劑以及順鉑、環磷酰胺或多柔比星聯合使用用于治療乳腺癌。在另一個實施方案中，紫杉醇與COX-2選擇性抑制劑、DNA拓撲異構酶I抑制劑和順鉑或卡鉑以及異環磷酰胺一起用于治療卵巢癌。
在另一個實施方案中，多西他賽(docetaxal)用于本發明的方法、組合用藥以及組合物，與COX-2選擇性抑制劑、DNA拓撲異構酶I抑制劑以及順鉑、環磷酰胺或多柔比星一起用于治療卵巢癌和乳腺癌，還用于在基于蒽環霉素治療取得進展并為局部晚期或局部轉移的乳腺癌患者。
列于下表14的以下參考文獻(各個文獻通過引用分別結合到本文中)介紹了適用于本發明方法、組合用藥以及組合物的各種紫杉烷和紫杉烷衍生物及它們的制備方法。
表14.紫杉烷類和紫杉烷衍生物
美國專利5,019,504介紹了將紫杉醇和相關生物堿從培養生長的太平洋紫杉(Taxus brevifolia)細胞分離的方法。美國專利5,675,025介紹了用漿果赤霉素III合成Taxol、Taxol類似物以及中間體的方法。美國專利5,688,977介紹了用10-脫乙酰漿果赤霉素III合成多西他賽的方法。美國專利5,202,488介紹了將部分純化的紫杉烷混合物轉化為漿果赤霉素III的方法。美國專利5,869,680介紹了制備紫杉烷衍生物的方法。美國專利5,856,532介紹了生產Taxol的方法。美國專利5,750,737介紹了合成紫杉醇的方法。美國專利6,688,977介紹了合成多西他賽的方法。美國專利5,677,462介紹了制備紫杉烷衍生物的方法。美國專利5,594,157介紹了制備Taxol衍生物的方法。
下表15中所列專利介紹了可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的部分紫杉烷類和紫杉烷衍生物，各文獻通過引用分別結合到本文。
表15.部分優選紫杉烷類和紫杉烷衍生物
術語“類維生素A”包括為天然以及合成的維生素A醇類似物(維生素A)的化合物。類維生素A類結合一種或多種視黃酸受體引起多種過程例如復制、發育、骨形成、細胞增殖和分化、凋亡、血細胞生成、免疫功能和視覺。幾乎所有的細胞都需要類維生素A類維持正常的分化和增殖，并在各種癌癥的體外、體內模型中顯示其具有逆轉/抑制致癌作用，參見(Moon等，Ch.14 Retinoids and cancer.TheRetinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984。還可參見Roberts等Cellular biology and biochemistry of the Retinoids。The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984，通過引用結合到本文)，還證實維A酸膠囊劑(反式視黃酸)可誘導急性早幼粒細胞白血病(APL)患者緩解。
類維生素A化合物的合成說明參見以下文獻，通過引用結合到本文Dawson MI和Hobbs PD.The synthetic chemistry of retinoidsThe retinoids，第二版。MB Sporn，AB Roberts和DS Goodman(主編)。New YorkRaven Press，1994，pp 5-178。
Lingen等介紹了視黃酸和干擾素α抗頭頸部鱗狀細胞癌的用途(Lingen，MW等，Retinoic acid and interferon αlpha act synergistically asantiangiogenic and antitumor agents against human head and necksquamous cell carcinoma.Cancer Research 58(23)5551-5558(1998)，通過引用結合到本文)。
Iurlaro等介紹了β干擾素和13-順式視黃酸抑制血管形成的用途。(Iurlaro，M等，Beta interferon inhibits HIV-1 Tat-inducedangiogenesissynergism with 13-cis retinoic acid。European Journal ofCancer 34(4)570-576(1998)，通過引用結合到本文)。
Majewski等介紹了維生素D3和類維生素A類用于抑制腫瘤細胞誘導性血管形成。(Majewski，S等，Vitamin D3 is a potent inhibitor oftumor cell-induced angiogenesis.J.Invest.Dermatology.SymposiumProceedings，1(1)，97-101(1996)，通過引用結合到本文)。
Majewski等介紹了類維生素A類和其它因子在腫瘤血管形成中的作用。(Majewski，S等，Role of cytokines，retinoids and other factorsin tumor angiogenesis.Central-European journal of Immunology 21(4)281-289(1996)，通過引用結合到本文)。
Bollag介紹了類維生素A類和α-干擾素用于預防和治療瘤形成病。(Bollag W.retinoids and α-interferon in the prevention and treatmentof preneoplastic and neoplastic diseases.Chemotherapie Journal，(Suppl)5(10)55-64(1996)，通過引用結合到本文)。
Bigg，EF等介紹了全反式視黃酸與堿性成纖維細胞生長因子以及表皮生長因子刺激成纖維細胞的金屬蛋白酶的組織抑制劑。(Bigg，HF等，All-trans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblastgrowth factor and epidermal growth factor to stimulate the production oftissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts。Arch.Biochem.Biophys.319(1)74-83(1995)，通過引用結合到本文)。
可用于本發明的方法、組合用藥和組合物的類維生素A類的非限制性實例在下表16中列出。
表16.類維生素A類
下表17中所列專利介紹了適合用于本發明方法、組合用藥以及組合物的多種類維生素A和類維生素A衍生物及其制備方法，各個文獻通過引用分別結合到本文。
表17.類維生素A類
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的類維生素A類包括異維甲酸；阿達帕林；Allergan AGN-193174；Allergan AGN-193676；Allergan AGN-193836；Allergan AGN-193109；Aronex AR-623；BMS-181162；Galderma CD-437；Eisai ER-34617；Etrinate；芬維A胺；Ligad LGD-1550；來沙骨化醇；MaxiaPharmaceuticals MX-781；莫法羅汀；Molecular Design MDI-101；Molecular Design MDI-301；Molecular Design MDI-403；莫維A胺；Eisai 4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸；Johnson &Johnson N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；Soriatane；Roche SR-11262；Tocoretinate；Advanced Polymer Systems反式視黃酸；UAB Research Foundation UAB-8；Tazorac；TopiCare；Taiho TAC-101；維A酸膠囊劑。
包括例如舒林酸砜(Exisuland)和CP-461的CGMP磷酸二酯酶抑制劑為細胞凋亡誘導劑但并不抑制環加氧酶途徑。CGMP磷酸二酯酶抑制劑增加腫瘤細胞的凋亡而不抑制細胞分裂的正常周期或改變p53基因的細胞表達。
鳥氨酸脫羧酶是多胺合成途徑的關鍵酶，它在大所數腫瘤和癌變前灶中增多。誘導細胞生長和增殖伴隨鳥氨酸脫羧酶活性以及隨后多胺合成的顯著提高。此外，阻斷多胺生成減緩或阻止轉化細胞的生長。所以，多胺被認為在腫瘤生長中具有某種作用。二氟甲基鳥氨酸(DFMO)為有效的鳥氨酸脫氧酶抑制劑，已在不同嚙齒動物模型中證明它可抑制致癌物誘導性癌癥的發展(Meyskens等，Development of difluoromethylornithine(DFMO)as a chemopreventionagent.Clin.Cancer Res.1999 May，5(％)945-951，通過引用結合到本文)。DFMO也稱為2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸或a-(二氟甲基)鳥氨酸；DFMO以商品名Elfornithine銷售。因此，預期將DFMO聯合COX-2選擇性抑制劑及DNA拓撲異構酶I抑制劑應用可治療或預防癌癥，包括但不限于結腸癌或結腸息肉。
據報道飲食中鈣含量高的人群免于患結腸癌。在體內，已證明碳酸鈣可通過獨立于COX-2抑制作用之外的機制抑制結腸癌。此外，碳酸鈣有很好的耐受性。碳酸鈣、COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的組合用藥預期可用于治療或預防癌癥，包括但不限于結腸癌或結腸息肉。
很多研究已經著眼于將膽汁酸作為飲食影響結腸直腸癌風險的潛在介質。膽汁酸為近腸位置脂肪增溶作用以及消化作用的重要清除劑。在末端回腸細胞的尖端域以及肝細胞基底外側域中的特殊運輸過程是有效保持腸肝循環的原因。只有少部分膽汁酸進入結腸；但是，由于飲食(例如脂肪)或外科手術擾亂膽汁酸循環速率可能增加糞便中膽汁含量并且可能為患結腸癌風險增加的原因。(Hill MJ，Bileflow and colon cancer.238 Mutation Review，313(1990)。熊去氧膽酸(URSO)為鵝去氧膽酸的親水性7-β差向異構體，它在各種細胞模型系統(包括結腸上皮細胞)是無毒的。實際上URSO也沒有副作用。URSO以15mg/kg/天的劑量主要用于膽汁硬化試驗中，它具有非常優異的耐受性并且無毒性。(Pourpon等，A multicenter，controlled trialof ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis.324 New Engl.J.Med.1548(1991))。而URSO的確切作用機制尚未了解，URSO治療有益效果與由這種親水性膽汁酸匯集的肝膽汁酸的富集有關。因此，有假設認為比URSO更大親水性的膽汁酸甚至能夠產生比URSO更大的有益效果。例如URSO的牛磺酸軛合物牛磺熊去氧膽酸(TURSO)。非甾族抗炎癥藥物(NSAIDs)可抑制直腸上皮細胞的瘤形成轉化作用。解釋這種化學預防效果的可能機制為前列腺素合成的抑制作用。NSAIDs抑制環加氧酶，該酶將花生四烯酸轉化為前列腺素和凝血噁烷。但是，NSAIDs例如舒林酸或5-氨基水楊酸的潛在化學預防優點由于其眾所周知的毒性和中高不耐性風險而減弱。有報道指出達9％的患者出現腹部疼痛、消化不良、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、頭暈或頭痛。似乎老年人特別容易受到傷害，NSAID-誘導性胃十二指腸潰瘍病(包括胃腸出血)在60歲以上的人群中的發生率更高；這也最有可能患結腸癌的人群，因此，他們也最有可能受益于化學預防。使用NSAID的胃腸副作用是由于抑制COX-1的結果，COX-1是一種維持維胃粘膜的酶。因此，預期將COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與URSO聯合使用可用于治療或預防癌癥，包括但不限于結腸癌或結腸息肉；預期這種治療方法與標準NSAIDs和URSO的聯合用藥相比將減少胃腸副作用。
可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的另外一類抗腫瘤藥包括非甾族抗炎癥藥(NSAIDs)。發現NSAIDs通過抑制人花生四烯酸/前列腺素途徑包括環加氧酶(COX)防止前列腺素產生。但是，用于本發明目的的NSAID的定義并不包括本文介紹的“選擇性COX-2抑制劑”。因此，術語“非甾族抗炎癥藥”或“NSAID”包括特別抑制COX-1而不會顯著抑制COX-2的藥物；或抑制COX-1和COX-2具有基本相同的效能的藥物。對酶COX-1和COX-2的抑制效能和選擇性可以由本領域眾所周知的分析方法檢測，參見例如Cromlish和Kennedy，Biochemical Pharmacology，卷52，pp 1777-1785，1996。
可用于本發明組合用藥的NSAIDs的實例包括舒林酸、消炎痛、萘普生、雙氯芬酸鹽、托來汀、非諾洛芬、保泰松、吡羅昔康、布洛芬、ketophen、甲芬那酸、托美丁、氟芬那酸、尼美舒利、尼氟滅酸、吡羅昔康、滕諾息卡、保泰松、芬氯酸、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、對乙酰氨基酚、水楊酸鹽和阿斯匹林。
此外，最近發現在體外過度表達HER-2/neu致癌基因的細胞中COX-2表達上調。(Subbaramaiah等，Increased expression of COX-2 inHER-2/neu-overexpressing breast cancer。Cancer Research(在1999年秋天交付出版))。在本研究中，HER-2/neu轉化的乳房上皮細胞與非轉化的相應細胞系相比，其中檢測到的PGE2產量、COX-2蛋白和mRNA水平的顯著提高。有20-30％人乳腺癌和卵巢癌患者以及5-15％胃癌和食管癌患者發生HER-2/nue(ErbB2)的擴增和/或過度表達，并且預后很差。COX-2活性產物(即前列腺素)刺激增生，增加入侵的惡性細胞并增強促進血管形成的血管內皮生長因子的產生。此外，HER-2/neu誘導產生血管形成因子例如血管內皮生長因子。
所以，預期給予抗HER-2/neu抗體(例如trastuzumab(Herceptin))以及實施其它直接抑制HER-2/neu的療法與COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑聯合應用可預防或治療HER-2/neu過度表達的癌癥。
WO 99/31,140中介紹了制備抗-ErbB2抗體的方法。
腫瘤標記分子術語“腫瘤標記”或“腫瘤生物標記”包括許多種具有不同特性的分子，它出現在腫瘤相關的體液或組織，也包括腫瘤相關的染色體變化。腫瘤標記主要分為三類分子或細胞標記、染色體標記以及血清標記。分子和染色體標記補體標準參數用于描述腫瘤(即組織病理學、等級、腫瘤尺寸)并主要用于精確疾病的診斷和有臨床表現后的預后。血清標記常常可在臨床腫瘤檢出前幾個月被檢測到，因此可在患者監測以及治療評價中用作早期診斷測試法。
癌癥的分子標記為癌癥細胞或分子變化的產物，所述變化是因為細胞分裂的活化作用或細胞凋亡的抑制作用在細胞內發生。這些標記的表達可以預測細胞的癌變可能性。因為細胞標記不是分泌的，所以它們的檢測通常需要腫瘤組織樣本。可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的分子腫瘤標記的非限制性實例列于下表18中。
表18.腫瘤標記的非限制性實例
染色體腫瘤標記體細胞突變和染色體畸變與許多腫瘤有關。自從Nowel和Hungerford鑒別出費城染色體，已相繼有很多對鑒別腫瘤特異性染色體變化的研究。如同細胞標記，染色體癌癥標記可以用于癌癥的診斷和預后。除了染色體變化的診斷性和預后性推斷外，據估計種系突變也可用于預測特定個人將患指定類型腫瘤的可能性。可用于本發明方法、組合用藥以及組合物的染色體腫瘤標記的非限制性實例列于下表19中。
表19.染色體腫瘤標記的非限制性實例
血清腫瘤標記血清標記包括可溶解的抗原、酶和激素構成第三類腫瘤標記。在治療期間監測血清腫瘤標記濃度提供腫瘤復發以及治療效果的更早指示。與染色體和細胞標記相比，血清標記更有利于監測患者，因為血清樣本比組織樣本更容易獲得并且血清分析可以連續進行并且更快捷。血清腫瘤標記可用于檢測在各患者個體的適當劑量。例如，由化學治療藥物和抗血管形成藥物構成的聯合用藥方案的效能可以通過監測相關的血清癌癥標記水平檢測。此外，通過調節治療劑量使得特定血清腫瘤標記濃度穩定或在參考范圍(根據不同的適應癥變化)，從而達到有效治療劑量。這樣可對每個患者的治療劑量針對性調節，從而最小化副作用，同時腫瘤標記水平仍穩定維持在參考劑量范圍內。表20提供可用于本發明的血清腫瘤標記的非限制性實例。
表20.血清腫瘤標記的非限制性實例
實例生殖細胞癌可用于本發明方法、組合用藥以及組合物以檢測生殖細胞癌的腫瘤標記的非限制性實例包括但不限于a-胎蛋白(AFP)、人絨膜促性腺激素(hCG)及其β亞單元(hCGb)、乳酸脫氫酶(LDH)和胎盤堿性磷酸酯酶(PLAP)。
在存活第一年后，AFP的參考上限為約-10kU/L，并且AFP可能在生殖細胞腫瘤、肝細胞癌中升高，還可能在胃癌、結腸癌、膽管癌、胰腺癌和肺癌中升高。在睪丸切除術后AFP血清半衰期為約5天。根據EGTM推薦，AFP血清水平低于1,000kU/L對應于預后良好，AFP水平在包括端點的1,000-10,000kU/L對應于預后一般，AFP水平大于10,000U/L對應于預后較差。
HCG在胎盤中合成，也在惡性腫瘤細胞中產生。血清hCG濃度可能在胰腺癌、胰島細胞瘤、小腸和大腸腫瘤、肝細胞腫瘤、胃腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、乳腺腫瘤和腎腫瘤中增大。因為某些腫瘤僅有hCGb，推薦hCG和hCGb都檢測。通常，男性和絕經前婦女的血清hCG濃度為-5U/L，而絕經后婦女的濃度達到-10U/L。hCG血清半衰期為16-24h。根據EGTM，hCG血清水平低于5000U/L對應于預后良好，濃度在包括端點的5000-50000U/L對應于預后一般，hCG血清水平高于50000U/L對應于預后較差。此外，正常hCG半衰期對應于預后良好，而延長的半衰期對應于預后較差。
LDH為心肌和骨胳肌以及其它器官表達的酶。LDH-1同工酶睪丸生殖細胞腫瘤中最常見的酶，但是還可以在各種良性疾病中出現，例如骨胳肌病和心肌梗塞。總的LDH用于檢測患有晚期生殖細胞腫瘤患者的獨立性預后值。LDH水平低于1.5x參考范圍則對應于預后良好，濃度在包括端點的1.5-10x參考范圍之間則對應于預后一般，而濃度高于10x參考范圍則對應于預后較差。
PLAP為堿性磷酸酯酶，通常由胎盤合胞體滋養層表達。發現PLAP的血清濃度在精原細胞瘤、非精原細胞瘤和卵巢腫瘤中升高，也作為睪丸腫瘤的標記。手術切除后，PLAP的正常半衰期為0.6-2.8天。
前列腺癌可用于本發明方法、組合用藥以及組合物以檢測前列腺癌的腫瘤標記的非限制性實例為前列腺特異性抗原(PSA)。PSA為幾乎完全由前列腺產生的糖蛋白。在人血清中，未復合的f-PSA以及f-PSA與al-anthichymotrypsin的復合物構成總的PSA(t-PSA)。T-PSA可用于確定當前沒有用抗雄激素治療的患者的預后。通過系列檢測，t-PSA水平升高則說明存在殘余疾病。
在1993年報道，前列腺特異性膜抗原(PSMA)的克隆分子為潛在的前列腺癌標記，猜測它用作成相靶以及用于前列腺癌的細胞毒素治療藥征。已有抗PSMA的抗體用于診斷和治療前列腺癌的介紹并已在臨床上驗證。具體的講，銦-111標記的PSMA抗體被介紹用于診斷前列腺癌并已在臨床上驗證，itrium-標記的PSMA抗體也已介紹并在臨床上驗證可用于治療前列腺癌。
乳腺癌可用于本發明方法、組合用藥以及組合物以檢測乳腺癌的血清腫瘤標記的非限制性實例包括但不限于癌胚抗原(CEA)和MUC-1(CA15.3)。累及淋巴結與沒有累及淋巴結的患者相比以及較大腫瘤患者與較小腫瘤患者相比，血清CEA和CA15.3水平升高。CEA的正常截止點(上限)為5-10mg/L，而CA15.3的截止點為35-60u/ml。另外通過證實兩個系列增量超過15％的血清水平獲得特異性(99.3％)。
卵巢癌可用于本發明方法、組合用藥以及組合物以檢測卵巢癌的腫瘤標記的非限制性實例為CA125。正常情況下，女性血清CA125水平為0-35kU/L；99％絕經后女性的相應水平低于20kU/L。化學治療后，CA125血清濃度為非常有效的預測參數，發現大概所有上皮卵巢癌患者的大概約80％CA125水平升高。此外，在治療早期延長的CA125半衰期或低于7-倍的降低量為疾病預后較差的預測參數。
胃腸癌可用于本發明方法、組合用藥以及組合物以檢測結腸癌的腫瘤標記的非限制性實例為癌胚抗原(CEA)。CEA為胚胎和胎兒發育期間產生的糖蛋白，它對晚期癌癥(包括結腸癌、乳腺癌、胃癌和肺癌)有很高的敏感性。手術前或手術后很高的CEA濃度(＞2.5ng/ml)與較低的濃度相比預后較差。此外，文獻中某些研究報道CEA水平緩慢升高說明局部復發，而很快升高則說明肝癌轉移。
肺癌可用于本發明方法、組合用藥以及組合物以監測肺癌治療的血清腫瘤標記的實例包括但不限于CEA、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)。
NSE為烯醇化酶的糖酵解同工酶，在原始神經外胚層的中樞和外周神經元以及惡性腫瘤產生。在診斷時，NSE濃度高于25ng/mL說明可能為惡性腫瘤或肺癌，而濃度高于100ng/mL說明可能為小細胞肺癌。
CYFRA 21-1是一種腫瘤標記測試法，該法用兩種特異性單克隆抗體抗細胞角蛋白19片段。在診斷時，CYFRA 21-1濃度高于10ng/mL說明可能為惡性腫瘤，而濃度高于30ng/mL說明可能為肺癌。
因此，COX-2選擇性抑制劑(或其前體藥物)和DNA拓撲異構酶I抑制劑(或本發明的其它聯合療法)的給藥可以基于對體液或組織腫瘤中標記檢測確定并調整，特別是基于血清中腫瘤標記檢測進行的。例如，血清標記水平相對于給予環加氧酶-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑前的基礎水平有所降低說明癌癥相關的變化減少并且提供了與癌癥抑制作用的相互關系。因此在一個實施方案中，本發明方法包括以某種組合劑量給予COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑，這種組合使得相對于基礎腫瘤標記水平，哺乳動物中一種或多種腫瘤標記下降，尤其是一種或多種血清腫瘤標記水平下降。
類似地，在給予藥物組合后，腫瘤標記濃度下降或血清半衰期縮短說明預后良好，而腫瘤標記濃度下降緩慢并且達不到標準參考范圍，則說明有殘余腫瘤并且預后很差。此外，在后續治療期間，腫瘤標記濃度上升預測復發疾病比臨床表現早數月。
