專利名稱：重組人α型干擾素凝膠推射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療婦科疾病的重組人α型干擾素凝膠推射劑。干擾素是一種重要的細胞活性因子，具有抗病毒、免疫調節、激素樣活性、抗腫瘤等生物活性。臨床上已廣泛用于抗病毒感染，治療腫瘤和活化免疫細胞發揮免疫調解作用等。
本發明的目的是這樣實現的是用于治療女性病毒性陰道疾病的重組人α型干擾素凝膠劑，其特征是含有下述成份和重量百分比
(1)為活性成份的重組人α型干擾素500～20,000,000國際單位/克；(2)為凝膠基質的卡波沫0.3-2％；(3)含與干擾素無配伍禁忌的防腐劑0.02-10％；(4)為卡波沫樹脂中和劑的氫氧化鈉或三乙醇胺0.1-5％；(5)余量為水并補足100％。
本發明的重組人α型干擾素為重組人干擾素α1b、重組人干擾素α2a或重組人干擾素α2b。
本發明所選用的防腐劑可以采用對羥基苯甲酸甲酯、或采用對羥基苯甲酸乙酯、或采用對羥基苯甲酸丙酯、或采用對羥基苯甲酸丁酯，也可以采用上述兩種或兩種以上的、任意配比的組合，使用濃度為0.02％～0.25％。是一類很有效的防腐劑，無毒、無味、無臭、不揮發、化學性質穩定。
本發明的防腐劑也可以是苯甲醇，對革蘭氏陽性菌及對革蘭氏陰性菌均有效，其重量百分比為0.05％～10％。
甘油為藥物制劑常用保濕劑，應用濃度范圍(重量百分比)在5％～40％。
本發明中采用氫氧化鈉做中和劑，本發明中也可采用三乙醇胺做中和劑，用量為0.1-5％；用于中和卡波沫樹脂形成凝膠。
本發明的乙二氨四乙酸二鈉為金屬離子螯和劑，微量金屬離子對自動氧化反應有顯著催化作用，可以加入金屬離子螯和劑抑制自動氧化反應的發生。
本發明選用含與干擾素無配伍禁忌的抗氧化劑，具體選用的抗氧化劑可以采用硫代硫酸鈉、或采用半胱氨酸、或采用蛋氨酸，也可以采用上述任意兩種或兩種以上的、任意配比的組合，使用濃度(重量百分比)在0.0001％～1％。
本發明所選用的透皮促進劑是含與干擾素無配伍禁忌的透皮促進劑，該透皮促進劑為乙醇、甘油、異丙醇、甘膽酸鹽、尿素、環狀糊精或吐溫-80的任意一種，也可以采用上述兩種或兩種以上的、任意配比的組合，使用濃度(重量百分比)為0.001％～40％，可以增加活性成份的透皮吸收。
本發明的卡波沫可以為卡波沫934，卡波沫940，卡波沫941，卡波沫971，卡波沫980，卡波沫974或卡波沫981。
重組人α型干擾素凝膠制備過程按比例取水，加入防腐劑，攪拌，溶解后加入卡波沫，攪拌溶解后加入中和劑中和，形成凝膠，加入重組人α型干擾素，攪拌，混合均勻。其它成份的加入順序根據其性質而確定。乙二氨四乙酸二鈉、乙醇、甘油、異丙醇、硫代硫酸鈉可在卡波沫樹脂中和之前加入溶液中再進行中和，形成凝膠。半胱氨酸、蛋氨酸、甘膽酸鹽、尿素、環狀糊精、吐溫-80可以與未中和的卡波沫起絮凝反應，需要在卡波沫樹脂中和之后再加入凝膠中混合。
本發明所提供的一種重組人α型干擾素新劑型，應用時，將重組人α型干擾素凝膠灌裝于推注器中，制成重組人α型干擾素凝膠推射劑。
本發明由于采用卡波沫為基質，加工工藝簡單、溫和，在室溫條件下就可以生產，有利于保持干擾素的生物活性。本發明中將重組人α型干擾素制成穩定的幾乎無色的半透明水溶性凝膠，灌裝于符合女性陰道生理結構的一次性使用的推注器中，使用安全、方便，不污染衣物。應用干擾素治療慢性宮頸炎，療效確切，而且還具有生產工藝簡單、保存期長、使用方便、無任何負作用等優點。
乙二氨四乙酸二鈉0.02％重組人α型干擾素1萬國際單位/克水 補足100％取水，加入甘油，溶解后加入對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，溶解后加入乙二氨四乙酸二鈉，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入氫氧化鈉溶液，中和，形成凝膠。加入重組人α型干擾素，混合均勻，灌裝于推注器中。
上述例1-3的重組人α型干擾素在2～8℃穩定性，詳見下表

結論干擾素活性在2～8℃存放15個月內，活性保持不變；長期考察還在進行中。
