專利名稱：用NAALADase抑制物治療癌癥的方法
相關申請本申請是1996年6月17日提交的題目為“用NAALADase抑制物治療癌癥的方法”的美國專利申請第08/665,775號的部分繼續申請。發明背景1．發明領域本發明涉及使用有效劑量的NAALADase抑制物來治療癌癥、防止腫瘤細胞生長、抑制前列腺腫瘤細胞生長、和抑制NAALADase酶活性的方法。
2．本發明的現有技術前列腺癌癥是美國男性的主要癌癥，其引起的死亡是第二位的。美國癌癥學會的估計是，僅在1996年，有317,100例前列腺癌癥被診斷出來，并且有41,400例死亡是由于前列腺癌癥造成的。從1980年到1990年，前列腺癌癥的發病率提高了65％，這一數字會隨著診斷水平的提高和壽命的延長而繼續上升。雖然，大多數男人會在發生前列腺癌之前而死于其它的病因，但是，隨著男人的壽命的延長以及這種病會有更多的時間發展，可以預見會出現更高的前列腺癌癥的死亡率。
在1993年，報道了作為潛在的前列腺惡性瘤的標記物的前列腺特異性膜抗原(PSMA)的分子克隆化，以及作為前列腺癌的細胞毒性治療模型的靶標的假說。PSMA抗體，特別是111In-標記的和3H-標記的PSMA抗體，已經在對前列腺癌的臨床診斷和治療方面進行了檢驗。PSMA是在前列腺管的表皮中表達的，并且存在于精子漿體、前列腺液體和尿液中。在1996年，發現了對PSMA的cDNA的表達與NAALADase的活性有關。NAALADase抑制物NAAG和NAALADase已經涉及與谷胺酸異常和神經毒性有關的一些人和動物的疾病。例如，已經證實了在海馬內注射NAAG可以引發長時間的癲癇。最近，有報道說，遺傳性易于發生癲癇的大鼠都具有NAALADase基本水平的持續增高。這些現象提供了對突觸間谷胺酸的提高可以增加癲癇發生率這種假說的支持，并且建議NAALADase抑制物可以提供抗癲癇的活性。
NAAG和NAALADase還涉及ALS的病因以及在病理上相似的稱為遺傳性犬牙脊柱肌肉萎縮癥(Hereditary Canine SpinalMuscular Atrophy,HCSMA)的病因。已經證實的是，NAAG和其代謝物如NAA、谷胺酸、天冬氨酸等的濃度在ALS患者和患有HCSMA的狗的腦脊髓液中升高了2-3倍。此外，NAALADase活性在死亡的ALS患者和患有HCSMA的狗的脊柱組織中被明顯地提高了(2-3倍)。因此，如果NAAG是對于這些酸性氨基酸和肽的CSF水平的改變負有責任的話，則NAALADase抑制物就可以用于臨床限制ALS的發展。
在死亡的精神分裂癥患者的腦子中的NAAG水平和NAALADase活性的異常已經被報道了，特別是在額葉前部和緣腦區域更是如此。
上述的發現都建議NAALADase抑制物可以用于治療谷胺酸異常。然而，本發明涉及的是突然地和未曾預料地發現了本發明的化合物不僅是有效的NAALADase抑制物，而且還對治療前列腺疾病，特別是前列腺癌非常有效。雖然有關癌癥的數據是關于前列腺癌細胞的，但是，NAALADase抑制物在治療NAALADase酶所存在的其它組織的癌癥，如腦組織、腎臟、睪丸等的癌癥，也應該是同等有效的。
雖然已經發現和鑒定了一些NAALADase抑制物，但是，它們都僅僅用在非臨床的研究中。這些抑制物的例子包括，常規金屬肽酶抑制物如O-菲咯啉、金屬螯合物如EGTA和EDTA、肽的類似物如使君子酸和β-NAAG等。因此，就存在著鑒定更多的NAALADase抑制物的需要，特別是那些用于治療前列腺疾病如前列腺癌的NAALADase抑制物。
本發明的概述本發明涉及在動物中治療癌癥、防止腫瘤細胞生長、抑制前列腺腫瘤細胞生長、和抑制NAALADase酶活性的方法，該方法包括使用有效劑量的NAALADase抑制物。
優選的NAALADase抑制物包括具有如下通式Ⅰ結構的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或N；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
優選地，通式Ⅰ的化合物是以抑制NAALADase的酶活性或治療動物的前列腺疾病的有效劑量存在的。
本發明還涉及抑制動物的NAALADase酶活性的方法，該方法包括將有效劑量的通式Ⅰ的化合物提供給所述的動物。
附圖的簡要說明

圖1是條塊圖，以前列腺癌細胞系LNCAP的生長對各種濃度的NAALADase抑制物使君子酸作圖。圖1顯示了被使君子酸鹽處理的LNCAP細胞在7天內的效果。濃度為10nM至1μM的使君子酸鹽表現了對LNCAP細胞增殖的劑量依賴型抑制，正如3H胸苷的顯著下降所證實。
圖2是條塊圖，以前列腺癌細胞系LNCAP的生長對各種濃度的NAALADase抑制物2-(膦酰基甲基)戊二酸作圖。圖2顯示了被2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的LNCAP細胞在7天內的效果。濃度為100pM至10nM的2-(膦酰基甲基)戊二酸表現了對LNCAP細胞增殖的劑量依賴型降低，正如3H胸苷的顯著下降所證實。
圖3是曲線圖，顯示人前列腺腫瘤細胞對每日用2-(膦酰基甲基)戊二酸處理后的反應。開始進行處理之后，個體腫瘤的體積的平均值作為時間的函數作圖。誤差條代表SEM。用2-(膦酰基甲基)戊二酸處理6周后，在對照組和每日給以藥物注射(p=0.04)的動物之間，以及對照組和植入聚合物(p=0.02)的動物之間的統計學偏差都變為顯著性。
圖4是曲線圖，顯示被注射的動物依據天數的存活百分率。圖4表明用2-(膦酰基甲基)戊二酸和聚合物的混合體處理的動物具有比僅僅接受腫瘤內注射2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的動物和載體對照組的動物都高的平均存活率。該曲線表明，用聚合物處理的動物有88％在第72天依然存活，而且它們身上的腫瘤很小。
圖5是曲線圖，顯示在大鼠灰褐細胞注射后的腫瘤生長。細胞在84天的期間內被注射，采用了不同劑量的2-(膦酰基甲基)戊二酸和載體對照。圖5表明腫瘤細胞生長的減慢是2-(膦酰基甲基)戊二酸劑量的函數。
圖6是曲線圖，顯示每日接受2-{[(苯基甲基)羥基膦酰基]甲基}戊二酸處理的R3327大鼠前列腺腫瘤的反應。以相對于處理開始時的腫瘤體積所表示的單個腫瘤體積的平均值(V/V0)作為時間的函數來制圖。用2-{[(苯基甲基)羥基膦酰基]甲基}戊二酸處理2.5周使對照組和接受每日注射1μg藥物(p=0.02)的動物之間的統計學偏差成為顯著性。
本發明的詳細敘述定義“化合物3”指的是2-(膦酰基甲基)戊二酸，一種NAALADase抑制物。
“抑制”一詞，在涉及酶的時候指的是可逆轉酶抑制，例如競爭性、不競爭性和非競爭性抑制。競爭性、不競爭性和非競爭性可以是通過抑制物對酶的動力學反應的效果來區分。競爭性抑制是在抑制物以與正常的底物競爭結合位點的方式與酶相結合時發生。抑制物和酶之間的親和性可以通過抑制物常數Ki來測量，其定義是Ki=[E][I][EI]]]>其中[E]是酶的濃度，[I]是抑制物的濃度，[EI]是由酶與抑制物形成的復合體的濃度。除非另有說明，Ki在本文中指的是本發明的化合物與NAALADase之間的親和性。“IC50”是用于定義引起對靶標酶的50％抑制所需的化合物的濃度或數量的術語。
“抑制”一詞在涉及腫瘤生長或腫瘤細胞生長時指的是原發性腫瘤或繼發性腫瘤的延遲出現、原發性腫瘤或繼發性腫瘤發展的緩慢、原發性腫瘤或繼發性腫瘤的發生率的降低、疾病的次級效果的嚴重程度的降低或延緩、停止腫瘤生長或腫瘤的消退等。在極端情況下，完全抑制指的是徹底的防止。
“NAAG”指的是N-乙酰基-天冬氨酰基-谷胺酸，它是大腦中的一種重要的肽，其水平相當于主要的抑制物神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)。NAAG是神經元特異性的，存在于突觸小泡內并且在假定為谷胺酸型的神經系統中受到神經刺激時釋放出來。眾多的研究表明NAAG可以作為神經遞質和/或神經調控物質存在于中樞神經系統，或者作為神經遞質谷胺酸的前體。
“NAALADase”指的是N-乙酰化的α-連接的酸性二肽酶，這是一種膜結合的金屬肽酶，它將NAAG代謝為N-乙酰基天冬氨酸(NAA)和谷胺酸NAALADase對NAAG的代謝
NAALADase表現了對NAAG的高度親和性，其Km為540nM。如果NAAG是生物活性的肽，那么NAALADase就是可以引發非活性的NAAG的突觸的作用。另外，如果NAAG是起谷胺酸的前體的作用，那么NAALADase的主要功能就可以是調節突觸性谷胺酸。
“藥理學可接受的鹽”指的是本發明的化合物的鹽，它們具有所期望的藥理學活性并且不是生物學上或根據其它原因所排斥的。這些鹽可以由無機酸來形成，例如乙酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫丁酸、檸檬酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環戊丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸庚酸、己酸、鹽酸氫溴酸、碘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、煙酸、草酸、硫代氰酸、甲苯磺酸、和十一烷酸。與堿形成的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機堿形成的鹽如二環己胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺、以及與氨基酸如精氨酸或賴氨酸形成的鹽類。堿性含氮基團可以是與各種試劑季銨化的，這些試劑包括低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基、或丁基的氯化物、溴化物或碘化物；二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基或二戊基的硫酸鹽；長鏈的鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、或硬脂基的氯化物、溴化物或碘化物；以及芳香基鹵化物如芐基或苯乙基溴化物。
術語“防止”在用于腫瘤生長或腫瘤細胞生長時，如果還沒有腫瘤出現的話則指的是不發生腫瘤和腫瘤細胞的生長，如果已經有了腫瘤，就是指不發生腫瘤或腫瘤細胞的繼續生長。
術語“前列腺疾病”指的是前列腺癌癥，例如腺癌，或轉移性癌，它們的特征是前列腺表皮細胞生長不正常，例如，良性的前列腺增生，或者是需要本發明化合物治療的其它的病癥。
術語“PSA”指的是前列腺特異性抗原，這是一種熟知的前列腺癌癥的標志。它是由前列腺細胞產生的蛋白質，并且在患有前列腺癌的男子的血液中通常為高水平的。PSA與腫瘤的情況相關，作為增生的一種指標，并且是前列腺癌患者在手術后、放療后或雄激素替換治療后的參數。
“PSMA”指的是前列腺特異性膜抗原，它是潛在的前列腺癌的標志，并被假設為靶標用于反映前列腺癌或作為進行細胞毒性治療的模型。PSMA是在前列腺管的表皮細胞中表達的，并且存在于精液漿、前列腺液體和尿液中。已經發現的是，對PSMAcDNA的表達與NAALADase的活性相關。
術語“治療”指的是過程、作用、應用、處理等，即動物、包括人受到以改善其條件為目標的、直接的或間接的醫療幫助。
本發明優選的NAALADase抑制物本發明涉及具有通式Ⅰ的化合物
以及這些化合物的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物，其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中R1的定義如上；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
本發明還包括的是，所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基可以被或不被取代，取代基可以是C3-C8的環烷基、C3或C5環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C4的烷基、C1-C4的鏈烯基、鹵代、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，而且，其中的Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四羥呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-、3-、或4-吡啶基、或苯基，而且它們可以帶有1-5個取代物，這些取代物可以選自氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、C1-C4的烷氧基或C1-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、或氨基；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
在優選的實施方案中，化合物是選自通式Ⅱ的