除了以上例子外，下表21列出了幾種參考文獻，它們介紹了腫瘤標記及其檢測和監測腫瘤生長及發展的用途。
表21.腫瘤標記參考文獻
身體所有的不同細胞類型可能轉化為良性或惡性腫瘤或腫瘤細胞，并且預期它們為本發明的作用目標。“良性”腫瘤細胞是指非侵入性和非轉移狀態的腫瘤。在人體中，發生瘤形成病的最常見組織為肺，接下來為直腸、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常見類型的癌癥包括白血病、中樞神經系統癌(包括腦癌)、黑素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭頸部癌。
式2和式3化合物的一般合成方法式2和式3化合物可以根據以下流程1-16的方法制備，除非另有說明，否則R1-R6取代基與以上式I-II中的定義相同。
流程1 合成流程1示例性介紹用于制備各種取代的2H-1-苯并吡喃衍生物3和4的常規方法。在步驟1中，鄰羥基苯甲醛(水楊醛)衍生物1與丙烯酸酯衍生物2在堿存在下(例如在溶劑如二甲基甲酰胺中的碳酸鉀)稠合獲得所需的2H-1-苯并吡喃酯3。用于此稠合反應的其它堿-溶劑組合包括有機堿如三乙胺和溶劑例如二甲亞砜。在步驟2中，酯水解為相應的酸，例如用在合適的溶劑(例如乙醇)中的堿的水溶液(氫氧化鈉)處理，在酸化后獲得取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸4。
流程2 E，E′＝鹵素，酰基，磺酰基合成流程2說明了官能化所選2H-1-苯并吡喃的常規方法。用親電試劑處理2H-1-苯并吡喃甲酸4或酯3獲得6-取代的2H-1-苯并吡喃5。很多不同親電試劑與2H-1-苯并吡喃4在6位選擇性反應以高產率獲得新的類似物。用親電試劑例如鹵素(氯或溴)獲得6-鹵基衍生物。與氯磺酸反應獲得的化合物6-位為磺酰氯，它可進一步轉化為磺酰胺或砜。化合物4的Friedel-Crafts酰化反應以較高至很高的產率獲得6-酰化的2H-1-苯并吡喃。大量其它親電試劑可以相同的方法與上述2H-1-苯并吡喃類選擇性反應。按照類似6-位親電取代反應的化學過程，6-位取代的2H-1-苯并吡喃可與親電試劑在8-位反應。由此獲得在6-位和8-位都被取代的2H-1-苯并吡喃。
流程3 合成流程3示例性說明第二種合成取代的2H-苯并吡喃-3-甲酸類的常規方法，該化合物可在2H-1-苯并吡喃的4位取代。在此流程中，將由市售或合成獲得的取代鄰羥基苯乙酮6用在溶劑如四氫呋喃(THF)中的2當量或更多的強堿例如雙(三甲硅烷基)氨基鋰處理，然后與碳酸二乙酯反應獲得β-酮酯7。酯7與酰基氯或酸酐在堿例如碳酸鉀)存在下，在溶劑(例如甲苯)中加熱稠合得到4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。烯烴的還原反應可以通過各種試劑，包括硼氫化鈉(NaBH4)，在溶劑混合物(例如乙醇和四氫呋喃(THF))中完成，或者通過使用三乙基硅烷在溶劑(例如三氟乙酸)中完成，或者用碳載鈀和氫氣在溶劑(例如乙醇)中通過催化反應完成，獲得新的β-酮酯9(展示了兩種互變異構體)。以上酮、烯醇中氧的酰化在堿(例如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)、酰化劑(例如三氟甲烷磺酸酐)存在下并使用溶劑(例如二氯甲烷)獲得烯醇-三氟磺酸酯10。三氟磺酸酯10可以用試劑例如三正丁基氫化錫、氯化鋰和鈀(O)催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(O))，在溶劑例如四氫呋喃中還原獲得R″為氫的2H-1-苯并吡喃酯11。酯11用堿(例如2.5N氫氧化鈉)在混合溶劑(例如四氫呋喃-乙醇-水(7∶2∶1))中皂化獲得所需的取代2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
為了加入碳片斷R3，可將三氟磺酸酯10與已知試劑經過“交叉偶聯”反應，例如用三丁基乙烯基錫、氯化鋰和鈀(O)催化劑例如四(三苯基膦)鈀(O)在溶劑例如四氫呋喃中獲得R3為乙烯基的2H-1-苯并吡喃酯11。酯6可以用堿(例如2.5N氫氧化鈉)在混合溶劑(例如四氫呋喃-乙醇-水(7∶2∶1))中皂化獲得所需的4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(12，R″＝CH2CH-)。類似地，三氟甲磺酸酯10可以在類似條件下用三正丁基苯基錫轉化為R3＝苯基的2H-1-苯并吡喃，通過水解酯轉化為R3＝苯基的羧酸12。用類似的方法，可以作為R3加入的取代基可以為取代的烯烴基、取代的芳基、取代的雜芳基、乙炔基和取代的乙炔基。
流程4 合成流程4說明另一種用于制備4-氧代-4H-1-苯并吡喃8的常規方法。鄰氟苯甲酰氯用合適的取代β-酮酯14和堿例如碳酸鉀在溶劑例如甲苯中處理獲得4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。4-氧代-4H-1-苯并吡喃8可以按照流程3介紹的方法轉化為2H-1-苯并吡喃12。
流程5 Y＝Br，I，CF3SO3合成流程5說明用于2H-1-苯并吡喃中芳族環取代反應的常規方法。此反應可以通過有機鈀調節的“交叉偶聯”化學過程完成，用鈀(O)催化劑使苯并吡喃15在Y位(Y為碘、溴或三氟磺酰氧基)與乙炔、烯烴、腈或芳基偶合劑偶合。偶合劑為取代的乙炔將獲得相應的取代的乙炔。用芳基硼酸或芳基硼酸酯可以加入取代的芳基；用氰化鋅(II)可加入腈。所得酯16可以按照流程1介紹的方法轉化為羧酸17。
另一種苯并吡喃15中芳基的取代反應為使Y(Y為碘或溴)轉化為全氟烷基。這種轉化的例子是將15(Y＝碘)轉化為16(R2′＝五氟乙基)，用五氟丙酸鉀和碘化銅(I)在六甲基磷酰胺(HMPA)中完成。所得酯16可以按照流程1介紹的方法轉化為羧酸15。
另一種類似方法中增加二氫喹啉-3-羧酸酯中芳環的取代反應。此反應可通過有機鈀與芳基的碘化物、溴化物或三氟磺酸酯以及各種偶合劑偶合完成。(R.F.Heck，Palladium Reagents in OrganicSynthesis.Academic Press 1985)。當在此反應中使用合適的鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(O)，偶合劑用例如炔烴獲得二取代的炔烴，用苯基硼酸則獲得聯苯基化合物，而用氰化物則獲得芳基氰基化合物。按照類似的方法，許多其它鈀催化劑和偶合劑可用于與適當的取代二氫喹啉-3-羧酸酯進行選擇性反應。
流程6 合成流程6說明將市售獲得或合成的取代苯酚轉化為取代水楊醛的常規合成途徑。利用甲醛或化學上等同的試劑的幾種方法在下文中詳細介紹。
適當的取代苯酚18在堿性介質中與甲醛(或化學等同物)的反應將獲得相應的水楊醛1。中間體鄰羥甲基苯酚19將在適當的反應條件下在原位被氧化為水楊醛1。反應通常使用乙基溴化鎂或甲醇鎂(1當量)作為堿，甲苯為溶劑，低聚甲醛(2當量或2當量以上)作為甲醛來源，使用六甲基磷酰胺(HMPA)或N，N，N，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)。(參見Casiraghi，G.等，J.C.S.Perkin I，1978，318-321.)或者，適當的取代苯酚18可以與甲醛在堿性水溶液條件下生成取代的鄰羥基芐基醇19(參見a)J.Leroy和C.Wakselman，J.FluorineChem.，40，23-32(1988)；b)A.A.Moshfegh等，Helv.Chim.Acta.，65，1229-1232(1982))。通常使用的堿包括氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液。福爾馬林(38％甲醛水溶液)通常用作甲醛來源。所得鄰羥基芐基醇19可以轉化為水楊醛1，用氧化劑例如二氧化錳(IV)在溶劑例如二氯甲烷或氯仿中完成(參見R-G.Xie等，Synthetic Commun.24，53-58(1994))。
適當取代的苯酚18可以在酸性條件下用六亞甲基四胺(HMTA)制備水楊醛1(Duff Reaction；參見Y.Suzuki和H.Takahashi，Chem.Pharm.Bull.，31，1751-1753(1983))。此反應通常使用酸例如乙酸、硼酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸。通常使用的甲醛來源為六亞甲基四胺。
流程7 合成流程7說明Reimer-Tiemann反應，其中由市售或合成獲得的適當的取代苯酚18將在堿性條件下與氯仿反應獲得取代的水楊醛1(參見Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.，美國專利第3 794 734號，1974)。
流程8 合成流程8說明將由市售或合成獲得的適當的取代水楊酸21經過中間體2-羥基芐基醇19轉化為其對應的水楊醛1。水楊酸21的還原反應可以用氫化物還原劑(例如硼烷)在溶劑(例如四氫呋喃)中完成。將中間體2-羥基芐基醇19用氧化劑(例如二氧化錳(IV))在溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中處理獲得水楊醛1。
流程9 合成流程9示例性說明用于制備各種取代的2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(25)的合成方法。在步驟1中，由市售或合成獲得的適當的取代苯硫酚22用堿例如正丁基鋰并使用TMEDA(N，N，N，N′-四甲基乙二胺)在鄰位金屬化，然后用二甲基甲酰胺處理獲得2-巰基苯甲醛23。2-巰基苯甲醛23與丙烯酸酯2在堿存在下稠合獲得酯24，它可在堿的水溶液存在下皂化獲得取代的2H-1-苯并噻喃-3-甲酸25。
流程10 合成流程10說明用適當市售或合成獲得的取代水楊醛制備取代2-巰基苯甲醛的方法。在步驟1中，將水楊醛1中苯酚的羥基轉化為相應的O-芳基硫代氨基甲酸酯26，用適當的取代硫代氨基甲酰氯(例如N，N-二甲硫代氨基甲酰基氯)在溶劑(例如二甲基甲酰胺)中使用堿(例如三乙胺)酰化。在步驟2中，當充分加熱(例如至200℃)后并不用或使用溶劑(例如N，N-二甲基苯胺)，使O-芳基硫代氨基甲酸酯26重排為S-芳基硫代氨基甲酸酯27(參見A.Levai和P.Sebok，Synth.Commun.，22 1735-1750(1992))。將S-芳基硫代氨基甲酸酯27用堿(例如2.5 N氫氧化鈉)在溶劑混合物(例如四氫呋喃和乙醇)中水解獲得取代的2-巰基苯甲醛23，它可以按照流程9介紹的方法轉化為取代的2H-1-苯并噻喃-3-甲酸25。
流程11 合成流程11示例性介紹用于制備各種二氫喹啉-3-甲酸衍生物30的常規方法。R2為由市售或合成獲得的2-氨基-苯甲醛衍生物28的芳族取代基。R2為各種取代基的2-氨基-苯甲醛衍生物28與丙烯酸酯衍生物2在堿存在下(例如碳酸鉀、三乙胺或二氮雜雙環[2.2.2]十一碳-7-烯)在溶劑(例如二甲基甲酰胺)中稠合獲得二氫喹啉-3-甲酸酯29。酯29可以皂化為相應的酸，例如用無機堿的水溶液(例如2.5 N氫氧化鈉)在合適的溶劑(例如乙醇)中處理，在酸化后獲得所需的二氫喹啉-3-甲酸30。
流程12 合成流程12示例性說明用2-氨基苯甲酸類31制備二氫喹啉-3-羧酸30的方法。R2為市售可得或合成的2-氨基苯甲酸31的芳族取代基。典型的2-氨基苯甲酸31還原為所需2-氨基芐基醇32的反應用氫化物還原劑(例如硼烷)在溶劑(例如四氫呋喃)中完成。將所需2-氨基芐基醇32用氧化劑(例如二氧化錳(IV))在溶劑(例如二氯甲烷)中處理獲得代表性的2-氨基苯甲醛28。(C.T.Alabaster等J.Med.Chem.31，2048-2056(1988))。按照流程11介紹的方法將2-氨基苯甲醛轉化為所需的二氫喹啉-3-甲酸30。
流程13 合成流程13示例性介紹用靛紅類33制備各種二氫喹啉-3-甲酸衍生物30的常規方法。R2為市售可得或合成的靛紅33的芳族取代基。典型的靛紅33用堿性過氧化物(由過氧化氫和堿例如氫氧化鈉生成)處理獲得所需的典型2-氨基苯甲酸31。(M.S.Newman和M.W.Lougue，J.Org.Chem.，36，1398-1401(1971))。隨后將2-氨基苯甲酸31按照合成流程12介紹的方法轉化為所需的二氫喹啉-3-甲酸衍生物30。
流程14 合成流程14為另一種用于制備二氫喹啉-3-甲酸衍生物30的常規方法。在步驟1中，適當的由市售或合成獲得的取代苯胺34可以用酰化基(例如新戊酰基氯)處理獲得酰胺35。酰胺35的鄰二陰離子如下制備將酰胺35用有機鋰堿例如正丁基鋰或叔丁基鋰在四氫呋喃中于低溫下處理。二陰離子化合物用二甲基甲酰胺猝滅獲得酰化的2-氨基苯甲醛36。(J.Turner，J.Org.Chem.，48，3401-3408(1983))。上述醛在堿存在下(例如氫化鋰)與丙烯酸酯反應，接著逐步用無機堿的水溶液處理并水解，例如用堿的水溶液(氫氧化鈉)在合適的溶劑(例如乙醇)中處理，在酸化后獲得二氫喹啉-3-甲酸30。
流程15 合成流程15說明將二氫喹啉-3-甲酸酯衍生物29的氮烷基化的常規方法。該步驟涉及將二氫喹啉-3-甲酸酯衍生物29用烷基鹵化物(例如碘乙烷)在相轉移催化劑(例如四丁基碘化銨)以及堿例如苛性堿(50％氫氧化鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二氯甲烷)中反應。由上述條件獲得N-烷基化的二氫喹啉-3-甲酸酯37。將37用堿的水溶液皂化獲得N-烷基化的-二氫喹啉-3-甲酸衍生物38。
流程16 合成流程16說明制備7-醚(Z1＝O)或硫醚(Z1＝S)取代的苯并吡喃-3-甲酸酯的常規方法。適當的取代的苯酚、苯硫酚、羥基雜環、巰基雜環、醇或烷硫醇可以在堿性條件下與適當的取代7-氟苯并吡喃衍生物30稠合獲得相應的醚或硫醚，用堿(例如碳酸鉀)在溶劑(例如二甲亞砜)中，在室溫以上(例如100℃)進行。酯用堿的水溶液(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)在溶劑混合物(例如四氫呋喃-乙醇-水)中水解獲得酸40。在適當情況下，硫醚(Z2＝S)可以用氧化劑(例如OXONE或m-CPBA)氧化為亞砜(Z2＝SO)或砜(Z2＝SO2)，此反應可以在酯水解之前或之后進行。在此化學過程中，Rd可以為芳基、雜芳基、雜環基、脂環烴基、支鏈或直鏈脂肪族基、支鏈或直鏈全氟-脂肪族基。
以下實施例包含對式2和3化合物制備方法的具體描述。這些具體描述在構成本發明一部分的上述常規合成方法范圍內并且僅用作對上述方法的示例性說明。這些具體描述僅用作示范目的，而不是為了限制本發明范圍。除非另有說明，否則所有份數用重量表示，所有溫度用攝氏度表示。所有化合物的NMR譜與它們指定的結構一致。
使用以下的縮寫HCl-鹽酸MgSO4-硫酸鎂Na2SO4-硫酸鈉DMF-二甲基甲酰胺THF-四氫呋喃NaOH-氫氧化鈉EtOH-乙醇K2CO3-碳酸鉀CDCl3-氘化氯仿CD3OD-氘化甲醇Et2O-乙醚EtOAc-乙酸乙酯NaHCO3-碳酸氫鈉KHSO4-硫酸鉀NaBH4-硼氫化鈉實施例1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
將5-氯水楊醛(20.02g，0.128mol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(23.68g，0.14mol)的混合物溶于無水DMF，加熱至60℃，用無水碳酸鉀(17.75g，0.128mol)處理。溶液在60℃保持20h，冷卻至室溫，用水稀釋。溶液用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮獲得54.32g油狀物。將油狀物溶于250mL甲醇和100mL水，于是形成白色固體，將其過濾分離，用水洗滌，真空干燥，獲得黃色固體酯(24.31g，62％)mp 62-64℃。1H NMR(CDCl3/90MHz)7.64(s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.96(d，1H，J＝Hz)，5.70(q，1H，J＝Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。
步驟2.制備6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
將步驟1的酯溶液(13.02g，42mmol)溶于200mL甲醇和20mL水，用氫氧化鋰(5.36g，0.128mol)處理，在室溫下攪拌16h。反應混合物用1.2N HCl酸化，于是形成固體，將其過濾分離。固體用200mL水和200mL己烷洗滌，真空干燥獲得黃色固體標題化合物(10.00g，85％)mp 181-184℃。
實施例2
(S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(實施例1，步驟2)(12.00g，43.07mmol)和(S)(-)-α-甲基芐基胺(2.61g，21.54mmol)的甲基-叔丁基醚(30mL)溶液中緩慢加入正庚烷(200mL)直到混合物變混濁。將混合物加熱(蒸汽浴)至沸騰，靜置24h，在此期間形成結晶。過濾懸浮液獲得結晶產物(5.5g)，將其用甲基-叔丁基醚(30mL)和正庚烷(200mL)重結晶，在過濾后獲得白色固體(3.1g)。將此固體溶于EtOAc(100mL)，用1N鹽酸(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮獲得白色固體。將此固體用甲基-叔丁基醚/正庚烷重結晶獲得標題化合物的高度富集的異構體，白色固體(2.7g，45％)mp126.7-128.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，7.3-7.1(m，3H)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，5.66(q，1H，J＝6.9Hz)。C11H6O3F3Cl計算值C，47.42；H，2.17；N，0.0。實測值C，47.53；H，2.14；N，0.0。檢測化合物的光學純度高于90％ee。
檢測光學純度的方法游離酸(標題化合物)(0.005g，0.017mmol)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液裝于試管中，向其中加入(三甲硅烷基)重氮甲烷(30μL 2.0N的己烷溶液，60mmol)。加熱所得黃色溶液直至溶液開始溫和地沸騰，然后冷卻至室溫靜置0.08h。在劇烈混合下，溶液用1N HCl水溶液(1.5mL)猝滅。分離各層，將乙酸乙酯部分的樣品(0.3mL)轉移到小瓶中，在氮氣流下濃縮，用己烷(總體積1mL)稀釋，將樣品(10μL)用手性色譜分析。HPLC采用DaicelChiralPak AD色譜柱，用10％異丙醇-己烷以0.5mL/min洗脫，UV檢測器設置在254nM。
實施例2
6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備5-(甲硫基)水楊醛乙基溴化鎂(38mL 3.0M的乙醚溶液，113.8mmol)用冰-水浴冷卻。在0.15h內向冷卻的溶液中加入4-(甲硫基)苯酚(15.95g，113.8mmol)的乙醚(30mL)溶液，在此期間有氣體放出。反應在0℃保持0.5h，在室溫保持0.5h，然后將加液漏斗換成蒸餾頭。加入甲苯(100mL)，將乙醚蒸餾出反應器。冷卻反應物，加入甲苯(250mL)和六甲基磷酰胺(HMPA)(19.8mL，20.4g，113.8mmol)，將所得混合物攪拌0.25h。將蒸餾頭換成冷凝器，加入低聚甲醛(8.5g，284.4mmol)。將反應加熱至90℃ 3h。將反應混合物冷卻至室溫，用1N HCl酸化，分離出各層。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得固體。此固體用二氧化硅色譜法提純(己烷-乙酸乙酯，5∶1)獲得純度合適的黃色結晶固體水楊醛(6.01g)，可在下一步中直接使用無需再提純。
步驟2.制備6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將5-甲硫基水楊醛(步驟1)(2.516g，14.96mmol)加入二甲基甲酰胺(3.5mL)、碳酸鉀(2.27g，16.45mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.3mL，3.8g，22.4mmol)。將混合物加熱至65℃ 3h。將反應物冷卻至室溫，傾入水(50mL)中，用乙醚(2×75mL)萃取。合并的醚相用NaHCO3水溶液(3×50mL)、2N HCl水溶液(3×50mL)和鹽水(3×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，用異辛烷稀釋，部分真空濃縮使得析出黃色粉狀乙基酯(2.863g，60％)mp 87.8-89.6℃。酯的純度適合直接使用，無需再提純。
步驟3.制備6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸酯(步驟2)按照類似實施例1步驟2介紹的方法水解生成羧酸mp 166.3-167.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)7.87(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz)，5.79(q，1H，J＝7.0 Hz)，2.48(s，3H)。
FABLRMS m/z 291(M+H)。ESHRMS m/z 289.0152(M-H，計算值289.0146)。C12H9F3O3S1計算值C，49.66；H，3.13；S，11.05。實測值C，49.57；H，3.02；S，11.37。
實施例3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備4-叔丁基水楊醛5升的三頸圓底燒瓶配置架空機械攪拌器和冷凝器，裝入三氟乙酸(2.4L)。分批加入3-叔丁基苯酚(412g，2.8mol)和HMTA(424g，3.0mol)的混合物引起放熱反應。在冷卻下，溫度保持在80℃以下。將反應物在80℃加熱1h，然后冷卻，加入水(2L)。在0.5h后加入水(4L)，將混合物用乙酸乙酯(6L)萃取。有機萃取液用水和鹽水洗滌。所得有機相分成每份2L體積，各自用水(1L)稀釋，加入固體碳酸氫鈉直至混合物被中和。分離出有機相，合并，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得油狀物。將油狀物在95℃(0.8mm)蒸餾獲得所需的油狀水楊醛(272.9g，56％)，其純度足以滿足使用無需再提純。