取水，加入甘油，溶解后加入對羥基苯甲酸甲酯，溶解后加入硫代硫酸鈉，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入氫氧化鈉溶液，中和，形成凝膠。加入重組人α型干擾素，混合均勻，灌裝于推注器中。
重組人α型干擾素 100萬國際單位/克水 補足100％取水，加入對羥基苯甲酸甲酯，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝膠。加入甘膽酸鹽、半胱氨酸，混勻后加入重組人α型干擾素，混合均勻，灌裝于推注器中。
環狀糊精 1％蛋氨酸0.01％重組人α型干擾素 80萬國際單位/克水補足100％取水，加入苯甲醇，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝膠。加入環狀糊精、蛋氨酸，混勻后加入重組人α型干擾素，混合均勻，灌裝于推注器中。
權利要求
1.一種用于治療女性病毒性陰道疾病的重組人α型干擾素凝膠推射劑，其特征是含有下述成份和重量百分比(1)為活性成份的重組人α型干擾素500～20,000,000國際單位/克；(2)為凝膠基質的卡波沫0.3-2％；(3)含與干擾素無配伍禁忌的防腐劑0.02-10％；(4)為卡波沫樹脂中和劑的氫氧化鈉或三乙醇胺0.1-5％；(5)余量為水并補足100％。
2.根據權利要求1所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是還含有下述成份及重量百分比為保濕劑的甘油5％～40％。
3.根據權利要求1或2所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是還含有下述成份及重量百分比為金屬離子螯和劑的乙二氨四乙酸二鈉，含有0.001％～0.2％。
4.根據權利要求1所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是還含有下述成份及重量百分比含與干擾素無配伍禁忌的抗氧化劑，含0.0001％～1％。
5.根據權利要求4中所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是抗氧化劑為硫代硫酸鈉、半胱氨酸、蛋氨酸中的一種或兩種以上的結合。
6.根據權利要求1所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是還含有下述成份及重量百分比含與干擾素無配伍禁忌的透皮促進劑，該透皮促進劑為乙醇、甘油、異丙醇、甘膽酸鹽、尿素、環狀糊精或/和吐溫-80，含0.001％～40％。
7.根據權利要求1中所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是重組人α型干擾素為重組人干擾素α1b、重組人干擾素α2a或重組人干擾素α2b。
8.根據權利要求1中所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或兩種以上的結合，其重量百分比為0.02％～0.25％。
9.根據權利要求1中所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是防腐劑也可以是苯甲醇，其重量百分比為0.05％～10％。
10.根據權利要求1中所述的干擾素凝膠推射劑，其特征是卡波沫為卡波沫934，卡波沫940，卡波沫941，卡波沫971，卡波沫980，卡波沫974或卡波沫981。
全文摘要
一種用于治療女性病毒性陰道疾病的重組人α型干擾素凝膠推射劑，其技術要點是含有一定量的下述成份為活性成份的重組人α型干擾素、為凝膠基質的卡波沫、含與干擾素無配伍禁忌的防腐劑、為卡波沫樹脂中和劑的氫氧化鈉或三乙醇胺；余量為水。其特點是重組人α型干擾素制備成穩定的水溶性凝膠，灌裝于一次性使用推注器中，制備成重組人α型干擾素凝膠推射劑，用于病毒性婦科炎癥。具有使用安全、方便、無刺激，不污染衣物等特點。本發明還具有生產工藝簡單、保存期長、使用方便、無任何副作用等優點。
文檔編號A61P15/02GK1466993SQ0213257
公開日2004年1月14日 申請日期2002年7月11日 優先權日2002年7月11日
發明者趙會林, 侯緒鳳, 蘇冬梅 申請人:沈陽三生制藥股份有限公司