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-CX環鏈烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在本發明的另一個優選的實施方案中，R基團是直鏈的或分支的脂族取代物或碳環取代物，如選自以下通式Ⅱ的化合物所示
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；
2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
在特別優選的方法所使用的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，R2是苯基，X是CH2，這些化合物選自下組3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；
3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-(苯基丙-2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸。
雖然并不限制于某一種化合物，但非常優選的化合物中的R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這種化合物是2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸。
本發明的其它的優選化合物選自下組羥基氧膦基衍生物，其中的X是CH2,R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，R2是C2-C8烷基或鏈烯基并被羧酸取代。它們的例子有2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸。
其它的優選化合物選自下組羥基氧膦基衍生物，其中的X是CH2,R1是芐基，R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團。它們的例子有3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；
3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；以及3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環原子取代的芳基，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環原子取代的芳基，R2是苯基，X是CH2，這些化合物選自下組3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是芐基，R2是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環基團取代的芳基，X是CH2，這些化合物選自下組3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；
3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；以及3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R基是雜環取代的，如選自通式Ⅱ的化合物所示
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是雜環基團，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
其中R1是雜環基團、R2是苯基，X是CH2的本發明的化合物選自下組3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸。
另外優選的化合物選自通式Ⅱ的下列化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
R2是雜環的化合物可以由本領域的技術人員根據本文的教導和本領域所熟知的技術來制備和使用。
其中R1是芐基且R2是雜環、X是CH2的化合物選自下組3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；
3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；以及3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸。
優選的化合物還選自通式Ⅲ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在另一個優選的實施方案中，R基團是直鏈的或分支的或羧酸取代的化合物選自通式Ⅲ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優選的本發明通式Ⅲ的化合物中，R1是直鏈或分支的脂族基團或碳環基團且R2是羧酸取代的乙基，這些化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；
2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
其中R1是直鏈或分支的脂族基團或碳環基團且R2是羧酸取代的乙基的特別優選的本發明通式Ⅲ的化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
其中R1是直鏈或分支的脂族基團或碳環基團且R2是苯基并X是氧的本發明的化合物包括2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；
2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；以及2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸。
雖然不限于任何一種具體的化合物，但是，其中R1是直鏈或分支的脂族基團或碳環基團且R2是羧酸取代的乙基并X是氧的本發明的特別優選化合物是2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸。
本發明的其它的優選化合物選自下組磷酸鹽衍生物，其中的X是氧，R1是直鏈或分支的脂族基團或碳環基團且R2是羧酸取代的C2-C8的烷基或鏈烯基。這些化合物包括2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸。
其它的特別優選的化合物選自下組磷酸鹽衍生物，其中的X是氧，R1是芐基，R2是直鏈或分支的脂族基團或碳環基團。這些化合物包括2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-蔡基)丁基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是所述的是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環基團取代的芳基，R2是被羧酸取代的乙基，X是氧，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-([(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是所述的是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環基團取代的芳基，R2是苯基，X是氧，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是芐基，R2是所述的烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環基團取代的芳基，X是氧，這些化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸。
在另一個優選的實施方案中，R1是雜環取代，這些化合物如通式Ⅲ所示
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優選的方法所使用的化合物中，R1是雜環基團，R2是羧酸取代的乙基，X是氧，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
特別優選的方法所使用的化合物中，其中R1是雜環基團、R2是苯基、X是氧的本發明化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸。
化合物還優選下述通式Ⅲ的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
R2是雜環的化合物可以由本領域的技術人員根據本文和熟知的技術制造和使用。
其中R1是芐基、R2是雜環基團、X是氧的本發明化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸。
優選的氨基磷酸酯化合物選自通式Ⅳ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基和芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在優選的實施方案中，R基團是直鏈的或分支的脂族或羧酸取代物，這些化合物選自下述的通式Ⅳ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基都可以被羧酸取代或不取代。
本發明通式Ⅳ的特別優選的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團、R2是羧酸取代的乙基、NR1是氨基，這些化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；
2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
本發明通式Ⅳ的特別優選的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團、R2是羧酸取代的乙基、NR1是氨基，這些化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(3-苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
其中R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團、R2是苯基、X是氨基的本發明的化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；
2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；以及2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸。
雖然不限于某種具體的化合物，但是，本發明優選的其中R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團、R2是羧酸取代的乙基、X是氨基的化合物是2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸。
其它的特別優選化合物選自下組氨基磷酸酯衍生物，其中的R1是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，R2是C2-C8烷基或鏈烯基并被羧酸取代。具體的例子如下2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；以及2-[(芐基羥基氧瞵基)氨基]癸二酸。
其它的優選化合物選自下組氨基磷酸酯衍生物，其中的X是氨基，R1是芐基，R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團。具體的例子如下2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基乙酸。
本發明特別優選的方法中使用的、其中R1是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環取代的芳基，R2是羧酸取代的乙基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
本發明特別優選的方法中使用的、其中R1是烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環取代的芳基，R2是苯基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸。
本發明特別優選的方法中使用的其中R1是芐基，R2是所述的烷基、鏈烯基、環烷基、或被雜環取代的芳基，X是氨基的化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸。
在另一個優選的實施方案中，R1是雜環取代的化合物選自具有通式Ⅳ的下組