步驟2.制備7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯1升三頸燒瓶中裝入4-叔丁基水楊醛(步驟1)(100.0g，0.56mol)、二甲基甲酰胺(110mL)和碳酸鉀(79.9g，0.58mol)，使得混合物溫度升至40℃。加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(118.0g，0.70mol)的二甲基甲酰胺(110mL)溶液，將混合物加熱至60℃，在此期間反應溫度升至70℃。冷卻反應物至60℃，在60℃保持(額外加熱下)8.5h，冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(600mL)和3N HCl(600mL)，混合，分離出各層。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相。合并的有機相用鹽水-水(1∶1)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得半固體。在攪拌下加己烷(600mL)，過濾混合物。濾液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得固體。將固體溶于熱乙醇(600mL)。加入水(190mL)引起結晶。過濾混合物，干燥產物獲得所需的結晶固體酯(131.3g，71％)mp 91.0-94.9℃。此產物純度適合在下一步中直接使用，無需再提純。
步驟3.制備6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯配置機械攪拌器和氣體入口的1升三頸燒瓶中裝入酯(步驟2)(100g，0.3mol)和乙酸(300mL)。反應混合物在冷卻下(水浴)，通入氯氣(37.6g，0.53mol)，引起溫度升至48℃。在攪拌2h后，在冰-水浴中冷卻反應物至15℃。一次性加入鋅粉(19.5g，0.3mol)，使得溫度升至72℃。在冷卻至室溫后，再加入部分鋅粉(5.0g，0.08mol)，將混合物攪拌0.5h以上。粗制混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮獲得油狀物。將油狀物溶于乙酸乙酯(700mL)，用鹽水-水(1∶1，1L)和鹽水(0.5L)洗滌。所得水相用乙酸乙酯(700mL)萃取。乙酸乙酯相用鹽水-水(1∶1，1L)和鹽水(0.5L)洗滌。合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得黃色油狀標題化合物(116g，106％)。包含部分帶出的乙酸乙酯的產物的純度適合直接用于下一步驟，無需再提純。
步驟4.制備6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸裝于1升燒瓶的酯(步驟3)(116g，0.3mol)的甲醇(500mL)和四氫呋喃(500mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2.5N，240mL，0.6mol)。攪拌過夜后，溶液的pH用濃鹽酸調節至1，溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得固體。將固體溶于熱乙醇(500mL)。加入水(500mL)，冷卻至室溫后形成結晶，真空過濾收集結晶。結晶用乙醇-水(3∶7，3×200mL)洗滌，干燥獲得結晶固體標題酸(91.6g，91％)mp 194.9-196.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。C15H14ClF3O3計算值C，53.83；H，4.22；Cl，10.59。實測值C，53.92；H，4.24；Cl，10.50。
實施例4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(實施例3)(11.4g，34.1mmol)和(S)(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.57g，17.00mmol)的溶液中加入正庚烷(200mL)，混合物靜置16h。過濾所得懸浮液獲得固體(3.8g)。將固體用2-丁酮(20mL)和正庚烷(200mL)重結晶，在過濾后獲得白色固體(3.0g)。將固體溶于乙酸乙酯(100mL)，用1N HCl(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮獲得白色固體。將固體用正庚烷重結晶獲得高旋光純度的結晶固體標題化合物(1.7g，30％)mp 175.4-176.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。C15H14O3F3Cl計算值C，53.83；H，4.22；N，0.0；C1，10.59。實測值C，53.78；H，4.20；N，0.0；Cl，10.65。檢測出化合物的光學純度高于90％ee。手性純度按照實施例2介紹的方法測定。
實施例5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照實施例1中介紹的類似方法將5-(三氟甲氧基)水楊醛轉化為標題化合物mp 118.4-119.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.4Hz，和J＝9.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，5.88(q H-F，1H，J＝7.2Hz)。
FABHRMS m/z 329.0228(M+H，計算值329.0249)。C12H6F6O4計算值C，43.92；H，1.84。實測值C，43.84；H，1.87。
實施例6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸向在蒸汽浴上加熱的6-三氟甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃3-甲酸(實施例5)(17.72g，54.00mmol)和(-)辛可尼丁(7.95g，27.04mmol)的甲基-叔丁基醚(100mL)溶液中加入正庚烷(200mL)。將混合物在蒸汽浴上加熱至沸騰，冷卻4h，在此期間形成結晶。過濾懸浮液獲得結晶固體(18.7g)。將固體溶于2-丁酮(30mL)，然后加入正庚烷(500mL)。在靜置16h后，過濾所得懸浮液獲得白色固體(10.3g)。將固體溶于乙酸乙酯(150mL)，用1N鹽酸(100mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得粘性黃色油狀物(5.2g，59％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.16(s，1H)，6.77(d，1H，J＝2.7Hz)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，6.64(m，1H)，639(d，1H，J＝8.7Hz)5.13(q，1H，J＝7.2Hz)。C12H6O4F6計算值C，43.92；H，1.84；N，0.0。實測值C，43.79；H，1.83；N，0.0。檢測出化合物的光學純度高于90％ee。手性純度按照實施例2介紹的方法測定。
實施例7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯50mL圓底燒瓶中裝入5-甲酰基水楊醛(3.21g，21.39mmol)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50mL，3.96g，23.53mmol)、二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸鉀(2.95g，21.39mmol)，加熱至60℃ 12h。再加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50mL，3.96g，23.53mmol)，將反應物在75℃加熱16h。在冷卻至室溫后，反應物在水和乙醚間分配。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、KHSO4溶液(0.25M)、鹽水洗滌，用脫色碳(溫和加熱)處理。所得黑色懸浮液用硫酸鎂干燥，通過硅藻土真空過濾，真空濃縮獲得橙色結晶產物。將產物用熱己烷重結晶獲得橙色結晶標題酯(1.51g，24％)mp 84.3-86.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.02(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3 Hz)。FABLRMS m/z 301(M+H)。EIHRMSm/z 300.0605(M+，計算值300.0609)。C14H11F3O4計算值C，56.01；H，3.69。實測值C，56.11；H，3.73。
步驟2.制備6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照實施例1步驟2介紹的類似方法將酯(步驟1)轉化為酸mp211.3-215.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300Mz)9.97(s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.98(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 273(M+H)。EIHRMS m/z 272.0266(M+，計算值272.0296)。C12H7F3O4計算值C，52.95；H，2.59。實測值C，52.62；H，2.58。
實施例8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將6-甲酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(實施例7，步驟1)(1.672g，5.569mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液用注射器在0.07小時內加入二氯甲烷(1.5mL)和二乙基氨基硫三氟化物(DAST)(0.74mL，0.898g，5.569mmol)中。在攪拌20h后，將反應物傾入HCl水溶液(2.0N)中，混合物用乙醚萃取。醚相用稀HCl水溶液(2.0N)、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得澄清無色油狀物。將油狀物用快速色譜法提純(硅膠60，洗脫劑(5∶1；己烷∶乙酸乙酯)獲得油狀6-二氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.96g，54％)，靜置固化。產物純度足以直接用于下一步，無需再提純1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.90(t，1H，J＝56.0Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)，4.40-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。
步驟2.制備6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸將NaOH水溶液(1.31mL，3.277mmol，2.5M溶液)一次性加入酯(步驟1)(0.880g，2.731mmol)的THF∶EtOH∶水(7∶2∶1，10mL)溶液。將所得溶液攪拌60h。部分真空濃縮反應混合物除去有機溶劑，用水稀釋。所得水溶液用乙醚洗滌，噴射氮氣除去痕量乙醚，用濃HCl酸化。將所得油狀懸浮液用乙醚萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得油狀標題化合物(0.483g，60％)，固化為白色結晶物質mp 134.7-136.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，6.89(t，1H，J＝56.2Hz)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)。FAB-ESLRMS m/z293(M-H)。EIHRMS m/z 293.0235(M-H，計算值293.0237)。C12H7F5O3計算值C，49.00；H，2.40。實測值C，48.78；H，2.21。
實施例9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備3，5-二氯-4-甲基水楊醛將2，4-二氯-3-甲基苯酚(25.0g，141.2mmol)加入甲磺酸(100mL)中。在攪拌下，分批加入六亞甲基四胺(HMTA)(39.8g，282.4mmol)和另一部分甲磺酸(100mL)，在此期間反應物開始起泡沫并放熱。將所得混合物加熱至100℃ 3h。將粗制赭色懸浮液冷卻至50℃，傾入機械攪拌下的冰-水混合物(2L)。形成黃色沉淀，真空過濾收集沉淀。將固體用快速色譜法提純(二氧化硅，己烷-二氯甲烷，9∶10)獲得合適純度的淡黃色粉末狀水楊醛(6.17g，21％；mp 94.0-95.1℃)，其純度適合直接使用無需再提純。
步驟2.制備6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將溶于無水DMSO(10mL)的3，5-二氯-4-甲基水楊醛(步驟1)(5.94g，29.0mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(7.67g，45.6mmol)的混合物用三乙胺(5.88g，58.1mmol)處理。將反應物在85℃攪拌49h，然后在冰中冷卻，過濾獲得橙色固體。將固體溶于乙酸乙酯(100mL)，用3N HCl(2×50mL)、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮獲得黃色固體(8.63g，84％)mp 117.1-119.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.17(s，1H)，5.80(q，1H，J＝6.6Hz)，433(m，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。
步驟3.制備6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸將步驟2的酯(8.39g 23.6mmol)溶于THF(30mL)和乙醇(20mL)，用2.5N氫氧化鈉(20mL，50mmol)處理，在室溫下攪拌3.5h。真空濃縮反應混合物，用3N HCl酸化，過濾，用乙醇/水重結晶獲得黃色固體(6.0g，78％)mp 229.9-230.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.8Hz)，2.50(s，3H)。FABLRMSm/z 325(M-H)。FABHRMS m/z 324.9636(M-H，計算值324.9646)。計算值C12H7Cl2F3O3C，44.07；H，2.16；Cl，21.68。實測值C，44.06；H，2.21；Cl，21.74。
實施例10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照類似實施例9步驟2和3中介紹的方法將3，5-二氯水楊醛轉化為標題化合物mp 212.8-216.8℃。1H MR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，5.82(q，1H，J＝6.7Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。FABHRMS m/z 312.9644(M+H，計算值312.9646)。C11H5F3Cl2O3計算值C，42.20；H，1.61。實測值C，42.50；H，1.71。
實施例11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸將6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(實施例10)(300g，1.04mol)加入乙酸乙酯(750mL)。將混合物攪拌5min，加熱至70℃，在此溫度保持5min。將所得溶液冷卻至50℃，加入(s)-(-)-α-甲基芐基胺(58g，0.48mol)。加入庚烷(1880mL)，將混合物攪拌0.5h，然后中止攪拌。讓反應物冷卻至22℃，靜置8h。在此期間有鹽結晶，真空過濾收集。固體用乙酸乙酯-庚烷(1∶3，2×50mL)洗滌。將獲得的固體在40℃真空(20mm)干燥24h獲得鹽(35g，16％)。
2L三頸圓底燒瓶中通氮氣，裝入去離子水(750mL)和鹽(103g，0.24mol；此產物按照上述的類似方法獲得)。在0.5小時內向所得攪拌下的懸浮液滴加濃HCl(37mL)，同時在20℃以下充分攪拌，引起游離酸沉淀。在攪拌2h后，真空過濾懸浮液，將固體用去離子水(5×50mL；直至洗滌液為中性)洗滌。在40℃真空(20mm)干燥固體12h獲得固體標題化合物(74g，100％)mp 166.0-168.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.60(s，2H)，6.04(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMS m/z 310.9489(M-H，計算值310.9450)。檢測出化合物的光學純度高于90％ee。光學純度按照實施例2介紹的方法制備。
實施例12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步驟1.制備2-氨基-5-氯苯甲酸。
使2-氨基-5-氯芐基醇(4.8g，30mmol)和活性二氧化錳(IV)(21g，240mmol)在氯仿(100mL)中回流1h。讓反應物冷卻，通過硅藻土過濾，真空濃縮獲得黑色固體2-氨基-5-氯苯甲醛(4.14g，81％)mp 74-76℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)9.80(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23(d，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，1H，J＝7.0Hz)。
步驟2.制備6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯將步驟1的2-氨基-5-氯苯甲醛(15.0g，96mmol)、無水碳酸鉀(27.6g，200mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(34mL，200mmol)在無水二甲基甲酰胺(60mL)中混合，在100℃加熱7h。讓反應物冷卻，在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)間分配。水層用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮至剩下黑色油狀物，靜置固化。通過快速色譜法提純固體(硅膠；乙酸乙酯-己烷，1∶9)。合并包含所需產物部分，真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯-己烷重結晶獲得黃色固體6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(16.36g，56％)mp 1 32.6-134.2℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)7.61(s，1H)，7.10(m，2H)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，5.10(q，1H，J＝6.0Hz)，4.55(brs，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。FABHRMS m/z 306.0468(M+H+，計算值306.0509)。C13H11NO2F3Cl計算值C，51.08；H，3.63；N，4.58。實測值C，50.81；H，3.49；N，4.72。
步驟3.制備6-氯-1，2-二氫-2-(三氟-甲基)-3-喹啉甲酸。
將步驟2的酯(1.7g，5.6mmol)和2.5N氫氧化鈉(4.4mL，11mmol)在四氫呋喃(25mL)、甲醇(10mL)和水(25mL)中混合。攪拌過夜后，真空濃縮反應物除去THE和甲醇。其余的水溶液用乙醚(2×100mL)萃取。所得水層用2N HCl酸化引起析出油狀物。將油狀物用快速硅膠色譜法提純，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫。合并包含所需產物部分，真空濃縮。殘余物用二氯甲烷研磨，過濾獲得黃色固體6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(0.645g，41％)mp 187.8-188.8℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.69(s，1H)，7.36(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。ESHRMSm/z 276.0040(M-H，計算值276.0039)。C11H7NO2F3Cl+2.6％水計算值C，46.39；H，2.98；N，4.92。實測值C，45.99；H，2.54；N，4.85。