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優選的其中R1是雜環，R2是羧酸取代的乙基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
本發明其中R1是雜環基團，R2是苯基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸。
化合物還選自下述通式Ⅳ的一組
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
其中R2是雜環的具體化合物都是本領域的技術人員可以根據本文和熟知的技術來制備和使用的。
其中R1是芐基、R2是雜環、X是氨基的本發明的化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸。
化合物的合成本發明的化合物可以根據標準的有機化學技術，使用常規的如下所示的合成途徑(見圖示Ⅰ-Ⅸ)來制備。化合物前體可以根據本領域熟知的方法來制備，參見Jackson等人所揭示的方法[Jackson et al.(J.Med.Chem.39(2),619-622,Design.Svnthesis.and Biological Activity of a Potent Inhibitor of the NeuropeptideaseN-Acetylated a-linked Acidic Dipeptideas)and Froestl et al.(J.Med.Chem.,1995,38,3313-3331,Phosphinic Acid Analogues ofGABA)]。
途徑Ⅰ
采用已知的方法可以制備出帶有R基團取代物的化合物。進一步的合成膦酸酯的方法可以參見在 J. Med.Chem.,1988,31,204-212，并且可以在下述的途徑Ⅱ中見到。
途徑Ⅱ方法A
A. R＇=(CH2)3phH.n-C7H15B. (CH2)4PhI.n-C9H17C. (CH2)5PhJ.n-C9H19D. (CH2)4(P-F-Ph) K.n-C10H21E. (CH2)4-(3-pyridyl) L.CH2(CH)(CH3)C4H9F. n-C5H11M.CH2(CH3)CH(CH3)2G. n-C5H13方法B
N. R＇=n-C4H9O. CH(CH3)C5H12
從前述的膦酸酯開始，有各種路徑可以用來制備本發明的化合物。例如，參見在J.Med.Chem.,1996,39,619-622中所揭示的方法，即如下的途徑Ⅲ。
途徑Ⅲ
制備本發明化合物的另外的途徑在下面的途徑Ⅳ和途徑Ⅴ中給出。途徑Ⅳ和途徑Ⅴ顯示了用膦酸衍生物作為起始物來制備本發明的化合物的方法，其中的R基團包括任何合理的化學取代，并且非限制性地包括在途徑Ⅱ中所給出的具體的R基團的各種情況。
途徑Ⅳ
途徑Ⅴ
制備本發明化合物的另一種路徑允許在R1上發生芳香取代，具體見路徑Ⅵ。
路徑Ⅵ
制備本發明化合物的另一種路徑允許在R2上發生芳香取代，具體見路徑Ⅶ。
途徑Ⅶ制備其中X是NR1的本發明的化合物的方法見途徑Ⅷ。
途徑Ⅷ制備其中X是氧的本發明的化合物的方法見途徑Ⅸ。
途徑Ⅸ本發明的藥用組合物本發明還涉及藥用組合物，該組合物包括(ⅰ)藥理學有效劑量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物；以及(ⅱ)藥理學可接受的載體。
在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物進一步包括治療劑，選自治療性荷爾蒙、化療制劑、單克隆抗體、抗血管生成劑、放射性標記化合物、抗腫瘤生長劑，或它們的混合物。優選的治療性荷爾蒙包括己烯雌酚(DES)、抗癌藥物、flutamide、cyproterone acetate、ketoconazole和氨基glutethimide。抗腫瘤生長劑包括5-fluorouracil、硫酸長春滅瘟堿、estramustine磷酸鹽、蘇拉明、和鍶-89。化療制劑包括buserelin、chlorotranisene、磷酸鉻、cisplatin、環磷酰胺、地塞米松、doxorubicin、雌二醇、雌二醇戊酸鹽、雌激素酯化物和其偶合物、雌酮、乙炔基雌二醇、5-氟脫氧尿苷、goserelin、羥基脲、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、絲裂霉素、脫氫可的松。
在優選的實施方案中，通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ的化合物的用量是對抑制動物的NAALADase活性有效的或對治療動物前列腺疾病有效的劑量。
制備藥物組合物的方法在另一個優選的實施方案中還揭示了制備含有本發明化合物的藥用組合物和藥劑的方法。
本發明的應用方法1．抑制NAALADase酶活性的方法本發明還進一步涉及抑制動物的NAALADase酶活性的方法，該方法包括對所述的動物提供有效劑量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物。2．治療前列腺疾病的方法本發明還涉及治療動物的前列腺疾病的方法，該方法包括向所述的動物提供有效劑量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物。
在優選的實施方案中，所述的前列腺疾病是前列腺癌，例如腺癌、前列腺增生；以及需要使用本發明化合物的其它前列腺疾病，例如前列腺表皮細胞瘤(PIN)。3．治療癌癥的方法除了前列腺癌以外，本發明的化合物還可以用于治療其它的癌癥，例如產生ACTH的腫瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴白血病、慢性髓細胞白血病、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛發細胞白血病、頭頸癌、淋巴肉牙瘤、卡波濟氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和/或非小細胞性)、惡性腹膜內積液、惡性胸膜內積液、黑素瘤、間皮瘤、多重性惡性骨髓瘤、成神經細胞瘤、非淋巴性肉牙瘤、骨肉瘤、卵巢瘤、卵巢胚細胞癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、胸腺癌、滋養層瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、維耳姆斯氏瘤。
本發明的化合物在治療NAALADase酶存在的組織的癌癥方面特別有用。這些組織包括前列腺、腦、腎、和睪丸。
對于在開始階段就具有晚期或遷移性癌的患者，以NAALADase抑制物為基礎的藥物就作為在手術前或放療前服用的藥物，并且對那些有復發性或遷移性危險的患者就作為治療后繼續使用的藥物(所依據的是高水平的PSA、高度Gleason’s數值、局部的重度病癥、和/或在手術切片中有腫瘤入侵的病理學證據)。針對這些患者的目標是在手術治療或放療中抑制那些原發腫瘤中潛在性遷移細胞的生長，以及抑制那些殘余的不易探察的原發性腫瘤細胞的生長。
對于在開始階段就具有晚期或遷移性癌的患者，以NAALADase抑制物為基礎的藥物就作為連續的補充藥物或作為激素阻斷的替代物。對這些患者的目標是使那些未被治療的原發腫瘤和已經存在的遷移性腫瘤細胞的生長被減緩。
此外，本發明的藥物在手術后的恢復期中也是特別有效的，特別是本發明的藥物組合物和方法可以控制手術無法去除的那些腫瘤細胞所產生的復發。4．診斷試劑盒本發明還涉及實施本發明的方法的診斷試劑盒，該試劑盒可以含有本發明的化合物和/或含有本發明化合物的組合物。放射性標記的化合物以及單克隆抗體可以按照提供診斷信息的方式來使用。診斷信息和所述的使用包括確定疾病的種類，疾病的程度，作為NAALADase抑制物、放射性標記的化合物或單克隆抗體的靶標細胞的位置，以及本領域技術人員所熟知的類似診斷應用。
給藥路徑在本發明的方法中，化合物的給藥方式包括口服、腸胃道外給藥、噴霧、局部、結腸給藥、鼻內給藥、口內給藥、陰道內給藥、或體內植入等方式。這些藥物的制劑含有常規的無毒性的藥理學可接受的載體或賦形劑。在本文中所用的術語“腸胃道外給藥”包括皮下、靜脈、肌肉內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或點滴。優選侵入性給藥方式，特別是直接對受損的神經元組織給藥。
為了對中樞神經系統內的靶標進行有效的治療，本發明的化合物在進行外周給藥的時候應該可以透過血腦障礙。那些無法透過血腦障礙的化合物可以采用心室內給藥的路徑發揮效力。
本發明的化合物還可以采用無菌注射劑的形式給藥，例如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液。這些懸浮液可以按照本領域所熟知的技術并使用適宜的分散劑、潤濕劑或懸浮劑來配置。所述的無菌注射劑還可以是存在于無毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。在可以接受的載體和溶劑中，常用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的油液通常都用作溶劑或懸浮介質。對此而言，任何溫和的油劑，例如合成的單或二甘油，都可以被采用。脂肪酸例如油酸和其甘油化衍生物包括橄欖油和蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化的形式，特別適用于本發明的注射劑。這些油性的溶液或懸浮液還可以含有長鏈的醇稀釋劑或分散劑。
此外，用于口服的化合物還可以制備成膠囊、片劑、水性懸浮液或水溶液。片劑可以含有載體，例如乳糖、玉米淀粉、和/或潤滑劑，如硬脂酸鎂。水性懸浮液可以包括將乳化劑和懸浮劑與活性成分一起使用。口服的藥劑還可以包括甜味劑和/或調味劑/和或色素。
化合物還可以采用栓劑的形式結腸給藥。這樣的組合物可以通過將藥物與適宜的非刺激性的載體相混合而制備，該載體應該是在室溫下為固體但在結腸內溫度下為液體的，這樣，就可以在結腸內融化而釋放出藥物。這樣的載體包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
此外，化合物還可以采用局部給藥，特別是在發病的地方適宜進行局部給藥時，包括眼睛、皮膚、腸道下部等地方的神經紊亂。
在對眼睛局部給藥時，或在用于眼部時，可以將化合物配制成在等滲的pH被調節好的無菌鹽水中的微化懸浮液，或者配制成在等滲的pH被調節好的無菌鹽水中的溶液，加入或不加入防腐劑如芐基醇氯化物。另外，化合物還可以配制成膏劑，例如凡士林軟膏。
對皮膚局部用藥時，可以配制成軟膏，含有懸浮的化合物或溶解的化合物，例如，配制在下述物質中的一種或一種以上的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚乙烯聚氧丙烯化合物，乳化性蠟和水。另外，化合物還可以配制成適宜的洗劑或乳膏，含有懸浮或溶解在其中的活性化合物，例如，下述物質中的一種或一種以上的混合物礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸鹽，聚山梨糖酯-60，鯨蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷基醇、芐基醇和水。
對下部腸道的局部用藥可以將化合物配制成結腸栓劑或適宜的其它形式。
本發明的化合物可以作為單獨劑量給藥，多重分散劑或連續滲透劑給藥。由于這些化合物是比較小的、易于滲透和相對穩定的，它們完全適宜于連續滲透給藥。對于連續滲透給藥，選用泵送式，特別是皮下泵送式。
本發明的組合物和方法還可以采用可控性釋放技術。因此，可以將NAALADase抑制物加入在聚合物基底中來在一定的天數內可控地釋放化合物。這類的可控釋放膜是本領域技術人員所熟知的。為此目的而通常使用的聚合物都可以用在本發明中，包括非降解的乙烯-乙基乙酯共聚物，非降解的乳酸-乙醇酸共聚物。還可以使用一些水凝膠，例如，聚(羥乙基異丁烯酸)或聚(乙烯醇)。
劑量用于治療時，活性成分的化合物的劑量范圍可以是約0.1mg-10,000mg，優選的劑量是約0.1mg-1,000mg。對于患者的具體的劑量水平將要依據眾多因素來決定，例如，所用化合物的活性，患者的年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，給藥的時間，排泄率，藥物的組合，患病的程度，以及給藥的路徑等。一般而言，在體外所確定的劑量效果可以用作給藥的常規指標。在動物模型中的研究結果也是有用的，特別有助于確定治療癌癥的有效劑量。如何確定適宜的藥劑量是本領域的技術人員所熟知的。
在優選的實施方案中，本發明的化合物是凍干形式的。此時，1-100mg的本發明的化合物以凍干的形式放在小瓶中，同時配以載體和緩沖劑，例如，甘露醇和磷酸鈉等。在給藥前，可以在小瓶內加入無菌水進行配制。
如上所述，本發明的化合物可以和另外一種或一種以上的藥劑一同使用，包括化療制劑。表Ⅰ給出了對一些化療制劑的劑量中間值。與這些化療制劑一起使用的具體的藥劑量將根據上述應該考慮的因素來決定。
表Ⅰ
給藥方案對于本發明的方法而言，可以使用任何控制給藥時間和頻率的給藥方案，并且可以重復多次來達到預期的效果。這些方案可以包括預處理和/或使用另外的藥劑。