實施例13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(實施例12)(6.75g，24.3mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液加入(S)-(-)-a-甲基芐基胺(1.50g，12.2mmol)。在攪拌下向所得溶液加入己烷(50mL)。中止攪拌，在室溫下靜置反應物16h，在此期間形成黃色結晶。收集結晶，用乙酸乙酯-己烷(100mL，1∶2)洗滌。將所得黃色固體(932mg)溶于乙酸乙酯(20mL)，用1N HCl(3×10mL)萃取。有機層用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。獲得黃色固體(s)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(648mg，10％收率)。mp 173-176℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.80(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.0，J＝2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。C11H7NO2F3Cl計算值C，47.40 H，2.54；N，5.40。實測值C，47.49；H，2.60；N，4.98。檢測出化合物的光學純度大于90％ ee。光學純度按照實施例2介紹的方法用HPLC檢測。
實施例14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸1，2-二氫-3-喹啉甲酸按照類似實施例12中介紹的方法制備mp223.4-225.7℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.82(s，1H)，7.40(m，2H)，6.53(brs，1H)，5.40(m，1H)。ESHRMS m/z 309.9657(M-H，計算值309.9649)。C11H6NO2F3Cl2計算值C，42.34；H，1.94；N，4.49。實測值C，42.20；H，1.74；N，4.52。
實施例15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照實施例1步驟2中介紹的類似方法將7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(實施例3，步驟2)水解為羧酸mp 165.6-166.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.8Hz，和J＝7.8Hz)，7.05(bs，1H)，5.79(q H-F，1H，J＝7.2Hz)，1.32(s，9H)。FABHRMS m/z 301.1033(M+H，計算值301.1051)。C15H15F3O3計算值C，60.00；H，5.04。實測值C，59.80；H，5.10。
實施例16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照實施例2介紹的類似方法將3，4-二氯苯酚轉化為標題化合物mp 196.1-198.3℃。1H NMR(丙酮d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z314(M+H)。C11H5Cl2F3O3計算值C，42.20；H，1.61。實測值C，42.31；H，1.65。
實施例17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.，美國專利3 794 734，1974中介紹的方法制備5，6-二氯水楊醛。按照實施例1中介紹的類似方法將此水楊醛轉化為標題化合物mp 211.5-213.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.09(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.9Hz)，7.12(d，1H，7＝8.9Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 311(M-H)。EIHRMSm/z 311.9583(M+，計算值311.9568)。計算值C11H5Cl2F3O3C，42.20；H，1.61。實測值C，42.33；H，1.67。
實施例18 2，6-雙(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步驟1.制備2，6-雙(三氟甲基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯攪拌下的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(3.22mL，4.06g，22.07mmol)的甲苯(100mL)溶液中分批加入氫化鈉(0.971g，60％于油分散劑中，22.07mmol)引起氣體釋放。在氣體釋放平息后，加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.00g，22.07mmol)。將反應物在室溫下攪拌24h，然后加熱至105℃ 24h。在冷卻至室溫后，反應物用乙醚稀釋，所得溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得微粘性白色固體。將固體用己烷研磨獲得所需的白色粉末狀酯(3.05g，39％)mp116-120.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.52(d，2H，J＝1.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.9，2.2Hz)，7.71(d，1H，J＝8.9Hz)，4.48(q，2H，J＝7.3Hz)，1.39(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 355(M+H)。C14H8F6O4計算值C，47.45；H，2.28。實測值C，47.59；H，2.43。
步驟2.制備2，6-雙(三氟甲基)-4-氧代-二氫苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
250mL圓底燒瓶中裝入2，6-雙(三氟甲基)-苯并吡喃-4-酮-3-甲酸乙酯(步驟1)(2.307g，6.513mmol)和THF(20mL)獲得淡黃色溶液。加入乙醇(20mL)，反應物在冰-鹽域中冷卻。在反應溫度保持低于9℃下，分兩次加入NaBH4(0.246g，6.513mmol)，將混合物攪拌1h。粗制反應混合物傾入劇烈攪拌下的冰(200mL)和濃HCl(12N，5mL)的混合物中獲得沉淀。真空過濾所得懸浮液獲得所需的淺粉紅色粉末狀酮酯(2.204g，87％)，其純度足以在下一步中直接使用無需再提純mp 71.8-76.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.71(br s，1Hexch)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，5.98(q，1H，J＝6.6Hz)，4.51-4.28(m，2H)，135(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 355(M-H)。ESHRMS m/z 355.0394(M-H，計算值355.0405)。C14H10F6O4計算值C，47.21；H，2.83。實測值C，47.31；H，2.97。
步驟3.制備2，6-(三氟甲基)-4-三氟甲烷磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯50mL 3頸Morton燒瓶配置加液漏斗、2個塞子，其中裝有2，6-二叔丁基吡啶(1.576g，1.50mmol)、二氯甲烷(12mL)，然后用注射器加入三氟甲磺酸酐(1.08mL，1.80g，1.25mmol)。在0.33小時內向此溶液中滴加酮酯(步驟2)(1.822g，5.115mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，將反應物攪拌48h。將所得乳白色懸浮液轉移至100mL圓底燒瓶，真空濃縮。將殘余物懸浮于乙醚(50mL)，真空過濾除去鹽。濾液進一步用乙醚(50mL)稀釋，用冰冷HCl溶液(2N)、鹽水洗滌，用碳酸鈉干燥，過濾并真空濃縮獲得所需的黃褐色凝聚粉末三氟甲磺酸酯(1.64g，66％)，其純度適合在下一步中直接使用，無需再提純。
步驟4.制備2，6-雙(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯25L梨形燒瓶中裝入LiCl(0.136g，3.219mmol)，使其處于高真空下，用熱氣槍加熱除去表面水。讓燒瓶冷卻至室溫，加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.124g，0.107mmol)和THF(2mL)。回流冷凝器連接到燒瓶，裝置中通入氮氣。用注射器依次加入三氟甲磺酸酯(步驟3)(0.524g，1.073mmol)的THF(2mL)溶液和三正丁基氫化錫(0.32mL，0.34g，1.18mmol)。將所得淺橙色溶液在攪拌下加熱至50℃ 1h，在60℃加熱1h，在65℃加熱1h。將反應物冷卻至室溫，然后傾入2N HCl中，攪拌，用己烷萃取。己烷相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮獲得淺褐色油狀物。將油狀物溶于己烷，用氟化銨水溶液洗滌。所得己烷相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得暗黃色油性固體，將其固化為薄片狀粉末(0.443g)。將固體用快速二氧化硅色譜法提純(洗脫劑己烷-二氯甲烷，4∶1)獲得純度適合的白色結晶固體2，6-二-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.069g，19％)，其純度適合直接用于下一步驟。
步驟5.制備2，6-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸在室溫下，向攪拌下的酯(步驟4)(0.065g，0.191mmol)的THF-EtOH-水(7∶2∶1，1mL)溶液中一次性加入NaOH溶液(0.084mL，0.210mmol)，攪拌過夜。將反應物部分真空濃縮獲得淺黃色澄清漿狀物。漿狀物用水(5mL)和鹽水(1mL)稀釋，用乙醚(3×5mL)洗滌。向所得水相噴射氮氣除去痕量乙醚。在攪拌下，將濃HCl加入水相引起非常精細的白色沉淀形成。將此懸浮液用乙醚萃取，乙醚溶液用硫酸鈉干燥，過濾，在大氣壓下緩慢蒸發濃縮。所得產物用己烷和乙酸乙酯重結晶獲得精細黃褐色粉末狀標題化合物(0.038g，64％)mp143.5-145.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.97-11.67(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，5.96(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。ESHRMS m/z311.0107(M-H，計算值311.0143)。
實施例19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照實施例9步驟1介紹的類似方法將3，4，5-三氯苯酚轉化為4，5，6-三氯水楊醛。按照實施例1介紹的類似方法將4，5，6-三氯水楊醛轉化為標題化合物mp 236.2-239.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。ESHRMS m/z 344.9113(M-H，計算值344.9100)。C11H4Cl3F3O3+0.89wt％H2O計算值C，37.68；H，1.25；Cl，30.33。實測值C，37.48；H，1.25；Cl，30.33。
實施例20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照實施例9步驟1介紹的類似方法將2，3，4-三氯苯酚轉化為3，4，5-三氯水楊醛。按照實施例1介紹的類似方法將3，4，5-三氯水楊醛轉化為標題化合物mp 222.0-2253℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，6.07(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。EIHRMS mAz 344.9117(M-H，計算值344.9100)。C11H4Cl3F3O3+1.56wt％H2O計算值C，37.43；H，1.32；Cl，30.13。實測值C，37.79；H，0.93；Cl，29.55。
實施例21 6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步驟1.制備6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯將5-碘-2-氨基苯甲醛(24.0g，96.7mmol)、二氮雜雙環[2.2.2]-十一碳-7-烯(32.2g，212.0mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(35.7g，212.0mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(48mL)混合物在60℃加熱8h。將溶液冷卻至室溫，將溶液傾入乙酸乙酯-己烷(1∶1，500mL)中。溶液用2.5N鹽酸水溶液(2×200mL)、飽和氯化銨水溶液(2×200mL)萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得深黃色油狀物溶于己烷(100mL)，靜置形成精細黃色結晶。真空過濾此懸浮液獲得精細黃色結晶6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(19.3g，50％收率)mp 137-138℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.62(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，6.43(d，J＝8.2Hz)，5.36(brs，1H)，5.11(q，1H，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 395.9716(M-H，計算值395.9708)。
步驟2.制備6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照實施例12步驟3介紹的類似方法水解酯(步驟1)獲得標題甲酸。mp 188-192℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.668(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。ESHRMS m/z 367.9401(M，計算值367.9395)。
實施例22 6-溴-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照實施例21介紹的類似方法制備標題1，2-二氫-3-喹啉甲酸mp185-186℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.68(s，1H)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.7Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。EIHRMS m/z 319.9519(M，計算值319.9534)。C11H7BrF3NO2計算值C，41.02；H，2.19；N，4.35；實測值C，41.27，H，2.23，N，4.26。
實施例23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸步驟1.制備N，N-二甲基-O-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫代氨基甲酸酯將5-氯-4-甲基水楊醛(12.96g，76.0mmol)和三乙胺(11.58g，114.4mmol)的混合物溶于無水DMF(15mL)，用N，N-二甲硫代氨基甲酰氯(11.25g，91.0mmol)處理，在室溫下攪拌16h。將反應物用3N HCl(50mL)處理，過濾獲得橙色固體。將固體溶于乙酸乙酯，用3N HCl、水、鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮獲得褐色固體(16.79g)，將其用乙醚/己烷重結晶獲得黃褐色固體O-芳基硫代氨基甲酸酯(4.92g，25％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.19(s，1H)，3.46(s，3H)，3.42(s，3H)，2.43(s，3H)。
步驟2.制備N，N-二甲基-S-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫代氨基甲酸酯將O-芳基硫代氨基甲酸酯(步驟1)(4.92g，19.1mmol)溶于N，N-二甲基苯胺(25mL)，浸入并在200℃攪拌1.5h。將反應混合物冷卻至室溫，傾入3N HCl(200mL)和冰的混合物中。過濾獲得褐色半固體，將其溶于乙酸乙酯，用3N HCl、鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮獲得褐色油狀S-芳基硫代氨基甲酸酯(3.80g，77％)，可直接用于下一步驟，無需再提純。
步驟3.制備6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸乙酯將S-芳基硫代氨基甲酸酯(步驟2)(3.80g，14.7mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(10mL)中，用2.5N氫氧化鈉(16.5mL，34.2mmol)處理，在室溫下攪拌0.9h。反應物用乙醚稀釋，用3N HCl、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得粗制的褐色油狀取代的2-巰基苯甲醛(2.82g)。將此油狀物加入DMF(10mL)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.89g，23.1mmol)。在攪拌下，加入碳酸鉀(3.23g，23.4mmol)使得反應物變成深紅色。將反應物在室溫下攪拌14.5h，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。所得有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮獲得黃色固體(6.36g)，將起直接使用無需再提純。
步驟4.制備6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸將步驟3的酯(2.02g，6.0mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(10mL)，用2.5N氫氧化鈉(5.5mL，13.8mmol)處理，在室溫下攪拌4.8h。真空濃縮反應混合物，用3N HCl酸化獲得懸浮液。過濾收集固體，用乙醇-水重結晶獲得黃色固體標題化合物(0.20g，11％)mp 240.5-241.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，4.99(q，1H，J＝8.5Hz)，2.39(s，3H)。FABLRMS m/z307(M-H)。FABHRMS m/z 306.9831(M-H，計算值306.9807)。C12H8ClF3O2S計算值C，46.69；H，2.61；Cl，11.48。實測值C，46.78；H，2.61；Cl，11.41。
實施例24
6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照實施例23介紹的類似方法制備此2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp 217.9-220.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.50-11.20(br s，1Hexch.)，8.06(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，5.23(q，1H，J＝8.5)。
治療示例性說明下列非限制性說明性實施例介紹了各種瘤形成病或癌癥疾病以及可以在本發明中使用的治療方法，而且僅僅為了舉例說明本發明。可以在以下非限制性說明中使用的部分COX-2選擇性抑制劑(或其前體藥物)包括但不限于塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、deracoxib、MK-663、JTE-522，可以用于以下非限制性說明中使用的部分DNA拓撲異構酶I拮抗劑包括例如伊立替康、盧比替康、勒托替康、甲磺酸依沙替康、karenitecan或silatecan。
舉例說明1肺癌包括日本、歐洲和美國在內的許多國家中，肺癌患者人數相當多，而且逐年連續增加，居男性和女性癌癥死亡原因之首。盡管肺癌的潛在原因很多，但是使用煙草、尤其是吸煙是最重要的原因。另外，例如接觸石棉(尤其是吸煙者)或氡等病因性因素為輔助原因。此外，職業性危害因素例如接觸鈾已經確定為重要因素。最后，遺傳因素也已經確定為另一個增加肺癌風險的因素。
肺癌組織學分類為非小細胞肺癌(例如鱗狀細胞癌(上皮類)、腺癌、大細胞癌(大細胞間變性)等)和小細胞肺癌(燕麥細胞)。非小細胞肺癌(NSCLC)具有不同生物學特性，對用于小細胞肺癌(SCLC)的化療藥物具有不同反應。因此，化療方案和放療法在這兩種肺癌之間是不同的。
非小細胞肺癌當局限性非小細胞肺癌腫瘤容易切除(I期和II期)時，手術是一線治療，而且治愈的機會較高。然而，更晚期的非小細胞肺癌(IIIa期和IIIa期以上)，當腫瘤擴展到氣管肺淋巴結以外的組織時，手術不可能完全切除腫瘤。這種情況下，單純手術治愈患者的機會明顯降低。在手術不能完全除去NSCLC腫瘤時，必須使用其它類型的療法。
目前，放療是控制不能切除或手術NSCLC的標準療法。已經觀察到放療與化療聯合使用的療效更好，但是療效提高還不理想，需要繼續研究聯合用藥形式的改進方法。
放療的基本原理是傳遞到靶部位的高劑量輻射導致腫瘤和正常組織的增殖細胞死亡。輻射劑量方案一般根據輻射吸收劑量(rad)、時間和分割確定，而且必須由腫瘤專家仔細研究確定。患者接受的輻射劑量取決于各種因素，但是兩個最重要的因素是腫瘤相對于機體其它重要結構或器官的位置和腫瘤擴散的程度。在一個實施方案中，對NSCLC進行放療的患者的療程是一種治療是每日給予COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑，一種治療方案是在5-6周內給予患者50-60Gy總劑量，每日1次，給予1.8-2.0Gy分劑量，每周5天。Gy是戈瑞的縮寫，表示100rad劑量。
但是，由于NSCLC是一種全身性疾病而放療是一種局部治療模式，所以放療作為單一一線治療不可能治愈NSCLC，至少對于治療區域以外的遠距離轉移的腫瘤無效。因此，應用放療和本發明的其它治療模式方案治療NSCLC具有重要的潛在有益作用。
一般來說，已經將放療與化療按時間聯合應用，以便提高治療效果。有各種術語描述給予放療和COX-2選擇性抑制劑、DNA拓撲異構酶I抑制劑和化療的時間關系，下列實例為一些治療方案，僅僅用于說明本發明，而不是限制其它組合用藥的使用。“序貫”療法是指時間獨立性給予化療和/或COX-2選擇性抑制劑和/或DNA拓撲異構酶I抑制劑和/或放療，以便可以分別給予化療和/或COX-2選擇性抑制劑和/或DNA拓撲異構酶I抑制劑和/或放療。“同時”療法是指在同一天給予化療和/或COX-2選擇性抑制劑和/或DNA拓撲異構酶I抑制劑和/或放療。最后，“交替療法”是指如果放療單獨給予，則在不給予化療和/或COX-2選擇性抑制劑和/或DNA拓撲異構酶I抑制劑的治療日給予放療。
已經證實若干化療藥物有效治療NSCLC。在一個實施方案中，可以用于本發明治療NSCLC的方法、組合用藥和組合物中的化療藥物包括依托泊苷、卡鉑、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、紫杉醇、正常有絲分裂活性抑制劑和環磷酰胺。在另一個實施方案中，可以用于本發明有效治療NSCLC的方法、組合用藥和組合物中的化療藥物包括順鉑、異環磷酰胺、絲裂霉素C、表柔比星、長春堿和長春酰胺。
其它用于治療NSCLC的研究中的藥物包括喜樹堿，一種拓撲異構酶I抑制劑；新霉酰胺(維諾利賓)，一種微管裝配拮抗劑；吉西他濱，一種脫氧胞嘧啶類似物；福替目丁，一種亞硝基脲化合物；依達曲沙，一種抗葉酸劑。
已經證實，與單藥治療相比，使用聯合化療提高NSCLC的整體完全有效率。Haskel CMChest.991325，1991；Bakowski MTCancerTreat Rev 10159，1983；Joss RACancer Treat Rev 11205，1984。
在一個實施方案中，一種治療NSCLC的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以及一種或多種下列組合應用的抗腫瘤藥1)異環磷酰胺，順鉑，依托泊苷；2)環磷酰胺，多柔比星，順鉑；3)異環磷酰胺，卡鉑，依托泊苷；4)博來霉素，依托泊苷，順鉑；5)異環磷酰胺，絲裂霉素，順鉑；6)順鉑，長春堿；7)順鉑，長春酰胺；8)絲裂霉素C，長春堿，順鉑；9)絲裂霉素C，長春酰胺，順鉑；10)異環磷酰胺，依托泊苷；11)依托泊苷，順鉑；12)異環磷酰胺，絲裂霉素C；13)氟尿嘧啶，順鉑，長春堿；14)卡鉑，依托泊苷；或者放療。
小細胞肺癌世界上報道的所有肺癌病例中約15-20％為小細胞肺癌(SCLC)。Ihde DCCancer 542722，1984。目前，治療SSCLC引入了多模式治療，包括化療、放療和手術。局限型或彌散型SCLC的反應率對全身性化療仍然很高，但是原發性腫瘤持續存在和相關淋巴結腫瘤持續存在使得治療SCLC時需要整合若干治療方式。
在一個實施方案中，一種治療肺癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑，以及一種或多種下列抗腫瘤藥長春新堿、順鉑、卡鉑、環磷酰胺、表柔比星(高劑量)、依托泊苷(VP-16)I.V.、依托泊苷(VP-16)口服、異環磷酰胺、替尼泊苷(VM-26)和多柔比星。其它可用于本發明方法、組合用藥和組合物的單藥化療藥物包括BCNU(卡氮芥)、長春酰胺、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、氮芥和CCNU(環己亞硝脲)。已經證實對SCLC具有作用的研究中的藥物包括iroplatin、吉西他濱、氯尼達明、紫杉醇。還沒有證實對SCLC的作用的單藥化療藥物包括丙脒腙、絲裂霉素C、阿克拉霉素、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、黃膽素、mitomxantrone、長春花堿、PCNU和依索比星。
設想的另一種治療SCLC的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以及一種或多種組合的抗腫瘤藥1)依托泊苷(VP-16)，順鉑；2)環磷酰胺，阿霉素[(多柔比星)，長春新堿，依托泊苷(VP-16)]；3)環磷酰胺，阿霉素(多柔比星)，長春新堿；4)依托泊苷(VP-16)，異環磷酰胺，順鉑；5)依托泊苷(VP-16)，卡鉑；6)順鉑，長春新堿(Oncovin)，多柔比星，依托泊苷。
另外，設想了放療與聯合應用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑和/或系統性化療一起有效提高SCLC患者的反應率。放療的常規劑量方案范圍為40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。照射的組織體積取決于若干因素，一般照射肺門和subcarnial淋巴結以及兩側遠端淋巴結直至胸廓上口，原發性腫瘤照射至周邊1.5-2.0cm。
舉例說明2結腸直腸癌結腸直腸癌的生存期取決于腫瘤的階段和分級，例如早期腺癌到轉移性腺癌。一般來說，結腸直腸癌采取手術切除腫瘤治療，但是總體存活率只有45-60％。結腸切除性的患病率相當低，一般都同時作吻合術而不僅僅是切除腫瘤和局部組織。然而，高復發風險患者時，在治療方案中加入化療，從而提高存活率。
一般認為手術前的腫瘤轉移會導致手術治療失敗，需要長達1年化療來殺死不能切除的殘余腫瘤細胞。因為化療藥物伴有嚴重毒性，所以只有高復發風險患者才在手術后進行化療。因此，在結腸直腸癌治療中加入COX-2和DNA拓撲異構酶I抑制劑在治療結腸直腸癌中會起重要作用，提高診斷為結腸直腸癌的患者的總體存活率。
在一個實施方案中，治療結腸直腸癌的聯合療法是先手術，然后進行化療，化療方案是一種或多種化療藥物與COX-2選擇性抑制劑以及DNA拓撲異構酶I抑制劑，1年進行1次化療。在另一個實施方案中，治療結腸直腸癌的聯合療法是先進行化療，化療方案是COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑，然后手術切除結腸或直腸腫瘤，再后實施化療，化療方案是一種或多種化療藥物和COX-2選擇性抑制劑以及DNA拓撲異構酶I抑制劑，1年進行1次化療。在再一實施方案中，治療結腸癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
在另一個實施方案中，治療結腸癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以及氟尿嘧啶和左旋咪唑。通常氟尿嘧啶與左旋咪唑是聯合應用的兩種藥物。
在再一實施方案中，治療結腸癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以及氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸。通常氟尿嘧啶與甲酰四氫葉酸是聯合應用的兩種藥物。
舉例說明3乳腺癌如今，乳腺癌是美國婦女中診斷出最常見癌癥。8名美國婦女中有1人可能患乳腺癌。已經研究表明年齡、家族史、飲食和遺傳因素為乳腺癌風險因素。乳腺癌是婦女第2大死亡原因。
本領域已知不同化療藥物可用于治療乳腺癌。用于治療乳腺癌的細胞毒性劑包括多柔比星、環磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇和表柔比星。
治療局部晚期非炎性乳腺癌時，可用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與手術、放療和/或化療聯合用于治療這種乳腺癌。可與本發明聯合用藥的組合應用的化療藥物、放療和手術包括但不限于下列組合應用1)多柔比星，長春新堿，根治性乳房切除術；2)多柔比星，長春新堿，放療；3)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，長春新堿，強的松，乳房切除手術；4)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，長春新堿，強的松，放療；5)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，結合型雌激素，他莫昔芬，病理性完全反應的放療；6)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，結合型雌激素，他莫昔芬，乳房切除術，病理性部分反應的放療；7)乳房切除術，放療，左旋咪唑；8)乳房切除術，放療；9)乳房切除術，長春新堿，多柔比星，環磷酰胺，左旋咪唑；10)乳房切除術，長春新堿，多柔比星，環磷酰胺；11)乳房切除術，環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，氟羥甲睪酮，放療；12)乳房切除術，環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，氟羥甲睪酮。
治療局部晚期炎性乳腺癌時，可用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與手術、放療或化療藥物聯合用于治療這種乳腺癌。在一個實施方案中，可與本發明組合用藥的聯合應用的化療藥物、放療和手術包括但不限于下列組合用藥1)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，放療；2)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，乳房切除術，放療；3)5-氟尿嘧啶，多柔比星，環磷酰胺，長春新堿，強的松，乳房切除術，放療；4)5-氟尿嘧啶，多柔比星，環磷酰胺，長春新堿，乳房切除術，放療；5)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，長春新堿，放療；6)環磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，長春新堿，乳房切除術，放療；7)多柔比星，長春新堿，甲氨蝶呤，放療；然后聯合應用長春新堿，環磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)多柔比星，長春新堿，環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，放療；然后聯合應用長春新堿，環磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬；再后放療；接著聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬，多柔比星，長春新堿，他莫昔芬；10)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；再后放療；接著聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬，多柔比星，長春新堿，他莫昔芬；11)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬；接著放療；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，多柔比星，長春新堿，他莫昔芬；12)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；接著放療；再后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬，多柔比星，長春新堿；13)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬；接著放療；之后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬，多柔比星，長春新堿，他莫昔芬；14)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；再后放療；接著聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬，多柔比星，長春新堿；15)手術；然后聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，強的松，他莫昔芬；再后放療；接著聯合應用環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，多柔比星，長春新堿；16)5-氟尿嘧啶，多柔比星，環磷酰胺；然后進行乳房切除術；接著聯合應用5-氟尿嘧啶，多柔比星，環磷酰胺；再后放療。
治療轉移性乳腺癌時，可用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑可與手術、放療和/或化療藥物聯合應用治療這種乳腺癌。在一個實施方案中，可與本發明的組合用藥COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑聯合應用的化療藥物包括但不限于下列組合用藥1)環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；2)環磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)環磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，長春新堿，強的松；4)阿霉素，長春新堿；5)噻替派，阿霉素，長春新堿；6)絲裂霉素，長春新堿；7)順鉑，依托泊苷。
舉例說明4前列腺癌目前，前列腺癌是男性主要癌癥，是男性第二大癌癥死亡原因。據估計，1993年診斷為前列腺癌的新病例有165,000例以上，而且這一年有超過35,000例男性死于前列腺癌。另外，自1981年以來前列腺癌發病率增加了50％，而且前列腺癌的死亡率持續升高。從前，大多數前列腺癌病人死于其它疾病而不是前列腺癌。如今，隨著男性壽命愈來愈長，因此前列腺癌有機會進一步發展，我們看到前列腺癌的患病率不斷升高。
目前，前列腺癌治療僅僅依賴于降低二氫睪丸酮，以便減緩或阻止前列腺癌的生長。除了應用數字式直腸檢查和經直腸超聲波檢查外，前列腺特異性抗原(PSA)濃度也常常用來診斷前列腺癌。
在一個實施方案中，治療前列腺癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
美國專利號4,472,382公開了用抗雄激素和某些LH-RH激動劑作用的肽治療良性前列腺增生(BPH)。
美國專利號4,596,797公開了作為預防和/或治療前列腺增生的方法的芳香酶抑制劑。
美國專利號4,760,053介紹了用LHRH激動劑和抗雄激素和/或抗雌激素和/或性甾體類生物合成的至少一種拮抗劑治療某些癌癥。
美國專利號4,775,660公開了用一種聯合療法治療乳腺癌的方法，所述聯合療法可包括手術或化療阻止卵巢分泌以及給予抗雄激素和抗雌激素。
美國專利號4,659,695公開了治療其睪丸激素分泌用手術或化學方法例如應用LHRH激動劑阻斷的敏感雄性動物(包括人類)的前列腺癌的方法，該方法包括給予抗雄激素例如氟他胺和性甾體類生物合成的至少一種抑制劑例如氨基格魯米特和/或酮康唑。
舉例說明5膀胱癌膀胱癌主要分為3大類1)淺表性膀胱癌；2)肌肉侵襲型膀胱癌；3)轉移型膀胱癌。
目前，經尿道切除術(TUR)或節段性切除術是淺表性膀胱癌(即癌限于粘膜或粘膜下層)的一線療法。但是，膀胱內療法是必需的，例如治療高等級膀胱癌、原位癌、不完全切除、復發和多位點乳頭狀膀胱癌必需用膀胱內療法。取決于膀胱癌分期，復發率可高達30-80％。
現在用作膀胱內療法的治療方法包括化療、免疫療法、卡介苗(BCG)和光動力學療法。膀胱內療法的主要目的有兩個防止高危險患者復發；治療不能切除的膀胱癌。應用膀胱內療法必須與其潛在毒副作用取得平衡。另外，BCG需要未受損害的免疫系統誘導抗腫瘤作用。已知對淺表性膀胱癌具有有限作用的化療藥物包括順鉑、放線菌素D、5-氟尿嘧啶、博萊霉素、環磷酰胺、甲氨蝶呤。
治療淺表性膀胱癌時，可用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與手術(TUR)、化療和/或膀胱內療法聯合應用來治療膀胱癌。
用于淺表性膀胱癌的療法是聯合應用的瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與以下藥物組合應用噻替派(30-60mg/天)、絲裂霉素C(20-60mg/天)、多柔比星(20-80mg/天)。
在一個實施方案中，可用于本發明方法、組合用藥和組合物的膀胱內化療藥物為BCG。根據所用的活的減毒結核桿菌菌株日劑量為60-120mg。
在另一個實施方案中，可用于本發明的光動力學治療藥物為一種光敏劑Photofrin，靜脈給藥。它結合膀胱腫瘤細胞的低密度脂蛋白受體并通過接觸可見光而激活。此外，新霉素YAG激光激活產生大量細胞毒性自由基和單線態氧。
治療肌肉侵襲型膀胱癌時，可用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與手術(TUR)、膀胱內化療、放療和/或盆底淋巴結清掃性根治性膀胱切除術聯合應用來治療這種膀胱癌。
在一個實施方案中，治療膀胱癌的放射劑量為5,000-7,000cGy，每次180-200cGy照射腫瘤。另外，以4區域技術對正常膀胱和盆腔器官照射膀胱的總劑量為3,500-4,700cGY。只有當患者不能手術時，才考慮放療，但是放療可以用來作術前放療。
在另一個實施方案中，可與本發明組合用藥COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑聯合使用的手術和化療藥物是膀胱切除術和5個療程的順鉑(70-100mg/m2)；多柔比星(50-60mg/m2)；環磷酰胺(500-600mg/m2)。
在一個實施方案中，一種治療淺表性膀胱癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
在另一個實施方案中，治療淺表性膀胱癌的一種聯合療法是組合應用的瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與一種或多種下列組合的抗腫瘤藥聯合應用1)順鉑，多柔比星，環磷酰胺；2)順鉑，5-氟尿嘧啶。可與組合應用的放療與COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的組合化療藥物為順鉑、甲氨蝶呤和長春新堿的組合用藥。
現在沒有對轉移型膀胱癌的治愈性療法。本發明設想了對膀胱癌的有效治療，與現有的療法相比，增強對腫瘤的抑制和消退。治療轉移型膀胱癌時，可用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與手術、放療和/或化療藥物聯合應用來治療這種膀胱癌。
在一個實施方案中，一種治療轉移型膀胱癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。在另一個實施方案中，一種治療轉移型膀胱癌的療法是組合用藥的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與一種或多種下列組合的抗腫瘤藥聯合應用1)順鉑，甲氨蝶呤；2)多柔比星，長春新堿，環磷酰胺，5-氟尿嘧啶；3)長春新堿，多柔比星，順鉑，甲氨蝶呤；4)長春新堿，順鉑，甲氨蝶呤；5)環磷酰胺，多柔比星，順鉑；6)5-氟尿嘧啶，順鉑。
舉例說明6胰腺癌美國有約2％新診斷的癌癥病例為胰腺癌。胰腺癌一般分為兩種臨床類型1)腺癌(轉移型和非轉移型)；2)囊狀胰腺癌(漿液性囊狀腺癌，粘液性囊狀腺癌，乳狀狀囊狀腺癌，分泌細胞囊狀腺癌，囊狀絨膜癌，囊狀畸胎瘤，血管瘤性腫瘤)。
在一個實施方案中，一種可用于本發明方法、組合用藥和組合物的治療非轉移型腺癌的療法包括使用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑和手術前膽道減壓(表現出阻塞性黃疸的患者)；手術切除術，包括標準切除術、擴大或根治型切除術和遠端胰腺切除術(腫瘤體和尾)；輔助性放療；和/或化療。
在一個治療轉移型胰腺癌的實施方案中，一種療法是本發明的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑與持續5-氟尿嘧啶聯合應用，然后進行每周一次順鉑治療。
在另一個實施方案中，一種治療囊狀胰腺癌的聯合療法是使用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以及切除術。
舉例說明7卵巢癌腔上皮癌占卵巢癌的約90％。在一個實施方案中，一種治療卵巢癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
可與COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑聯合應用的單藥包括但不限于烷化劑、異環磷酰胺、順鉑、卡鉑、紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、絲裂霉素、六甲蜜胺、孕酮、抗雌激素、潑尼莫司汀、二羥白消安、半乳糖醇、干擾素α和干擾素γ。
在另一個實施方案中，用于治療腔上皮癌的聯合療法是COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的瘤形成病有效量的組合用藥與一種或多種下列組合的抗腫瘤藥聯合應用1)順鉑，多柔比星，環磷酰胺；2)六甲蜜胺，環磷酰胺，多柔比星，順鉑；3)環磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，順鉑；4)美法侖，六甲蜜胺，環磷酰胺；5)美法侖，多柔比星，環磷酰胺；6)環磷酰胺，順鉑，卡鉑；7)環磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，順鉑；8)環磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，卡鉑；9)環磷酰胺，順鉑；10)六甲蜜胺，多柔比星，卡鉑；11)環磷酰胺，六甲蜜胺，多柔比星，順鉑；12)卡鉑，環磷酰胺；13)順鉑，環磷酰胺。