對于患有不是晚期和遷移性的前列腺癌的患者，本發明化合物的給藥方式可以是1)在進行手術前或放療前給藥，降低轉移的危險；2)在手術中或與放療結合起來給藥；和/或3)在手術后或放療后給藥，降低復發的危險和抑制任何殘留的腫瘤細胞的生長。
對于患有晚期或轉移的前列腺癌的患者，本發明的化合物可以作為激素阻斷治療的后續補充藥物給藥，或替代激素阻斷，來降低未處理的原發腫瘤和已經被轉移的腫瘤細胞的生長速度。
本發明的方法對手術無法切除的隱藏腫瘤細胞特別有效。在術后恢復期，采用本發明的方法可以有效地降低由這些隱藏的腫瘤細胞引起的復發。
與其它的藥物的配合(ⅰ)手術治療和放療一般而言，對于年齡在70歲以下并預期可以生存至少10年的患有局部前列腺癌的患者，可以采用手術治療和放療作為可能性的治療方法。
大約70％的新被診斷的前列腺癌患者屬于這一類。他們中的大約90％的患者(總患者的65％)接受手術治療，而另外的10％的患者(總患者的7％)接受放療。
對手術切片的組織病理學的檢驗發現，大約63％的接受手術治療的患者(總患者的40％)具有在原來的診斷時無法檢查到的局部性腫瘤或區域性(淋巴結)轉移的腫瘤。在這些患者中的復發危險性很高。大約40％這樣的患者會在手術后5年內實際上產生復發的癌癥。而接受放療的情況更不樂觀。大約80％的以放療作為主要治療的患者在治療后的5年內會發生復發性或轉移性或頑固性的癌癥。
當前，接受手術治療或放療治療的患者沒有接受任何隨后的治療。僅僅對他們經常進行前列腺特異性抗原(“PSA”)的監視檢測，從而判定是否有復發性或轉移性癌癥的發生。
根據以上統計數據可以看出，利用本發明的化合物與手術和/或放療結合應用具有廣闊的前景。(ⅱ)激素治療激素阻斷治療對10％的患有轉移前列腺癌癥的患者是最為有效的減緩性治療。利用藥物和/或睪丸切除進行的激素阻斷治療將封閉那些促進前列腺癌的進一步生長和轉移的激素。隨著時間的推移，幾乎所有這些患者的原發性或轉移性腫瘤都變為激素依賴性的，并且抵抗其它的治療。大約50％的轉移性前列腺癌的患者在被確診后的3年內死亡，大約70％的這樣的患者在確診后的5年內死亡。利用本發明的化合物進行后續的補充治療可以防止或反轉這種潛在的轉移性癌所引起的后果。(ⅲ)化療雖然化療可以有效地治療一些癌癥，但是，已經證實的是化療對前列腺癌的作用很小，僅僅將其保留為最后的手段。因此，利用本發明的方法與化療結合起來的機會很小。但是，如果將它們結合起來的話，對于控制前列腺癌來講，結合性的治療比單獨進行化療的效果更好。(ⅳ)免疫治療本發明的化合物還可以同單克隆抗體結合起來治療前列腺癌。這種結合的治療對那些發生了骨盆淋巴結侵染的患者特別有效，這樣的患者一般僅有34％可以生存5年以上。所述的單克隆抗體的例子之一是細胞膜特異性的抗前列腺抗體。
本發明的化合物還可以同以多克隆或單克隆抗體衍生的制劑為基礎的免疫治療結合起來使用。優選單克隆抗體衍生的制劑。這些制劑都是本領域所熟知的，包括放射性標記的單克隆抗體，如與89鍶結合的單克隆抗體。(ⅴ)冷療法本發明的方法還可以同冷療法結合起來治療前列腺癌。
實驗研究下面的對本發明化合物以及結構上類似的化合物的實驗研究提供了強有力的證據，證明本發明的化合物是無毒的，并且對抑制NAALADase的活性、治療谷胺酸異常和治療前列腺癌都是有效的。
NAALADase抑制物的體內毒性研究進行體內的NAALADase抑制物的毒性研究時，對分組的小鼠注射2-(膦酰基甲基)戊二酸，這是一種活性很高的NAALADase抑制物，劑量為每公斤體重1、5、10、30、100、300和500毫克。然后，每曰觀察兩次，共連續觀察5天。下面的表Ⅱ給出了每種劑量的存活率。其中的結果表明，NAALADase抑制物對小鼠是無毒的，并建議本發明的化合物在以治療有效計量對人給藥的時候也是無毒的。
表Ⅱ
NAALADase活性的體外檢測對下述化合物進行了體外的NAALADase抑制活性的檢測。結果列于表Ⅲ(a)、Ⅲ(b)、Ⅲ(c)中。
表Ⅲ(a)
2-(膦酰基甲基)戊二酸表現了很高的NAALADase抑制活性，其Ki為0.27 nM[表Ⅲ(a)]。這個化合物的活性比以前的抑制物高出1000倍以上。由于2-(膦酰基甲基)戊二酸的結構與本發明的化合物相似，所以，這些結果也建議本發明的化合物也是強力的NAALADase抑制物。相比之下，2-(膦酰基甲基)琥珀酸的NAALADase抑制活性就低很多，這就建議結合了膦酸的谷胺酸類似物對NAALADase抑制活性有貢獻。這些結果還表明，2-{[(2-羧乙基)羥基氧膦基]-甲基}戊二酸這種具有額外的與NAAG中的天冬氨酸殘基類似的羧酸側鏈的化合物，具有比2-(膦酰基甲基)戊二酸低的NAALADase抑制活性。
表Ⅲ(b)其它的顯示了有NAALADase抑制活性的化合物列于表Ⅲ(b)。在表Ⅲ(b)中的九種化合物的結果顯示了本發明的各種化合物的杰出的Ki活性。這些顯示了NAALADase抑制活性的化合物中的R1是脂組基團、取代的脂組基團、芳組基團、取代的芳組基團。
表Ⅲ(b)NAALADase抑制物的體外活生
總結于表Ⅲ(c)中的另外的結果表明了本發明化合物的杰出的Ki活性。這些化合物顯示了NAALADase抑制活性，其中的R1是取代的脂組基團(芐基)被進一步取代。
表Ⅲ(c)NAALADase抑制物的體外活性
NAALADase活性的體外檢測程序在50 nM的Tris-Cl緩沖液中的[3H]NAAG釋放的[3H]Glu的數量用30-50μg的突觸蛋白在37℃測定15分鐘。底物和產物用陰離子交換液色譜分開。進行雙份檢測，使不高于20％的NAAG被消化，代表著肽酶的線性活性范圍。在平行的檢測中使用了使君子酸(100μM)以確定檢測的特異性。
體外檢測NAALADase抑制物對癌癥的活性參見圖1和圖2，NAALADase抑制物對癌細胞系的效果被檢測了。LNCAP細胞(一種前列腺癌細胞系)用使君子酸(濃度為10nM到1μM)和2-(膦酰基甲基)戊二酸(濃度范圍是100pM-10nM)處理。對每種濃度的使君子酸和2-(膦酰基甲基)戊二酸[3H]測定結果在表Ⅳ中給出。圖1和圖2用作圖的形式表示了這些結果，特別表示了被NAALADase抑制物處理的細胞繁殖的被降低和對胸苷的吸收。
表Ⅳ[3H]胸苷的吸收(dpm/孔)
這些結果顯示LNCAP細胞的繁殖(根據測量到的吸收的[3H]胸苷)隨著NAALADase抑制物濃度的增加而被顯著地降低，這就建議本發明的化合物對治療癌癥特別是前列腺癌是有效的。
體外檢測癌癥的程序將細胞放在含有10％小牛血清(FCS)的RPMI1640培養基中，然后加入到24孔微滴盤的每一個小孔中，讓它們粘接24小時后，加入使君子酸(10-9M至10-6M)或2(膦酰基甲基)戊二酸(10-11M至10-8M)培養7天。在第7天，加入[3H]胸苷，4小時后收獲細胞以測定放射性。數據代表每一種處理的6個小孔的平均值+/-SEM。所有的實驗都進行至少兩次。
為了對照使君子酸和2(膦酰基甲基)戊二酸的非特異性細胞抑制，同時在不含有NAALADase的前列腺細胞系DU145[Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(93)749-753]中評價該化合物。如果采用使君子酸和2(膦酰基甲基)戊二酸的處理對細胞的生長沒有明顯的效果，那么這些試劑的NAALADase抑制活性就單獨對它們在含有NAALADase的前列腺腫瘤細胞系的抑制效果負責。
細胞系和組織培養LNCAP細胞得自于美國馬里蘭州巴爾迪摩市的約翰霍普金斯醫學院的William Nelson博士。DU145細胞系來自于美國標準培養物保藏中心。在含有10％熱滅活的小牛血清、2mM谷胺酸、100單位/毫升青霉素、以及100微克/毫升鏈霉素的RPMI-1640培養基中培養細胞生長，潤濕化培養箱的溫度是37℃，氣體為5％二氧化碳/95％氧氣。胸苷吸收的檢測將細胞以1×103細胞/毫升懸浮于RPMI-1640培養基中，然后以每孔500微升的量接種在24孔的培養盤中。24小時后，向每孔加入各種濃度的使君子酸或強力的NAALADase抑制物2-(膦酰基甲基)戊二酸(根據Jackson等人在J Med Chem 39(2)619-622所述的方法合成的)，然后將培養盤放回到培養箱中。在第3、5、7天對培養基和藥物進行補充。接種后的第8天，在每孔中加入1μCi的[3H]胸苷處理4小時。然后清除培養基并且用磷酸鹽緩沖鹽水(pH=7.4)清洗小孔兩次。然后對每一小孔的成分用250微升的0.2N氫氧化鈉溶解并轉移到閃爍測量試劑盒中。加入5毫升的UltimaGold(Packard)閃爍測量液，用BeckmanLS6001閃爍計數器測量其放射性。
所有的合成性化合物的純度和/或其結構都使用薄層色譜、高壓液相色譜、質色譜以及元素分析等方法來確定。使用Bruker分光計獲得核磁共振的數據。以四甲基硅烷作為內部標準來以百萬分之份數來表示化學漂移。對預先鋪層了硅膠的GHLF的培養盤(Analtechd,Newark,DE)進行分析性薄層色譜。用紫外光照射、磷鉬酸-乙醇、和/或碘化鉑酸鹽來顯示培養盤并進行目測觀察。在Kieselgel 60,230-400目(E.Merck,Darmstadt,West Germany)上進行閃色譜。所用的溶劑是試劑級的或HPLC級的。這些反應都在室溫下和氮氣中進行，除非另有說明。用Buchi旋轉蒸發器對溶液進行減壓蒸發。
體內的LNCAP腫瘤異種移植的檢測參見圖3和圖4，對雄性裸鼠在腹側皮下注射LNCAP人前列腺癌細胞。當腫瘤的體積達到大約50-70立方毫米時，每日在腫瘤內注射0.25微克/天的2-(膦酰基甲基)戊二酸，即NAALADase抑制物。對另外一組動物使用了含有2-(膦酰基甲基)戊二酸的硅聚合物，其以0.25微克/天的藥劑量局部釋放到腫瘤部位。該2-(膦酰基甲基)戊二酸聚合物每周換兩次。開始處理后，連續監測腫瘤體積42天。實驗程序細胞系LNCAP是人前列腺癌細胞系，是在1973年從一位患有胸膜積水的患者身上采取的，該患者在產生該細胞系之前的三個月內曾經接受過5-FU、阿霉素、methotrexate、和CTX的治療。該細胞系是雄激素受體陽性，并且被用于對以激素拮抗物為靶標的抗癌藥物的篩選。LNCAP是在37℃的潤濕5％的CO2/O2培養箱內的含有1.5gNaHCO3/L、10％小牛血清、2mML-谷胺酰胺的培養基中生長的。在培養基中不加入抗生素。動物腫瘤模型4-5周齡的雄性NCr裸鼠(nu/nu)購買自Taconic(Germantown,NY)。在裝備了頂部排氣管內的無菌過濾器的籠子內每籠飼養4只。購買回來后，在使用前對動物進行4個工作日的隔離。溫度保持在72±5°F，相對濕度保持在35-70％，采用12小時的白晝/黑夜循環光照。對它們飼以無菌的可蒸煮消毒的專用Purina嚙齒類飼料，隨意補充。飲用水被酸化和高溫消毒，水源是循環的、去離子的、紫外線處理過的和用5μm過濾了的。
解除隔離后，在動物的右側腹部皮下注射1×107的存在于MatrigelTM(0.1ml注射體積)中的LNCAP細胞。每周兩次測量腫瘤的大小和動物的體重。用游標卡尺從三個坐標方向測量腫瘤的體積，腫瘤體積(V)的計算公式為V=π(xXyXz)/6，其中，x,y,z是測量的腫瘤尺寸減去皮膚厚度。實驗結束時，用吸入CO2和頸部脫位來殺死動物。藥物2-(膦酰基甲基)戊二酸用水配制為2.5mg/ml的濃度。含有2-(膦酰基甲基)戊二酸的聚合物的制備是將140毫克的氯化鈉研磨為細粉，然后與5毫克的2-(膦酰基甲基)戊二酸和350毫克的硅膠混合。將該混合物鋪展為薄層，干燥24小時。將得到的材料切為1-1.5mg的小片用于皮下移植。處理程序當腫瘤的體積達到預定的大小后(腫瘤平均體積為50-70立方毫米)，將動物隨機分為每組6-8只的小組。各種治療都是每日給藥并進行至少4周。每日在腫瘤內注射2-(膦酰基甲基)戊二酸，每次注射的是0.05ml含有0.025μg的2-(膦酰基甲基)戊二酸的藥劑。
含有2-(膦酰基甲基)戊二酸(10μg藥物/mg聚合物)的聚合物被皮下植入。用metafane對動物進行麻醉，在腫瘤附近做小(＜2mm)切口。植入后，用傷口夾子閉合切口。每周更換聚合物兩次。
第一次處理后，每周測量腫瘤兩次，共測量至少8周。對每一時間計算各組腫瘤體積的平均值。對具體時間的各組的結果用不成對的雙尾T檢驗比較，用變量分析法(ANOVA)對其結果進行分析。
處理后體重的下降用來分析系統毒性。在腫瘤體積達到1600立方毫米、或腫瘤潰瘍、或在治療期結束時殺死動物。統計學分析上述的統計學分析用JMP(SAS Institute Inc.,Cary,NC)進行。
體內大鼠DunningR3327模型參見圖5和圖6,Dunning R3327-G前列腺癌細胞被皮下注射在有性生殖的雄鼠的兩側腹側。在第一項研究中，2-(膦酰基甲基)戊二酸的抗腫瘤生長活性用每日皮下注射藥物(1、3、10、和30 mg/kg)來檢驗。對2-(膦酰基甲基)戊二酸的注射和腫瘤的測量連續進行12周。在第二項研究中，當腫瘤的體積達到80-290立方毫米后，對2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的抗腫瘤生長活性以每日腫瘤內注射藥物(0.1、1、10、100μg)進行檢驗。在開始采用藥物治療后，監測腫瘤體積42天。實驗程序細胞系R3327-G是從產生在與鼠前列腺同時發生腫瘤的雄激素敏感乳狀腺癌中衍生的。R3327-G細胞在含有10％小牛血清、2mM L-谷胺酰胺、10-8M的地塞米松的RPMI培養基中生長。培養物放在37℃潤濕的5％的CO2/O2培養箱內。培養基中不加入抗生素。動物腫瘤模型哥本哈根雄鼠，8-10周齡，購買自Harlan Sprague Dawley(Indianapolis,IN)。每籠內兩只。達到后，在使用前隔離4個工作日。溫度保持在72±5°F，相對濕度保持在35-70％，使用12小時的白晝/黑夜循環光照。對動物飼以專用的Purinan嚙齒類食物和充足的水。
在動物解除隔離后，在兩面腹側皮下注射1×107的R3327-G細胞(每次注射量為0.1ml)。每周兩次測量體重和腫瘤尺寸。用游標卡尺從三個坐標方向測量腫瘤的體積，腫瘤體積(V)的計算公式為V=π(xXyXz)/6，其中，x,y,z是測量的腫瘤尺寸減去皮膚厚度。注射腫瘤細胞4-5周后，開始出現腫瘤。實驗結束時，用吸入CO2殺死動物。藥劑2-(膦酰基甲基)戊二酸用生理鹽水每天在注射前配制。2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的原液用水配制成濃度為2.5 mg/ml。每周配制一系列10倍稀釋的注射液。治療方案在2-(膦酰基甲基)戊二酸的研究中，在植入腫瘤細胞后的第14天開始每日皮下注射藥物，連續進行12周。在2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的研究中，在腫瘤體積達到預定的尺寸(體積平均值為90-290立方毫米)前不給藥。將動物分為5只一組的各個實驗組。2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的治療都是在腫瘤內每日注射藥物，共6周。
每周兩次測量腫瘤尺寸。在各個時間點計算每組的腫瘤的體積平均值。對某一具體時間的各組之間的比較用T檢驗進行，對結果用變量分析法(ANOVA)進行分析。對2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的研究來講，每個腫瘤的體積(V)都作為第0天時腫瘤體積的分數，處理的第一天的分數(V0)來表示。對于各個組，V/V0的比率平均值作為處理后時間的函數來作圖。統計學分析上述的統計學分析用JMP(SAS Institute,Inc.Cary,NC)進行。
實施例下面的各個實施例都是對本發明的化合物的優選實施方案的說明，而不是從任何角度限制本發明的。除非另外說明，所有的百分數都是以最終制劑為100％來計算的。
實施例1制備2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH3,R1=CH2Ph甲基-O-芐基磷酸二氯甲基亞磷酸鹽(10.0g,77mmol)在80mL的干二乙醚中于氮氣條件下冷卻到-20℃。在40毫升二乙醚中的芐基醇(23g,213mmol)和三乙胺(10.2g,100mmol)的溶液被在1小時內滴加進去，同時保持內部溫度為0-10℃。一旦滴加完成后，將該混合物升溫到室溫并攪拌過夜。對該混合物過濾，濾餅用200毫升二乙醚洗兩次。合并有機相，減壓蒸發，得到25克清亮無色的液體。對該液體用閃色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到完全乙酸乙酯的梯度進行洗脫。收集所需要的洗脫組分，蒸發后得到甲基-O-芐基亞磷酸(1,R=CH3,R1=CH2Ph,6.5g,50％)，是清亮無色的油狀物。Rf0.1(1∶1，己烷/EtOAc)。1HNMR(d6-DMSO):7.4ppm(m,5H),7.1ppm(d,1H),5.0ppm(dd,2H),1.5ppm(d,3H)2,4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸甲基-O-芐基亞磷酸(3.53g,20.7mmol)于200毫升的二氯甲烷中被在氮氣條件下冷卻到-5℃。用注射器加入三乙胺(3.2g,32mmol)，隨后再加入三甲基硅烷氯化物(2.9g,27mmol)。反應混合物在1小時內攪拌升溫到室溫。加入處在10毫升的二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(2,6.0g,18.5mmol)。攪拌混合物并室溫過夜。反應混合物冷卻到0℃，加入三甲基鋁(9mL,18mmol,2.0M在二氯甲烷中)。將燒瓶保溫攪拌72小時。清亮的淡黃色溶液冷卻到5℃，用緩慢加入5％氫氯酸來淬滅反應。淬滅的混合物被升溫到室溫，移去有機層。有機層用5％鹽酸和水清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發得到8克的清亮淡黃色油狀物。該油狀物用硅膠色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到100％乙酸乙酯的梯度洗脫。收集所需要的洗脫組分，蒸發后得到2,4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸(3,R=CH3,R1=CH2Ph,0.8g,8％)，是清亮的無色油狀物。Rf0.5(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3):7.4ppm(m,15H),5.1ppm(m,6H),3.0ppm(m,1H),2.4ppm(m,3H),2.1ppm(m,3H),1.5ppm(dd,3H)元素分析計算為C28H31O6P。0.5H2O:C68.01,H6.32，實際值C66.85,H6.352-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸(0.8g,1.6mmol)存在于含有100mg的10％Pd的20mL水中,在40psi的壓力下氫化4小時。用Celite墊過濾該混合物，高真空蒸發，得到2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH3,0.28g,78％)的清亮無色粘油。1H NMR(D2O):2.5ppm(m,1H),2.2ppm(t,2H),2.0ppm(m,1H),1.7ppm(m,3H),1.3ppm(d,3H)元素分析計算值C7H13O6P.0.2H2O:C36.92H5.93實際值C37.06H6.31實施例2制備2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=n-丁基，R1=H丁基亞磷酸二乙基氯代亞磷酸鹽(25g,0.16mmo1)存在于干醚中，在氮氣下冷卻到0℃。丁基鎂氯化物(80mL,0.16mol,2.0M溶液在醚中)在兩個小時內滴加進去，同時保持內部溫度為0℃。滴加完成后，將白色的漿液加熱到30℃并保持1小時。氮氣條件下過濾該懸浮液，對濾出物減壓蒸發。將得到的清亮的黃色液體用水配制為15mL并在室溫下攪拌。然后加入濃鹽酸(0.5mL)，進行放熱反應。再攪拌該混合物15分鐘，用75mL的乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發后得到清亮的無色液體。用氫氧化鈉(40mL,20M)處理該液體，攪拌1小時。然后將該混合物用二乙醚清洗，酸化到pH1.0。用兩份100毫升的乙酸乙酯從酸化的物質中萃取出所希望的物質。合并有機物，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發，得到丁基亞磷酸(1,R=n-丁基，R1=H,10g,51％)為清亮的無色液體。1H NMR(d6-DMSO):6.9ppm(d,1H),1.6ppm(m,2H),1.4ppm(m,4H),0.9ppm(t,3H)丁基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸丁基亞磷酸(2.0g,16mmol)存在于干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到0℃。加入三乙胺(6.7g,66mmol)，然后加入三甲基硅氧烷氯化物(58mL,58mmol，在1.0M二氯甲烷中)。在0℃攪拌該混合物10分鐘，加入在20毫升二氯甲烷中的二芐基2-亞甲基戊二酸(2)(6.4g,20mmo1)。移去冷卻浴，將反應物加溫至室溫，攪拌過夜。將該混合物冷卻至0℃，加入5％的鹽酸終止反應。移去二氯甲烷層，用5％的鹽酸和鹽水清洗。對有機層用硫酸鎂干燥，蒸發后得到清亮的淡金色液體。用閃色譜純化該液體，用3∶1的含5％乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脫。合并所需要的洗脫組分，蒸發后得到丁基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(3,R=n-丁基，R1=H)(2.9g,40％)為清亮的無色油。Rf0.12(3∶1,Hex./EtOAc5％AcOH).1H NMR(d6-DMSO):7.3ppm(m,10),5.0ppm(s,4H),2.7ppm(m,1H)2.3ppm(y,2H),1.8ppm(m,2H),1.3ppm(m,4H),0.8ppm(t,3H_2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸丁基[(2,4-二(芐氧基羰基)丁基)亞磷酸(2.9g,6.5mmol)在30mL的含有0.32g10％Pd/C的水中，在40psi下的Parr氫化器中氫化4.5小時。混合物通過Celite墊過濾該混合物，高真空蒸發，得到2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=n-丁基)(0.75g,43％)為清亮的無色粘油。1H NMR(D2O):2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.9ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H),1.4ppm(m,2H),1.1ppm(m,4H),0.6ppm(t,3H)元素分析計算值C10H19O6P.0.5H2O:C43.64,H7.32實際值C43.25,H7.12實施例3制備2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH2Ph,R1=H芐基亞磷酸二乙基氯代亞磷酸鹽(25g,0.16mol)在100mL的干二乙醚中，氮氣下冷卻到0℃。滴加芐基鎂氯化物(80mL,0.16mol,2.0M溶液在Et2O中)并保持溫度在10℃以下。形成了稠的白色漿液，室溫下連續攪拌1小時。氮氣下過濾混合物并減壓蒸發，得到清亮的無色液體。攪拌該液體，加入15毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時發生放熱反應，繼續攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發。將清亮的淡金色液體加入到氫氧化鈉(50mL,2.0M NaOH)中，攪拌1小時，用二乙醚清洗。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到芐基亞磷酸(1,R=CH2Ph,R1=H)(8g,32％)為清亮的淡金色油。1H NMR(d6-DMSO):7.3ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),3.1ppm(d,2H)芐基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸芐基亞磷酸鹽(2.3g,15mmol)在150mL的干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到0℃。滴加三乙胺(6.5g,65mmol,)和三甲基硅氧烷(5.8g,54mmol)并保持溫度在0℃以下。30分鐘后，加入再20毫升二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸(2)，歷時5分鐘。反應物升溫至室溫并攪拌過夜。將清亮的溶液冷卻到0℃，用5％鹽酸終止反應，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，蒸發得到清亮的黃色液體。用閃色譜提純，用含有10％乙酸的1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.0g(28％)的芐基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(3,R=CH2Ph,R1=H)為清亮的淡黃色油。Rf0.37(1∶1Hex/EtOAc,10％AcOH)1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),3.0ppm(d,2H),2.8ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,2H),1.7ppm(t,1H)2-[(芐氧基羥基氧膦基)甲基]戊二酸芐基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(0.5g,1.0mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化6小時。用Celite墊過濾，高真空蒸發，得到0.17g(57％)的2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2Ph)為白色固體。1H NMR(D2O):7.1ppm(m,5H),2.9ppm(d,2H),2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.8ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H)元素分析,計算值C13H17O6P:C52.00 H5.71實際值C51.48H5.70