生殖細胞卵巢癌占卵巢癌病例的約5％。生殖細胞卵巢癌主要分為兩類1)無性細胞瘤和非無性細胞瘤。非無性細胞瘤進一步分為畸胎瘤、內胚層靜脈竇腫瘤、胚胎癌、絨毛膜癌(chloricarcinoma)、多胚組織瘤以及混合型細胞腫瘤。
在一個實施方案中，一種治療生殖細胞癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
在另一個實施方案中，一種治療生殖細胞癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑并與一種或多種下列的抗腫瘤藥組合聯合應用1)長春新堿，放線菌素D，環磷酰胺；2)博萊霉素，依托泊苷，順鉑；3)長春花堿，博萊霉素，順鉑。
輸卵管癌為最不常見類型的卵巢癌，在美國每年大約有400個新病例。漿液性乳頭狀腺癌大概占所有惡性卵巢管癌的90％。
在一個實施方案中，一種治療輸卵管癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
在另一個實施方案中，一種治療輸卵管癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑并與一種或多種以下抗腫瘤藥聯合應用烷化劑、異環磷酰胺、順鉑、卡鉑、泰素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、絲裂霉素、六甲蜜胺、孕酮、抗雌激素、潑尼莫司汀、二羥白消安、半乳糖醇、干擾素α和干擾素γ。
在又一個實施方案中，用于治療輸卵管癌的療法是瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的組合用藥與一種或多種以下抗腫瘤藥組合的聯合應用1)順鉑，多柔比星，環磷酰胺；2)六甲蜜胺，環磷酰胺，多柔比星，順鉑；3)環磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，順鉑；4)美法侖，六甲蜜胺，環磷酰胺；5)美法侖，多柔比星，環磷酰胺；6)環磷酰胺，順鉑，卡鉑；7)環磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，順鉑；8)環磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，卡鉑；9)環磷酰胺，順鉑；10)六甲蜜胺，多柔比星，卡鉑；11)環磷酰胺，六甲蜜胺，多柔比星，順鉑；12)卡鉑，環磷酰胺；13)順鉑，環磷酰胺。
舉例說明8中樞神經系統癌在美國中樞神經系統癌約占新癌癥病例的2％。常見的顱內腫瘤包括神經膠質瘤、腦脊膜瘤(meninigioma)、神經鞘瘤和腺瘤。
在一個實施方案中，一種治療中樞神經系統癌的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
在另一個實施方案中，一種治療惡性神經膠質瘤的療法是聯合應用瘤形成病有效量的COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑并與一種或多種以下的抗腫瘤藥組合聯合應用1)放療，BCNU(卡莫司汀)；2)放療，甲基CCNU(羅氮芥)；3)放療，美卓樂(medol)；4)放療，丙卡巴肼；5)放療，BCNU，美卓樂；6)超分割放療，BCNU；7)放療，米索硝唑，BCNU；8)放療，鏈脲霉素；9)放療，BCNU，丙卡巴肼；10)放療，BCNU，羥基脲，丙卡巴肼，VM-26；11)放療，BNCU，5-氟尿嘧啶；12)放療，甲基CCNU，達卡巴嗪；13)放療，米索硝唑，BCNU；14)地吖醌；15)放療，PCNU；16)丙卡巴肼(甲芐肼)，CCNU，長春新堿。放療劑量為約5,500至約6,000cGY。放射致敏劑包括米索硝唑、動脈注射Budr和靜脈注射碘脫氧尿苷(IUdR)。同樣預期放射外科學可與COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑聯合應用。
舉例說明9表22和23提供其它可用于與本發明方法、組合用藥以及組合物的聯合應用的非限制性實例。在表22和23所列的各種組合中，各個組合與芳香酶抑制劑聯合應用。可以使用的非限制性的芳香酶抑制劑實例包括阿那曲唑、阿他美坦、依西美坦、法倔唑、芬羅唑、福美坦、來曲唑、米那美坦、MR-20492、睪內酯、YM-511和伏氯唑。可聯合以下實例應用的其它芳香酶抑制劑在以上表3中提供。另外，COX-2選擇性抑制劑和芳香酶抑制劑組合的非限制性舉例說明在下表24中提供。表22提供用于治療示例性瘤形成病的COX-2選擇性抑制劑與單一抗腫瘤藥的非限制性組合示例。表23提供用于治療示例性瘤形成病的COX-2選擇性抑制劑與多種抗腫瘤藥的非限制性組合示例。
表22.COX-2抑制劑與一種抗腫瘤藥的組合
表23.COX-2抑制劑與多種抗腫瘤藥的組合。

舉例說明10表24舉例說明本發明的部分組合用藥，其中所述組合用藥包括COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑。
表24.COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑的組合
COX-1和COX-2的體外活性評價本發明COX-2選擇性抑制劑具有抑制體外COX-2的作用。以上實施例介紹的化合物的COX-2抑制活性通過以下方法方法檢測。本發明其它環加氧酶-2抑制劑的COX-2抑制活性也可通過以下方法檢測。
a.制備重組COX桿狀病毒重組COX-1和COX-2按照Gierse等介紹的方法制備[J.Biochem，305，479-84(1995)]。采用D.R.O′Reilly等介紹的類似方法(BaculovirusExpression VectorsA Laboratory Manual(1992))，將包含人或鼠COX-1或者人或鼠COX-2的編碼區域的2.0kb片斷克隆到桿狀病毒轉移載體pVL1393(Invitrogen)的BamH1位，產生用于COX-1和COX-2的桿狀病毒轉移載體。用磷酸鈣法將4μG桿狀病毒轉移載體DNA與200ng線性化桿狀病毒質體DNA一起轉染到SF9昆蟲細胞(2X108)，從而分離出重組桿狀病毒。參見MD.Summers和G.E.Smith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect CellCulture Procedures，Texas Agric.Exp.Station Bull.1555(1987)。通過三次血小板提純純化重組病毒，制備病毒的高滴定度(107-108pfu/mL)母液。對于大量制備，用感染復數為0.1的重組桿狀病毒母液使SF9昆蟲細胞在10升發酵罐(0.5×106/mL)中感染。在72小時后，離心分離細胞，將細胞沉淀用含1％ 3-[(3-乙醇胺丙基)二甲基銨]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM25％，pH8.0)均漿。將均漿以10,000xG離心30min，用于COX活性分析前將所得上清液在-80℃貯存。
b.分析COX-1和COX-2活性COX活性分析表示為形成的PGE2/μg蛋白/時間，用ELISA檢測前列腺素釋放。包含適當COX酶的CHAPS-增溶的昆蟲細胞膜在含腎上腺素、苯酚和血紅素的磷酸鉀緩沖液(50mM，pH8.0)以及花生酸(10μM)中溫育。各化合物用酶預溫育10-20分鐘，然后加入花生酸。在37℃/室溫下10分鐘后，轉移40μl反應混合物到160μl ELISA緩沖液和25μM消炎痛中以中止花生酸和酶之間的所有反應。形成的PGE2用標準ELISA技術檢測(Cayman Chemical)。
c.快速分析COX-1和COX-2活性COX活性分析表示為形成的PGE2/μg蛋白/時間，用ELISA檢測前列腺素釋放。包含適當COX酶的CHAPS-增溶的昆蟲細胞膜在磷酸鉀緩沖液(0.05mM磷酸鉀，pH7.5，2μM苯酚、1μM血紅素和300μM腎上腺素)以及20μl 100μM花生酸(100μM)中溫育。各化合物用酶在25℃預溫育10分鐘，然后加入花生酸。在37℃/室溫下2分鐘后，轉移40μl反應混合物到160μl ELISA緩沖液和25μM消炎痛中以中止花生酸和酶之間的所有反應。形成的PGE2用標準ELISA技術檢測(Cayman Chemical)。試驗結果見下表25。
表25實施例COX-2*COX-1*IC50μM IC50μM1 0.7 432 ＞0.116.73 ＜0.164.44 ＜0.120.55 ＜0.118.86 ＜0.1 6.77 0.7 ＞5008 ＜0.1 1.69 0.9 1.010 ＜0.1 1.511 ＜0.1 0.7120.6 ＞500130.2 ＞100140.2 9.7153.6 5716 ＜0.194.617 ＜0.1 1.618 ＜0.1 5.619 ＜0.1 1.420 ＜0.1 2.8210.8 ＞100220.4 ＞10023 ＜0.1 36524 ＜0.1 0.2*快速分析法生物學評價用于治療或預防哺乳動物瘤形成病的COX-2選擇性抑制劑與DNA拓撲異構酶I抑制劑的聯合療法可以按照下述測試方法評價。
1.Lewis肺癌模型在小鼠左爪皮下注射(1×106腫瘤細胞懸浮于30％ Matrigel)，在30-60天內每周用phlethysmometer測量腫瘤體積兩次。在實驗期間每24小時抽血兩次，用AUC分析法計算血漿濃度和總暴露度。試驗數據表達為平均值+/-SEM。用Student氏和Mann-Whitney測試法并采用InStat軟件包評價各平均值間的差異。以160-3200ppm的劑量在飲食中給予塞來考昔阻礙上述腫瘤的生長。塞來考昔的抑制作用為劑量依賴性，與對照腫瘤相比抑制效果為48％-85％。所有小鼠的肺轉移分析通過立體顯微鏡進行轉移計數以及連續對肺切片的組織化學分析完成。在160ppm的低劑量時，塞來考昔沒有影響肺轉移，但是以480-3200ppm的劑量給藥時，表面轉移減少超過50％。此外，組織病理學分析揭示塞來考昔劑量依賴性減小肺中轉移灶的尺寸。
2.HT-29模型在小鼠左爪皮下注射(1×106腫瘤細胞懸浮于30％ Matrigel)，在30-60天內每周用phlethysmometer測量腫瘤體積兩次。將人克隆癌細胞(HT-29)移植到裸小鼠產生腫瘤，腫瘤在30-50天達到0.6-2ml。在實驗期間每24小時抽血兩次，用AUC分析法計算血漿濃度和總暴露度。試驗數據表達為平均值+/-SEM。用Student氏和Mann-Whitney測試法并采用InStat軟件包評價各平均值間的差異。
A.將DNA拓撲異構酶I抑制劑在第5、7和第9天以50mg/kg的劑量i.p.給予注射了HT-29癌細胞的小鼠，并且在飲食中添加或不添加塞來考昔。兩種藥物的效能通過測量腫瘤體積確定。
B.在第二種分析中，將DNA拓撲異構酶I抑制劑在第12至15天給予注射了HT-29癌細胞的小鼠。將DNA拓撲異構酶I抑制劑在第12至15天以50mg/kg的劑量i.p.給予注射了HT-29癌細胞的小鼠，并且在飲食中添加或不添加塞來考昔。兩種藥物的效能通過測量腫瘤體積確定。
C.在第三種分析中，將DNA拓撲異構酶I抑制劑在第14至17天以50mg/kg的劑量i.p.給予注射了HT-29結腸癌細胞的小鼠，并且在飲食中添加或不添塞來考昔(1600ppm)和伐地考昔(160ppm)。兩種藥物的效能通過測量腫瘤體積確定。
3.NFSA腫瘤模型NFSA肉瘤為非免疫原性前列腺素產生的腫瘤，它在C3Hf/Kam小鼠中自發形成。如果在腫瘤輻照前給予消炎痛該腫瘤呈現放射反應增強。NFSA腫瘤相對抗放射性，并且被炎性單核細胞、主要巨噬細胞(分泌刺激腫瘤細胞增殖)強烈浸潤。此外，這種腫瘤產生大量前列腺素類物質，包括前列腺素E2和前列腺素I2。
注射3×105活的NFSA腫瘤細胞，在小鼠右后腿產生孤立腫瘤。當腫瘤直徑大約有6mm時，開始用加入飲用水中的COX-2選擇性抑制劑(6mg/kg體重)和DNA拓撲異構酶I抑制劑或溶媒(0.05％吐溫20和0.95％聚乙二醇)處理，連續處理10天。每3天換一次水瓶。在部分試驗中，在上述處理引發腫瘤后，進行腫瘤輻射3-8天。處理終點為腫瘤生長延遲(天數)和TCD50(50％腫瘤控制劑量，定義為經過120天輻射后使得受輻射小鼠局部腫瘤治愈50％的輻射劑量)。為了獲得腫瘤生長曲線，每天用游標卡尺在三個相互垂直方向測量腫瘤直徑，計算它們的平均值。
當上述腫瘤直徑達到8mm時，以30、40或50Gy的γ-射線劑量輻射局部腫瘤一次。用雙源137Cs輻照器以6.31Gy/min的劑量速率給予腫瘤輻照。在輻照時，將未麻醉的小鼠固定在夾具上，腫瘤在直徑為3cm的輻照環形區域的中心。間隔1-3天后腫瘤開始消退并再生長直到腫瘤直徑達到約14mm。
腫瘤生長延遲的時間作為放射劑量(使用或不使用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑處理)的函數作圖，確定腫瘤對放射的反應增量。這要求將輻照后腫瘤生長延遲只能表達為絕對生長延遲時間，即輻照處理的腫瘤從直徑8mm生長到12mm的天數減去未處理腫瘤達到同樣尺寸的天數。同樣要求COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑組合加上輻照處理的效果表達為標準化的生長延遲時間。標準化腫瘤生長延遲時間定義為既用COX-2選擇性抑制劑又用輻照處理的腫瘤從直徑8mm生長到12mm的天數減去只用COX-2選擇性抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑處理的腫瘤達到同樣尺寸的天數。
本文引用的所有參考文獻的內容，包括主要參考文獻內引用的參考文獻的內容，全部通過引用結合到本文。
雖然本發明根據某些特定實施方案進行了介紹和舉例說明，本領域熟練技術人員能夠理解在不脫離本發明實質和范疇的情況下可以作出各種變化、修改和替換。例如，對于任何適應癥以及對用于如上所述的本發明方法、組合用藥和組合物中的活性藥物，可以因為所治療哺乳動物的反應不用，而使用上文所說明的具體劑量以外的有效劑量。同樣，觀測到的特定藥理學反應可能不同，這取決于所選的具體活性化合物或是否使用藥學載體以及所使用的制劑類型和給藥模式，這種預期的最終變化或差異被認為是與本發明目標和實踐是一致的。因此，本發明通過以下的權利要求限定并且這些權利要求在合理的范圍內作盡可能寬的解釋。
權利要求
1.一種用于治療、預防其需要哺乳動物瘤形成病或降低其需要哺乳動物患瘤形成病的風險的方法，該方法包括以聯合療法給予所述哺乳動物一定量的DNA拓撲異構酶I抑制劑和一定量的選擇性COX-2抑制劑，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑以及選擇性COX-2抑制劑的用量一起構成瘤形成病的有效量。
2.權利要求1的方法，其中所述DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康；伊立替康鹽酸鹽；喜樹堿；9-氨基喜樹堿；9-硝基喜樹堿；9-氯-10-羥基喜樹堿；托泊替康；托泊替康鹽酸鹽；勒托替康；勒托替康二鹽酸鹽；勒托替康(脂質體)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-羥基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氫-2，10-二羥基-6-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二鹽酸鹽；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
3.權利要求2的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康、伊立替康鹽酸鹽、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氯-10-羥基喜樹堿、托泊替康、托泊替康鹽酸鹽、勒托替康、勒托替康二鹽酸鹽、勒托替康(旨質體)和homosilatecans。
4.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式1化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中A為選自雜環基和碳環基的5-或6-元環取代基，其中A任選被一個或多個選自羥基、烷基、鹵基、氧代和烷氧基的基團取代；R1選自環己基、吡啶基和苯基，其中R1任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵基、烷氧基和烷硫基；R2選自烷基和氨基；R3選自以下基團鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4選自氫和鹵基。
5.權利要求4的方法，其中A選自以下基團噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環戊烯基、環戊二烯基、苯并吲唑基、環戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
6.權利要求5的方法，其中A被一個或多個選自烷基、鹵基、氧代、羥基和烷氧基的基團取代。
7.權利要求4的方法，其中R1選自環己基、吡啶基和苯基，其中環己基、吡啶基和苯基任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷氧基、鹵基、烷氧基和烷硫基。
8.權利要求7的方法，其中R1選自吡啶基、環己基和苯基，其中R1任選被一個或多個選自烷基、鹵基和烷氧基的基團取代。
9.權利要求4的方法，其中R2選自甲基和氨基。
10.權利要求4的方法，其中R3選自以下基團鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、羥基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基-烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
11.權利要求10的方法，其中R3選自鹵基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、鹵代烷基和羥基烷基。
12.權利要求4的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物羅非考昔，塞來考昔，伐地考昔，deracoxib，艾托考昔，1 4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-環戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，22 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]環戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三聯苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三聯苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
13.權利要求12的方法，其中選擇性COX-2抑制劑為羅非考昔。
14.權利要求12的方法，其中選擇性COX-2抑制劑為塞來考昔。
15.權利要求12的方法，其中選擇性COX-2抑制劑為伐地考昔。
16.權利要求12的方法，其中選擇性COX-2抑制劑為deracoxib。
17.權利要求12的方法，其中選擇性COX-2抑制劑為4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺。
18.權利要求12的方法，其中選擇性COX-2抑制劑為艾托考昔。
19.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式2化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X選自O、S和NRa；Ra為烷基；R選自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R11選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，其中芳基任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團取代；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環基磺酰基、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基，其中R5與環D任選構成萘基。
20.權利要求19的方法，其中X選自O和S。
21.權利要求19的方法，其中R選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基。
22.權利要求21的方法，其中R為羧基。
23.權利要求19的方法，其中R11選自低級鹵代烷基、低級環烷基和苯基。
24.權利要求23的方法，其中R11為低級鹵代烷基。
25.權利要求24的方法，其中R11選自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基。
26.權利要求25的方法，其中R11選自三氟甲基和五氟乙基。
27.權利要求19的方法，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-或6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮雜環基磺酰基、低級烷基磺酰基、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基。
28.權利要求27的方法，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基，N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
29.權利要求28的方法，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基和苯基。