實施例4制備2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH2CH2Ph,R1=H苯乙基亞磷酸二乙基氯代亞磷酸鹽(15.6g,0.1mol)在100mL的干二乙醚中，氮氣下冷卻到5℃。歷時2小時滴加苯乙基鎂氯化物(100mL,0.1mol,1.0M，在THF中)并保持溫度在0-10℃范圍內。形成了稠的白色漿液，室溫下攪拌過夜。氮氣下過濾混合物并減壓蒸發，得到清亮的無色液體。攪拌該液體，加入15毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時發生放熱反應，繼續攪拌15分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發。將清亮的液體加入到氫氧化鈉(40mL,2.0MNaOH)中，攪拌1小時，用二乙醚清洗一次。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到苯乙基亞磷酸(1,R=CH2CH2Ph,R1=H)(9.8g,58％)為清亮的淡黃色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),2.8ppm(m,2H),1.9ppm(m,2H)2,4-(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)亞磷酸苯乙基亞磷酸(1.0g,5.9mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到-5℃。滴加三乙胺(2.3g,23mmol)以及三甲氧基硅烷氯化物(2.2g,21mmol)并保持溫度在0℃。10分鐘后，用10分鐘的時間將處于10毫升二氯甲烷中的芐基-2-亞甲基戊二酸(2)加入到其中。反應混合物升至室溫并攪拌過夜。將清亮的溶液冷卻至0℃，用5％鹽酸終止反應，移去有機層。用鹽水清洗有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到將清亮的淡金色液體。用閃色譜純化，用含有5％AcOH的1∶1的己烷/EtOAc洗脫，得到2,4-(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)亞磷酸為清亮的無色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),3.3ppm(m,1H),2.8ppm(m,4H),2.3ppm(m,2),1.8ppm(m,4H)2,4-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)亞磷酸(1.1g,2.2mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化過夜。用Celite墊過濾，高真空蒸發，得到0.8g(114％)的2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2CH2Ph)為白色固體。1H NMR(D2O):7.2ppm(m,5H),2.7ppm(m,2H),2.5ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,6H),1.5ppm(t,1H)元素分析，計算值C14H19O6P:0.75H2O,0.5AcOH:C50.35H6.34實際值C50.26H5.78
實施例5制備2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH2CH2CH2Ph,R1=H3-苯基丙基亞磷酸向在20毫升干二乙醚中的鎂(2.44g,0.10mol)中，在氮氣下加入數粒晶體碘。用滴加漏斗將在80毫升二乙醚中的苯丙基溴(20.0g,0.10mol)加入。所加入的溴溶液為約10毫升。幾分鐘后，碘被消耗，在保持溫度為35℃的條件下，加入另外的苯丙基溴。加入完成后(約1.5小時)，將該混合物密封并保存在5℃。
在50毫升二乙醚中的二乙基氯代亞磷酸鹽(15.7g,0.1mol)于氮氣下冷卻至5℃。用2小時的將苯丙基鎂溴化物(100mL,0.1mol,1.0M溶液，在Et2O中)滴加進去，并保持溫度在0-10℃。形成稠的白色漿液，攪拌30分鐘。氮氣下過濾混合物并減壓蒸發，得到清亮的無色液體。向該液體中加入20毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時發生放熱反應，繼續攪拌20分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發。向該清亮的液體中加入氫氧化鈉(40mL,2.0M NaOH)中，攪拌1小時，用二乙醚清洗。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0,用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到3-苯丙基亞磷酸(1,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H)(9.8g,53％)為清亮的無色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),2.6ppm(t,2H),1.7ppm(m,2H),1.6ppm(m,2H)2,4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸3-苯丙基亞磷酸(1.0g,5.4mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到-5℃。滴加三乙胺(2.2g,22mmol,)和三甲基硅氧烷(2.1g,19mmol)并保持溫度在0℃。10分鐘后，加入在10毫升二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(2)，歷時10分鐘。反應物升溫至室溫并攪拌過夜。將清亮的溶液冷卻到0℃，用5％鹽酸終止反應，移去有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，蒸發得到清亮的黃色液體。用閃色譜提純，用含有5％乙酸的4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.5g(56％)的2,4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸(3,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H)為清亮的淡黃色油。Rf0.58(1∶1Hex/EtOAc,5％AcOH)1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),2.7ppm(m,1H),2.5ppm(m,5H),2.2ppm(m,2H),1.8ppm(m,3H),1.6ppm(m,2H)元素分析計算值C29H33O6P.1.3H2O:C65.48H6.75實際值C65.24H6.392-[(3-苯丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸(15)(1.4g,2.8mmol)在20mL的含有150mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化過夜。用Celite墊過濾，高真空蒸發，得到0.8g(89％)的2-[(3-苯丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2CH2CH2Ph)為淡黃色粘油。1H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),2.7ppm(m,3H),2.4ppm(t,3H),1.8ppm(m,7H)元素分析，計算值C15H21O6P:0.75H2O,0.75AcOH:C51.23H6.64實際值C50.85H6.02實施例6制備2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑Ⅴ，化合物5六甲基硅氮烷(21.1mL,100mmol)加入到劇烈攪拌的亞磷酸銨(8.30g,100mmol)中，得到的懸浮液在105℃攪拌2小時。然后在0℃下向該懸浮液滴加4-甲基芐基溴(5.00g,27.0mmol)溶液。室溫下攪拌該混合物19小時。用二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，用1N HCl(50毫升)清洗。分出有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮后得到4.72克白色固體。將其溶于50毫升的二氯甲烷中，加入芐醇(3.24g,20mmol)。然后在0℃下向該溶液加入二氯代己基碳化二亞胺(6.19g,30mmol)，室溫下攪拌14小時。減壓去除溶劑，將殘留物懸浮于EtOAc中。對得到的懸浮液進行過濾，然后濃縮。對濃縮物用硅膠色譜純化(己烷/EtOAc,4∶1-1∶1)得到2.40g的4-甲基芐基-O-芐基亞磷酸(2,R=4-甲基芐基)為白色固體(34％產率)Rf 0.42(EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.29(d,J=16.6Hz,2H),5.2(m,2H),7.0(d,J=543Hz,1H),7.1-7.2(m,4H),7.3-7.4(m,5H)向4-甲基芐基-O-芐基亞磷酸(2,R=4-甲基芐基)(2.16g,8.3mmol)在THF(15mL)中加入氫化鈉(0.10g,60％分散在油中)，然后在0℃下加入二芐基2-亞甲基戊二酸鹽，反應混合物用tOAc(50mL)稀釋，加入到1N HCl(50mL)中。分出有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠色譜提純(己烷EtOAc,4∶1-1∶1)得到3.41g的2,4-二(芐氧基羰基)丁基(4-甲基芐基)，為無色油(70％產率)Rf0.61(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m,1H),1.9-2.0(m,2H),2.1-2.4(m,6H),2.7-2.9(m,1H),3.05(dd,J=9.0,16.8Hz,2H),4.8-5.1(m,6H),7.0-7.1(m,4H),7.2-7.4(m,15H)向2,4-二(芐氧基羰基)丁基(4-甲基芐基)-O-芐基亞磷酸(0.70g,1.2mmol)在乙醇(30mL)中力入Pd/C(5％,0.10g)，然后在氫氣(50psi)條件下搖動該懸浮液18小時。用Celite墊過濾該懸浮液，減壓濃縮。得到的殘留物溶于蒸餾水(5mL)，過AG 50W-X8樹脂柱(H+形式)，凍干后得到0.21g的2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(5,R=4-甲基芐基)，為白色固體(55％產率)Rf0.62(I-PrOH:H2O,7∶3)；1HNMR(D2O)δ1.7-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.33(dt,J=1.7Hz,7.4Hz,2H),2.55-2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,2H)元素分析計算值C13H17O6P*0.30H2O:C52.60；H6.18.實際值C52.60；H6.28實施例7制備2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基戊}二酸途徑Ⅴ，具體的制備如上述實施例，R=4-氟代甲基芐基Rf0.64(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.7-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,2H)元素分析計算值C13H16FO6P*0.25H2O:C48.38；H5.15.實際值C48.38；H5.15.
實施例8制備2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(R=4-甲氧基芐基)途徑Ⅴ，具體的制備如上述實施例，R=甲基芐基Rf0.56(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.16(d,J=16.7Hz,2H),3.81(s,3H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H).元素分析計算值C14H19FO7P*0.30H2O:C50.09；H5.89.實際值C49.98；H5.80.
實施例9制備2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(R=2-氟代芐基)途徑Ⅴ，具體的制備如上述實施例，R=甲基芐基Rf0.67(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.28(d,J=16.6Hz,2H),7.1-7.5(m,4H).元素分析計算值C13H16FO6P*0.10H2O:C48.79；H5.10.實際值C48.84；H5.14.
實施例10制備2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(R=4-五氟代芐基)途徑Ⅴ，具體的制備如上述實施例，R=甲基芐基Rf0.69(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-2.0(m,3H),2.1-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,2H),2.7-2.9(m,1H),3.29(d,J=15.4Hz,2H).元素分析計算值C13H12F5O6P*0.45H2O:C39.20；H3.26.實際值C39.17；H3.28.
實施例11制備2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅵ，化合物92,5-二(芐氧基羰基)丁基亞磷酸(6)干亞磷酸(100g,1.52mol)溶于100mL氯仿并用三乙胺處理(155g,1.52mol)。蒸發該混合物，轉移到三升的含有750毫升氯仿的燒瓶內。對溶液進行機械攪拌并將燒瓶冷卻到0℃。對該清亮的溶液用三乙胺(277g,2.72mol)以及三甲基硅烷氯化物(281g,2.58mol)處理。然后，立即在20分鐘內滴加處于150毫升氯仿中的二芐基2-亞甲基戊二酸(2)。移去冷卻浴，讓混合物升溫至室溫。6小時后，形成稠的漿液，過濾并保存于0℃。用5％鹽酸終止反應，移去有機層。用氯仿萃取水相，合并有機層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發得到55g的2,4-二(芐氧基羰基)丁基亞磷酸(6)，為淡黃色液體。該液體用閃色譜純化，用含有5％三氟乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到40克(7％)的所需混合物。Rf0.28(3∶1 Hex/EtOAc5％TFA)；1H NMR(CDCl3)7.3ppm(m,10H),7.2(d,1H),5.12(s,2H),2.9ppm(m,1H),2.4ppm(t,2H),2.2ppm(m,1H),2.0ppm(m,3H).制備2,4-二(芐氧基羰基)丁基芐基亞磷酸(7)向2,4-二-(芐氧基羰基)丁基亞磷酸(6)(19.3g,49.4mmol)在四氫呋喃中，加入芐醇(5.3g,49.3mmol)，并且向在四氫呋喃中的二甲胺加入芐醇(5.3g,49.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.5g)。然后加入二環己基碳化二亞胺(DDC,12g,58mmol)，得到白色沉淀。30分鐘后，過濾白色的懸浮液，減壓蒸發。對清亮的無色油用閃色譜純化，用1∶1的Hex./EtOAc洗脫，得到2,4-二(芐氧基羰基)丁基芐基亞磷酸(7)(11.5g,47％),為清亮的無色油。Rf0.16(1∶1的Hex./EtOAc)；1H NMR(CDCl3):7.3PPM(m,15H),7.2ppm(d,1H),5.0ppm(m,6H),2.9ppm(m,1H),2.2ppm(m,3H),1.9ppm(m,3H).2,4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基亞磷酸(8)2,4-二(芐氧基羰基)丁基芐基亞磷酸(7)在5毫升的干THF中,將其在攪拌冷卻(0℃)的條件下滴加到氫化鈉(0.09g,2.3mmol)在15毫升的THF的混合物中。15分鐘后，在保持溫度為0℃的條件下，用注射器加入苯甲醛(0.23g,2.2mmol).30分鐘后，用水終止反應，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，蒸發得到清亮的無色油。用硅膠色譜提純該油，用1∶1的Hex./EtOAc溶劑系統洗脫。收集所需要的組分，蒸發后得到0.4g(33％)的2,4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基亞磷酸(6)為清亮的無色油。Rf0.18(1∶1Hex./EtOAc)；1HNMR(CDCl3):7.3ppm(m,20H),5.2ppm(m,1H),4.9ppm(m,6H),2.8ppm(dm,1H),2.2ppm(m,3H),1.9ppm(m,3H)2-{[羥基(苯基)甲基]羥基氧膦基甲基}戊二酸(9)2,4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基亞磷酸(6)(0.37g,0.6mmol)在25毫升的含有0.10g的10％Pd/C的水中，在40psi下氫化6小時。用Celite墊過濾，凍干后得到2-{[羥基(苯基)甲基]羥基氧膦基甲基)戊二酸(9)(0.14g,70％)為白色固體。1H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),5.0ppm(d,1H),2.7ppm(m,1H),2.4ppm(m,2H),2.2ppm(m,1H),1.9ppm(m,3H)元素分析計算值C13H17O7P.0.6H2O:C47.74H5.61實際值C47.73H5.68實施例12制備二芐基2-亞甲基戊二酸途徑Ⅲ.
將芐基丙烯酸鹽(500g,3mol)在氮氣下加熱到100℃。停止加熱后，在保持內部溫度為135-145℃的條件下將HMPT(10g,61mmol)滴加進去。加入完成后，將混合物冷卻到室溫，加入硅膠與5∶1的Hex./EtOAc漿液。然后將該漿液轉移到含有干硅膠的柱子內。用1∶1的Hex./EtOAc冼柱，收集后蒸發，得到的清亮的黃色液體在高真空(200μHg)下蒸餾，得到45℃蒸餾的8g起始組分，隨后是在180-185℃的所需要的產物(212g,42％)為清亮的無色液體。1H NMR(CDCl3):7.3ppm(s,10H),6.2ppm(s,1H),5.5ppm(s,1H),5.2ppm(s,2H),5.1ppm(s,2H),2.6ppm(m,4H)實施例13制備二芐基2-{[雙(芐氧基)磷酰基]甲基}戊二酸途徑Ⅲ.
將二芐基亞磷酸鹽(9.5g,36mmol)在350毫升二氯甲烷中冷卻到0℃。攪拌該溶液，并加入三甲基鋁(18.2ml,2.0M，在己烷中的溶液，36.4mmol)。30分鐘后，用10分鐘的時間滴加在90毫升二氯甲烷中的1(6.0g,37mmol)。清亮的無色溶液升溫到室溫，攪拌過夜。
緩慢加入5％鹽酸停止反應。再攪拌1.5小時后，移去下部的有機層，用100毫升的二氯甲烷萃取水相一次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到清亮的淡金色液體。對該液體進行硅膠色譜提純(4cm×30cm)，用梯度溶劑系統洗脫(4∶1-1∶1的Hex./EtOAc)。合并含有所需要的產物的洗脫液，蒸發后得到2(7.1g,42％)為清亮的無色液體。然后在Kughleror裝置上，在0.5mmHg和195-200℃蒸餾該液體。殘留的淡金色油經過硅膠色譜(1∶1的Hex./EtOAc)得到2.2g的清亮的無色油。TLCRf0.5(1∶1的Hex./EtOAc)1H NMR(CDCl3):7.1-7.4ppm(m,20H),5.05ppm(s,2H),4.8-5.03ppm(m,6H),2.8(1H),2.22-2.40(m,3H),1.80-2.02(m,3H)實施例14制備二芐基2-(磷酰基甲基)戊二酸途徑Ⅲ.
在含有0.29g(6mol％)的10％Pd/C的20毫升甲醇混合物中加入芐基戊二酸鹽(2.9g,4.9mmol)。在Parr氫化器上以40psi氫化24小時，過濾，蒸發，得到3(1.0g,90％)為清亮的微帶金色的粘油。1H NMR(D20):2.6-2.78(m,1H),2.25-2.40(m,2H),1.75-2.15(m,4H).