30.權利要求19的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-嗎啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
31.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式3化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X選自O和S；R6為低級鹵代烷基；R7選自氫和鹵基；R8選自氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級雜芳烷基氨基磺酰基和5-或6-元含氮雜環基磺酰基；R9選自氫、低級烷基、鹵基、低級烷氧基和芳基；R10選自氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基和芳基。
32.權利要求31的方法，其中R6選自三氟甲基和五氟乙基。
33.權利要求31的方法，其中R7選自氫、氯和氟。
34.權利要求31的方法，其中R8選自氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基和嗎啉基磺酰基。
35.權利要求31的方法，其中R9選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基。
36.權利要求31的方法，其中R10選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
37.權利要求31的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-雙(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
38.權利要求37的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
39.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下結構的化合物及其藥學上可接受的鹽1 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，2 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，3 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，4 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，5 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，6 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，7 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，9 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，10 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，11 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，12 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，13 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，14 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，15 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
40.權利要求1的方法，其中瘤形成病選自肺、乳腺、皮膚、胃、腸、食管、膀胱、頭、頸、腦、子宮頸以及卵巢的瘤形成病。
41.權利要求1的方法，其中瘤形成疾病選自以下的瘤形成病肢端著色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、前庭大腺癌、基底細胞癌、氣管腺癌、毛細血管癌、類癌瘤、癌癥、癌肉瘤、海綿狀癌、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜叢乳狀瘤、脈絡膜叢癌、明細胞癌、囊腺瘤、內胚層竇腫瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣癌、Ewing肉瘤、纖維層、局部結節性增生、胃泌素瘤、生殖細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、胰島素瘤、上皮內瘤形成、上皮間鱗狀細胞瘤形成、侵襲性鱗狀細胞癌、大細胞癌、平滑肌肉瘤、著色斑性惡性黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜癌、間皮癌、轉移癌、粘液上皮癌、成神經細胞瘤、神經上皮腺癌、結節性黑素瘤、燕麥細胞癌、間膠質瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭型漿液腺癌、松果體細胞腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺胚細胞瘤、腎細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細胞癌、軟組織癌、分泌生長抑素的腫瘤、鱗癌、鱗狀細胞癌、間皮下腫瘤、表面擴散型黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、VIP腫瘤、充分分化型癌和Wilm氏腫瘤。
42.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑配制為一種組合物。
43.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑提供為藥盒的獨立組分。
44.權利要求1的方法，其中所述哺乳動物為人。
45.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以序貫方式給藥。
46.權利要求1的方法，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以基本上同時的方式給藥。
47.一種藥用組合物，該組合物包含DNA拓撲異構酶I抑制劑和COX-2抑制劑，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性COX-2抑制劑一起構成瘤形成病有效量。
48.權利要求47的藥用組合物，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康；伊立替康鹽酸鹽；喜樹堿；9-氨基喜樹堿；9-硝基喜樹堿；9-氯-10-羥基喜樹堿；托泊替康；托泊替康鹽酸鹽；勒托替康；勒托替康二鹽酸鹽；勒托替康(脂質體)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-羥基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氫-2，10-二羥基-6-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二鹽酸鹽；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
49.權利要求48的藥用組合物，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康、伊立替康鹽酸鹽、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氯-10-羥基喜樹堿、托泊替康、托泊替康鹽酸鹽、勒托替康、勒托替康二鹽酸鹽、勒托替康(脂質體)和homosilatecans。
50.權利要求47的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式1化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中A為選自雜環基和碳環基的5-或6-元環取代基，其中A任選被一個或多個選自羥基、烷基、鹵基、氧代和烷氧基的基團取代；R1選自環己基、吡啶基和苯基，其中R1任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵基、烷氧基和烷硫基；R2選自烷基和氨基；R3選自以下基團鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4選自氫和鹵基。
51.權利要求的藥用組合物，其中A選自以下基團噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環戊烯基、環戊二烯基、苯并吲唑基、環戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
52.權利要求51的藥用組合物，其中A被一個或多個選自烷基、鹵基、氧代、羥基和烷氧基的基團取代。
53.權利要求50的藥用組合物，其中R1選自環己基、吡啶基和苯基，其中環己基、吡啶基和苯基任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷氧基、鹵基、烷氧基和烷硫基。
54.權利要求53的藥用組合物，其中R1選自吡啶基、環己基和苯基，其中R1任選被一個或多個選自烷基、鹵基和烷氧基的基團取代。
55.權利要求50的藥用組合物，其中R2選自甲基和氨基。
56.權利要求50的藥用組合物，其中R3選自鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、羥基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
57.權利要求56的藥用組合物，其中R3選自鹵基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、鹵代烷基和羥基烷基。
58.權利要求50的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物羅非考昔，塞來考昔，伐地考昔，deracoxib，艾托考昔，1 4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-環戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，22 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]環戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三聯苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三聯苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
59.權利要求58的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑為羅非考昔。
60.權利要求58的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑為塞來考昔。
61.權利要求58的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑為伐地考昔。
62.權利要求58的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑為deracoxib。
63.權利要求58的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑為4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺。
64.權利要求58的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑為艾托考昔。
65.權利要求50的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式2化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X選自O、S和NRa；Ra為烷基；R選自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R11選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，其中芳基任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團取代；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環基磺酰基、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基，其中R5與環D任選構成萘基。
66.權利要求65的藥用組合物，其中X選自O和S。
67.權利要求65的藥用組合物，其中R選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基。
68.權利要求67的藥用組合物，其中R為羧基。
69.權利要求65的藥用組合物，其中R11選自低級鹵代烷基、低級環烷基和苯基。
70.權利要求69的藥用組合物，其中R11為低級鹵代烷基。
71.權利要求70的方法，其中R11選自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基。
72.權利要求71的藥用組合物，其中R11選自三氟甲基和五氟乙基。
73.權利要求65的藥用組合物，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-或6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮雜環基磺酰基、低級烷基磺酰基、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基。
74.權利要求73的藥用組合物，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
75.權利要求74的藥用組合物，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基和苯基。
76.權利要求65的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-嗎啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
77.權利要求47的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式3化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X選自O和S；R6為低級鹵代烷基；R7選自氫和鹵基；R8選自氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級雜芳烷基氨基磺酰基和5-或6-元含氮雜環基磺酰基；R9選自氫、低級烷基、鹵基、低級烷氧基和芳基；R10選自氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基和芳基。
78.權利要求77的藥用組合物，其中R6選自三氟甲基和五氟乙基。
79.權利要求77的藥用組合物，其中R7選自氫、氯和氟。
80.權利要求77的藥用組合物，其中R8選自氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基和嗎啉基磺酰基。
81.權利要求77的藥用組合物，其中R9選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基。
82.權利要求77的藥用組合物，其中R10選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
83.權利要求77的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-雙(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
84.權利要求83的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
85.權利要求47的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下結構的化合物及其藥學上可接受的鹽1 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，2 6-[[5-(4-氯苯并y1)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，3 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，4 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，5 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，6 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，7 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，9 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，10 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，11 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，12 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，13 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，14 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，15 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
86.權利要求47的藥用組合物，其中瘤形成疾病選自肺、乳腺、皮膚、胃、腸、食管、膀胱、頭、頸、腦、子宮頸以及卵巢的瘤形成病。
87.權利要求47的藥用組合物，其中瘤形成疾病選自以下的瘤形成病肢端著色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、前庭大腺癌、基底細胞癌、氣管腺癌、毛細血管癌、類癌瘤、癌癥、癌肉瘤、海綿狀癌、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜叢乳狀瘤、脈絡膜叢癌、明細胞癌、囊腺瘤、內胚層竇腫瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣癌、Ewing肉瘤、纖維層、局部結節性增生、胃泌素瘤、生殖細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、胰島素瘤、上皮內瘤形成、上皮間鱗狀細胞瘤形成、侵襲性鱗狀細胞癌、大細胞癌、平滑肌肉瘤、著色斑性惡性黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜癌、間皮癌、轉移癌、粘液上皮癌、成神經細胞瘤、神經上皮腺癌、結節性黑素瘤、燕麥細胞癌、間膠質瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭型漿液腺癌、松果體細胞腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺胚細胞瘤、腎細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細胞癌、軟組織癌、分泌生長抑素的腫瘤、鱗癌、鱗狀細胞癌、間皮下腫瘤、表面擴散型黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、VIP腫瘤、充分分化型癌和Wilm氏腫瘤。
88.權利要求47的藥用組合物，其中所述組合物提供為藥盒的獨立組分。
89.權利要求47的藥用組合物，其中組合物通過口服、直腸、局部、含服或胃腸外給藥。
90.權利要求47的藥用組合物，其中組合物為片劑、膠囊劑、扁囊劑、錠劑、可分發的散劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、乳劑或液體。
91.權利要求47的藥用組合物，其中選擇性COX-2抑制劑用量為約0.1mg至約10,000mg。
92.權利要求47的藥用組合物，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑用量為約0.001mg至約10,000mg。
93.組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療、預防其需要哺乳動物瘤形成病或降低其需要哺乳動物患瘤形成病的風險，所述組合物包含一定量DNA拓撲異構酶I抑制劑和一定量COX-2抑制劑，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑與選擇性COX-2抑制劑的用量一起構成瘤形成病的有效量。
94.權利要求93的用途，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康；伊立替康鹽酸鹽；喜樹堿；9-氨基喜樹堿；9-硝基喜樹堿；9-氯-10-羥基喜樹堿；托泊替康；托泊替康鹽酸鹽；勒托替康；勒托替康二鹽酸鹽；勒托替康(脂質體)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-羥基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氫-2，10-二羥基-6-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二鹽酸鹽；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