實施例15對診斷為前列腺的腺癌的患者，在腫瘤部位注射NAALADase抑制物，如實施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對該患者以間斷的方式或連續的方式用硬腦膜下的泵提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者將不再進一步發生腺癌。
實施例16對診斷為前列腺的腺癌的患者，在腫瘤部位注射NAALADase抑制物，如實施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對該患者以間斷的方式或連續的方式用植入生物學相容的聚合物給藥系統提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者將不再進一步發生腺癌。
實施例17對診斷為良性前列腺增生的患者，在腫瘤部位注射NAALADase抑制物，如實施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對該患者以間斷的方式或連續的方式用植入生物學相容的聚合物給藥系統或硬腦膜下的泵提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者的良性增生將不會發展為癌。
實施例18對診斷為沒有轉移的前列腺的腺癌的患者，手術切除腫瘤。術后，對該患者以間斷的方式或連續的方式用植入生物學相容的聚合物或硬腦膜下的泵給藥系統提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者將不再進一步發生腫瘤。
實施例19對診斷為轉移性前列腺癌的患者，由于手術切除還是有效的方法，所以用手術切除了腫瘤。對該患者局部提供NAALADase抑制物，如本文中所述的抑制物，可以從診斷后開始一直到手術后用藥。術后，對該患者定期提供一定水平的NAALADase抑制物。嚴密監視該患者的對NAALADase抑制物的副作用。則該患者將不再進一步發生腫瘤。如果手術后還有一些小的腫瘤存在，則它們將不會增長。
實施例20對診斷為產生ACTH的患者，在腫瘤部位注射NAALADase抑制物，如實施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對該患者以間斷的方式或連續的方式用植入生物學相容的聚合物給藥系統、直接注射、或硬腦膜下的泵來提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則其腫瘤和腫瘤細胞的生長將被抑制或防止，而且不會再次發生產生ACTH的腫瘤。
實施例21對診斷為急性淋巴白血病的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例22對診斷為急性非淋巴性白血病的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例23對診斷為轉移性或非轉移性腎上腺皮質癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例24對診斷為轉移性或非轉移性膀胱癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例25對診斷為轉移性或非轉移性腦癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例26對診斷為轉移性或非轉移性乳腺癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例27對診斷為轉移性或非轉移性頸癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例28對診斷為轉移性或非轉移性慢性淋巴白血病的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例29對診斷為轉移性或非轉移性的慢性髓細胞癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例30對診斷為轉移性或非轉移性結腸癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例31對診斷為轉移性或非轉移性皮T細胞淋巴瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例32對診斷為轉移性或非轉移性子宮內膜癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例33對診斷為轉移性或非轉移性食道癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例34對診斷為轉移性或非轉移性尤因氏肉瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例35對診斷為轉移性或非轉移性膽囊癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例36對診斷為轉移性或非轉移性毛發細胞白血病的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例37對診斷為轉移性或非轉移性頭頸癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例38對診斷為轉移性或非轉移性惡性淋巴腫瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例39對診斷為轉移性或非轉移性卡波濟氏肉瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例40對診斷為轉移性或非轉移性腎癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例41對診斷為轉移性或非轉移性肝癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例42對診斷為轉移性或非轉移性肺癌(小細胞和/或非小細胞)的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例43對診斷為轉移性或非轉移性惡性腹膜積水的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例44對診斷為轉移性或非轉移性胸膜積水的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例45對診斷為轉移性或非轉移性黑素瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例46對診斷為轉移性或非轉移性間皮瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例47對診斷為轉移性或非轉移性多發骨髓瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例48對診斷為轉移性或非轉移性成神經細胞瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例49對診斷為轉移性或非轉移性的非何杰金氏淋巴瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例50對診斷為轉移性或非轉移性骨肉瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例51對診斷為轉移性或非轉移性卵巢癌(和/或胚細胞卵巢癌)的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例52對診斷為轉移性或非轉移性胰腺癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例53對診斷為轉移性或非轉移性陰莖癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例54對診斷為轉移性或非轉移性成視網膜細胞癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例55對診斷為轉移性或非轉移性皮膚癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例56對診斷為轉移性或非轉移性軟組織肉瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例57對診斷為轉移性或非轉移性鱗狀細胞癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例58對診斷為轉移性或非轉移性胃癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例59對診斷為轉移性或非轉移性睪丸癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例60對診斷為轉移性或非轉移性甲狀腺癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例61對診斷為轉移性或非轉移性滋養層癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例62對診斷為轉移性或非轉移性子宮癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例63對診斷為轉移性或非轉移性陰道癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例64對診斷為轉移性或非轉移性外陰癌的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
實施例65對診斷為轉移性或非轉移性腎胚細胞瘤的患者，用如實施例9所述的抑制物的治療。
雖然上面對本發明進行了詳細的描述，但是，應該理解的是，本發明還存在有眾多的變型。這些變型都不應該被認為是脫離本發明的精神和發明范圍的。而且，這些變型都是本發明的權利要求書的范圍所包括的。
權利要求
1．一種治療動物的癌癥的方法，該方法包括給患有癌癥的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
2．根據權利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物、酸性肽類似物、谷氨酸酶切物的構象模擬物、以及它們的混合物。
3．根據權利要求2所述的方法，其中所述的酸性肽類似物選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
4．根據權利要求2所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的構象模擬物選自包括β-NAAG和使君子酸的組中。
5．根據權利要求2所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物。
6．根據權利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與另外的藥劑一起給藥的，這些另外的藥劑選自下組治療性激素、化療激素、抗血管發生制劑、放射性標記化合物、以及它們的混合物。
7．根據權利要求1所述的方法，其中所述的癌癥選自下組產生ACTH的腫瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、頸癌、慢性淋巴白血病、慢性髓細胞白血病、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛發細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波濟氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌、肺癌(小細胞和/或非小細胞)、惡性胸膜積水、惡性腹膜積水、黑素瘤、間皮瘤、多發骨髓瘤、成神經細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢胚細胞癌、胰腺癌、陰莖癌、前列腺癌、成視網膜細胞癌、皮膚癌、軟組織癌、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、以及腎胚細胞癌等。
8．根據權利要求1所述的方法，其中所述的癌癥是前列腺的腺癌。
9．根據權利要求1所述的方法，其中所述的癌癥選自下組腦癌、腎上腺皮質癌、腎癌、以及睪丸癌。
10．根據權利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定義如上；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基可以被下述的基團取代或不取代，這些基團包括C3-C8環烷基、C3或C5環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它們可以帶有1-5個取代基，這些取代基包括氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
11．根據權利要求10所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，并且X是CH2。
12．根據權利要求11所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基丙-2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的組合物。
13．根據權利要求11所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
14．根據權利要求10所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團并且X是氧。
15．根據權利要求14所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
16．根據權利要求14所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
17．根據權利要求10所述的方法，其中所述的R1和R7是直鏈的的分支的脂族基團或碳環基團并且X是NR1。
18．根據權利要求17所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}-2-戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基1氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙-2-基乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物
19．根據權利要求17所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
20．根據權利要求10所述的方法，其中所述的R1或R2是雜環并且X是CH2。
21．根據權利要求20所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
22．根據權利要求10所述的方法，其中所述的R1或R2是雜環并且X是氧。
23．根據權利要求22所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
24．根據權利要求10所述的方法，其中所述的的R1或R2是雜環并且X是NR1。
25．根據權利要求24所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
26．一種抑制動物的腫瘤細胞生長的方法，該方法包括向患有腫瘤細胞的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
27．根據權利要求26所述的方法，其中所述的腫瘤是前列腺腺癌。
28．根據權利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物、酸性肽類似物、谷氨酸酶切物的構象模擬物、以及它們的混合物。
29．根據權利要求28所述的方法，其中所述的酸性肽類似物選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
30．根據權利要求28所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的構象模擬物選自下組NAAG和使君子酸。
31．根據權利要求28所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物。
32．根據權利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與另外的藥劑一起給藥的，這些另外的藥劑選自下組治療性激素、化療激素、抗血管發生制劑、放射性標記化合物、以及它們的混合物。
33．根據權利要求26所述的方法，其中所述的癌癥選自下組產生ACTH的腫瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、頸癌、慢性淋巴白血病、慢性髓細胞白血病、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛發細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波濟氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌、肺癌(小細胞和/或非小細胞)、惡性胸膜積水、惡性腹膜積水、黑素瘤、間皮瘤、多發骨髓瘤、成神經細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢胚細胞癌、胰腺癌、陰莖癌、前列腺癌、成視網膜細胞癌、皮膚癌、軟組織癌、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、以及腎胚細胞癌等。
34．根據權利要求26所述的方法，其中所述的腫瘤是前列腺腺癌。
35．根據權利要求26所述的方法，其中所述的腫瘤選自下組腦癌、腎上腺皮質癌、腎癌、睪丸癌。
36．根據權利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定義如上；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基可以被下述的基團取代或不取代，這些基團包括C3-C8環烷基、C3或C5環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它們可以帶有1-5個取代基，這些取代基包括氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
37．根據權利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團并且X是CH2。
38．根據權利要求37所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
39．根據權利要求37所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(膦酰基)甲基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
40．根據權利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團且X是氧。
41．根據權利要求40所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物
42．根據權利要求40所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
43．根據權利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團且X是NR1。
44．根據權利要求43所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-蔡基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-([(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
45．根據權利要求43所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
46．根據權利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環且X是CH2。
47．根據權利要求46所述的方法，其中所述的NAALADase選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
48．根據權利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環且X是氧。
49．根據權利要求48所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
50．根據權利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環且X是NR1。
51．根據權利要求50所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
52．一種抑制動物的NAALADase酶活性的方法，該方法包括給患有與NAALADase酶活性有關的疾病的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
53．根據權利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物、酸性肽類似物、谷氨酸酶切物的構象模擬物、以及它們的混合物。
54．根據權利要求53所述的方法，其中所述的酸性肽類似物選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
55．根據權利要求53所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的構象模擬物選自包括β-NAAG和使君子酸的組中。
56．根據權利要求53所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物。
57．根據權利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與另外的藥劑一起給藥的，這些另外的藥劑選自下組治療性激素、化療激素、抗血管發生制劑、放射性標記化合物、以及它們的混合物。
58．根據權利要求52所述的方法，其中所述的涉及NAALADase酶活性的疾病是前列腺疾病，選自前列腺；癌和良性前列腺增生。
59．根據權利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定義如上；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基或芳基可以被下述的基團取代或不取代，這些基團包括C3-C8環烷基、C3或C5環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它們可以帶有1-5個取代基，這些取代基包括氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
60．根據權利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，并且X是CH2。
61．根據權利要求60所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-蔡基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)并基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
62．根據權利要求60所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(膦酰基)甲基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
63．根據權利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，并且X是氧。
64．根據權利要求63所述的方法，其中所述的NAALADasc抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(4-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(4-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{](3-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
65．根據權利要求63所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；乙基它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
66．根據權利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團或碳環基團，并且X是NR1。
67．根據權利要求66所述的方法，其中所述的NAALADasc抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基]乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧瞵基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
68．根據權利要求66所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
69．根據權利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環且X是CH2。
70．根據權利要求69所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
71．根據權利要求69所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環且X是氧。
72．根據權利要求71所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。73．根據權利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環且X是NR1。
74．根據權利要求73所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
全文摘要
本發明涉及二肽酶抑制物,具體地講,涉及使用磷酸鹽衍生物、羥基氧膦基衍生物、以及氨基磷酸酯衍生物來抑制N－乙酰基化α－連接的酸性二肽酶(NAALADase)的酶活性的方法,以及治療疾病,特別是使用本發明的化合物來抑制前列腺癌細胞的生長的方法。
文檔編號C07F9/30GK1221346SQ97195439
公開日1999年6月30日 申請日期1997年6月13日 優先權日1996年6月17日
發明者巴巴拉·S·斯露舍, 保爾·F·杰克遜, 科文·L·泰斯, 凱斯·M·麥克林 申請人:吉爾福特藥業有限公司