95.權利要求93的用途，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康、伊立替康鹽酸鹽、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氯-10-羥基喜樹堿、托泊替康、托泊替康鹽酸鹽、勒托替康、勒托替康二鹽酸鹽、勒托替康(脂質體)和homosilatecans。
96.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式1化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中A為選自雜環基和碳環基的5-或6-元環取代基，其中A任選被一個或多個選自羥基、烷基、鹵基、氧代和烷氧基的基團取代；R1選自環己基、吡啶基和苯基，其中R1任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵基、烷氧基和烷硫基；R2選自烷基和氨基；R3選自以下基團鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4選自氫和鹵基。
97.權利要求96的用途，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環戊烯基、環戊二烯基、苯并吲唑基、環戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
98.權利要求97的用途，其中A被一個或多個選自烷基、鹵基、氧代、羥基和烷氧基的基團取代。
99.權利要求96的用途，其中R1選自環己基、吡啶基和苯基，其中環己基、吡啶基和苯基任選被一個或多個以下基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷氧基、鹵基、烷氧基和烷硫基。
100.權利要求99的用途，其中R1選自吡啶基、環己基和苯基，其中R1任選被一個或多個選自烷基、鹵基和烷氧基的基團取代。
101.權利要求96的用途，其中R2選自甲基和氨基。
102.權利要求96的用途，其中R3選自以下基團鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氧代、羥基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、苯基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、苯基烷基、雜環基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基鏈烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
103.權利要求102的用途，其中R3選自鹵基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、鹵代烷基和羥基烷基。
104.權利要求96的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物羅非考昔，塞來考昔，伐地考昔，deracoxib，艾托考昔，1 4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-環戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，22 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]環戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三聯苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三聯苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
105.權利要求104的用途，其中選擇性COX-2抑制劑為羅非考昔。
106.權利要求104的用途，其中選擇性COX-2抑制劑為塞來考昔。
107.權利要求104的用途，其中選擇性COX-2抑制劑為伐地考昔。
108.權利要求104的用途，其中選擇性COX-2抑制劑為deracoxib。
109.權利要求104的用途，其中選擇性COX-2抑制劑為4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺。
110.權利要求104的用途，其中選擇性COX-2抑制劑為艾托考昔。
111.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式2化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X選自O、S和NRa；Ra為烷基；R選自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R11選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，其中芳基任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團取代；R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環基磺酰基、烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基，其中R5與環D任選構成萘基。
112.權利要求111的用途，其中X選自O和S。
113.權利要求111的用途，其中R選自羧基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基。
114.權利要求113的用途，其中R為羧基。
115.權利要求111的用途，其中R11選自低級鹵代烷基、低級環烷基和苯基。
116.權利要求115的用途，其中R11為低級鹵代烷基。
117.權利要求115的方法，其中R11選自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基。
118.權利要求117的用途，其中R11選自三氟甲基和五氟乙基。
119.權利要求111的用途，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-或6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮雜環基磺酰基、低級烷基磺酰基、任選取代的苯基、低級芳烷基羰基和低級烷基羰基。
120.權利要求119的用途，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
121.權利要求120的用途，其中R5為一個或多個獨立選自以下的基團氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉基磺酰基、甲磺酰基、芐基羰基和苯基。
122.權利要求111的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-嗎啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
123.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自下式3化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物 其中X選自O和S；R6為低級鹵代烷基；R7選自氫和鹵基；R8選自氫、鹵基、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級雜芳烷基氨基磺酰基和5-或6-元含氮雜環基磺酰基；R9選自氫、低級烷基、鹵基、低級烷氧基和芳基；R10選自氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基和芳基。
124.權利要求123的用途，其中R6選自三氟甲基和五氟乙基。
125.權利要求123的用途，其中R7選自氫、氯和氟。
126.權利要求123的用途，其中R8選自氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基和嗎啉基磺酰基。
127.權利要求123的用途，其中R9選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基。
128.權利要求123的用途，其中R10選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
129.權利要求123的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-雙(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
130.權利要求129的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
131.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑選自以下結構的化合物及其藥學上可接受的鹽1 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，2 6-[[5-(4-氯苯并y1)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，3 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，4 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，5 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，6 N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，7 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，9 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，10 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，11 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，12 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氫-1-氧代-5-異苯并呋喃基]甲磺酰胺，13 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，14 N-(2，3-二氫-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并異噻唑-5-基)甲磺酰胺，15 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
132.權利要求93的用途，其中瘤形成疾病選自肺、乳腺、皮膚、胃、腸、食管、膀胱、頭、頸、腦、子宮頸以及卵巢的瘤形成病。
133.權利要求93的用途，其中瘤形成疾病選自以下的瘤形成病肢端著色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、前庭大腺癌、基底細胞癌、氣管腺癌、毛細血管癌、類癌瘤、癌癥、癌肉瘤、海綿狀癌、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜叢乳狀瘤、脈絡膜叢癌、明細胞癌、囊腺瘤、內胚層竇腫瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣癌、Ewing肉瘤、纖維層、局部結節性增生、胃泌素瘤、生殖細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、胰島素瘤、上皮內瘤形成、上皮間鱗狀細胞瘤形成、侵襲性鱗狀細胞癌、大細胞癌、平滑肌肉瘤、著色斑性惡性黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜癌、間皮癌、轉移癌、粘液上皮癌、成神經細胞瘤、神經上皮腺癌、結節性黑素瘤、燕麥細胞癌、間膠質瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳頭型漿液腺癌、松果體細胞腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺胚細胞瘤、腎細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液癌、小細胞癌、軟組織癌、分泌生長抑素的腫瘤、鱗癌、鱗狀細胞癌、間皮下腫瘤、表面擴散型黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣癌、VIP腫瘤、充分分化型癌和Wilm氏腫瘤。
134.權利要求93的方法，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑配制為單一的組合物。
135.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑提供為藥盒的獨立組分。
136.權利要求93的用途，其中所述哺乳動物為人。
137.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以序貫方式給藥。
138.權利要求93的用途，其中選擇性COX-2抑制劑和DNA拓撲異構酶I抑制劑以基本上同時的方式給藥。
139.一種藥盒，該藥盒中包含DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性COX-2抑制劑，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性COX-2抑制劑一起構成瘤形成病有效量。
140.一種用于預防或治療需要這樣預防或治療的患者的DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉，該方法包括給予所述腹瀉患者預防或治療有效量的COX-2抑制劑源，由此預防或治療DNA拓撲異構酶I抑制劑相關性腹瀉。
141.權利要求140的方法，其中COX-2抑制劑源為COX-2選擇性抑制劑源。
142.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源為COX-2選擇性抑制劑。
143.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、美洛昔康和ABT-963。
144.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為塞來考昔。
145.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為伐地考昔。
146.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為deracoxib。
147.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為羅非考昔。
148.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為艾托考昔。
149.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為美洛昔康。
150.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為ABT-963。
151.權利要求142的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為色烯COX-2選擇性抑制劑。
152.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑為COX-2選擇性抑制劑的前體藥物。
153.權利要求152的方法，其中COX-2抑制劑的前體藥物為帕瑞考昔。
154.權利要求140的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為選自以下DNA拓撲異構酶I抑制劑或其鹽伊立替康；伊立替康鹽酸鹽；喜樹堿；9-氨基喜樹堿；9-硝基喜樹堿；9-氯-10-羥基喜樹堿；托泊替康；勒托替康；homosilatecan；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-羥基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氫-2，10-二羥基-6-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺二鹽酸鹽；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺。
155.權利要求154的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑選自伊立替康、盧比替康、勒托替康、甲磺酸依沙替康、karenitecan和silatecan；或它們的鹽。
156.權利要求155的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為伊立替康或其鹽。
157.權利要求156的方法，其中COX-2抑制劑源為COX-2選擇性抑制劑源。
158.權利要求157的方法，其中COX-2抑制劑源選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、美洛昔康和ABT-963。
159.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為塞來考昔。
160.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為伐地考昔。
161.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為deracoxib。
162.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為羅非考昔。
163.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為艾托考昔。
164.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為美洛昔康。
165.權利要求158的方法，其中COX-2抑制劑源為ABT-963。
166.權利要求157的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源為色烯COX-2選擇性抑制劑。
167.權利要求157的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源為COX-2選擇性抑制劑的前體藥物。
168.權利要求167的方法，其中COX-2選擇性抑制劑的前體藥物為帕瑞考昔。
169.權利要求155的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為盧比替康或其鹽。
170.權利要求155的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為勒托替康或其鹽。
171.權利要求155的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為甲磺酸依沙替康。
172.權利要求155的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為karenitecan或其鹽。
173.權利要求155的方法，其中DNA拓撲異構酶I抑制劑為silatecan或其鹽。
174.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源通過口服給予患者。
175.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源通過胃腸外給予患者。
176.權利要求175的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源通過靜脈內給予患者。
177.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源通過透皮給予患者。
178.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源通過直腸給予患者。
179.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源在用DNA拓撲異構酶I抑制劑治療患者之前給予患者。
180.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源在用DNA拓撲異構酶抑制劑治療患者的同時給予患者。
181.權利要求141的方法，其中COX-2選擇性抑制劑源在用DNA拓撲異構酶抑制劑治療患者之后給予患者。
全文摘要
本發明提供DNA拓撲異構酶I抑制劑和選擇性COX－2抑制劑的組合用藥，用于預防、治療哺乳動物瘤形成病和/或降低哺乳動物瘤形成病的發病風險。
文檔編號A61K31/5685GK1520324SQ02812631
公開日2004年8月11日 申請日期2002年4月25日 優先權日2001年4月25日
發明者J·P·麥凱恩, G·B·戈頓, J·J·昆寧哈姆, S·T·加特利, A·T·科基, J·L·馬斯費雷爾, J P 麥凱恩, 加特利, 戈頓, 昆寧哈姆, 科基, 馬斯費雷爾 申請人:法馬西亞公司