專利名稱：用于鎮痛和戒毒的含羅通定的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于鎮痛和戒毒的含羅通定的藥物組合物。
背景技術：
羅通定(rotundine)是從千金藤屬植物中提取的延胡索乙素的左旋體，又稱顱痛定或左旋四氫巴馬丁(L-tetrahydropalmatine，L-THP)，為著名的中藥鎮痛藥。它口服吸收良好，鎮痛作用比阿片類藥物弱的多，但較解熱鎮痛藥強。100～200mg口服，10～30分鐘起效，有效時間2～5小時，多用于慢性持續性鈍痛。金國章教授經多年研究發現，羅通定是一個選擇性DA2受體拮抗劑，它不但能在脊髓和脊髓上水平抑制痛覺傳導，促進中樞內源性阿片肽釋放，起到鎮痛作用，還能有效抑制成癮動物對阿片類藥物的需要量和精神依賴性，減少戒斷綜合征。
羥考酮(Oxycodone)是阿片受體完全激動劑，是本世紀二十年代在歐洲問世，至今已在歐美等國應用70多年。鹽酸羥考酮及其制劑均被收載于美國藥典USP X X III中。羥考酮是以蒂巴因為原料半合成的阿片類生物堿，常以鹽酸鹽或對苯二甲酸鹽制成片劑。羥考酮在臨床上主要用來控制中至重度疼痛。口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射以及直腸給藥均有效。羥考酮口服可以達到注射途徑一半以上的藥效，作用持續4～6小時。口服5mg可以緩解中度疼痛，10～30mg能夠控制術后、創傷和癌癥引起的劇痛。肌肉注射時，羥考酮15mg相當于嗎啡10mg。直腸給藥后0.5～1.0小時作用達到高峰，維持8～12小時；而靜脈注射5-8分鐘即可起效，作用可持續4小時左右。嚴重的術后或創傷疼痛，羥考酮可以反復iv、im、sc或者靜脈點滴。羥考酮可以用作嗎啡控制癌性疼痛的替代品。羥考酮口服生物利用度高，尤其適于口服給藥用以控制癌性疼痛。羥考酮的不良反應與嗎啡相同，除頭暈、眩暈、鎮靜、惡心和嘔吐等外，也易耐受和成癮。
美國等已成功地研制了羥考酮與撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬等非甾體類解熱鎮痛藥的復方制劑，其中羥考酮分別與撲熱息痛、阿司匹林復方制劑已收載在美國藥典中。但未見羥考酮與羅痛定的復方用于鎮痛和/或戒毒的報道。

發明內容
為提供一種成癮性和依賴性小的強效鎮痛復方，本發明的發明人經過潛心研究發現，并經實驗證明，藥物有效量的羅痛定和羥考酮等鎮痛藥按一定比例組成復方，在鎮痛作用上有協同作用，同時可減少成癮等不良反應。例如，兩藥均用最小有效劑量配伍，無論是鎮痛療效還是不良反應均優于專利配方，特別是在減少成癮方面明顯好于專利配方。
羥考酮與羅通定聯合使用，二者的比例為羥考酮∶羅通定1∶2至1∶100(以母體化合物羥考酮或羅通定的重量表示，該表示方法適用全文)。但是，羥考酮劑量太小鎮痛作用弱，羅痛定劑量過大鎮靜作用強，要使復方達到鎮痛作用強，而依賴性和其他副作用小。為了選擇最佳劑量配伍，本發明的發明人以羥考酮劑量為1，與羅痛定3、5、10、15、20倍劑量配伍，測定在小鼠熱板法上的量效曲線，比較曲線斜率和ED50值。結果顯示，各比例配方的曲線斜率基本一致，ED50值隨羥考酮劑量減少而增大。但兩藥在1∶5、1∶10、1∶15和1∶20配伍的ED50值中羥考酮的含量都非常接近，ED90值中羥考酮的劑量差別較大，1∶5和1∶10組羥考酮的含量均在5mg/kg左右，而1∶15和1∶20組相近，均在2.8mg/kg(見表1和表2)。為避免羅痛定劑量過大引起鎮靜作用，羥考酮和羅痛定以1∶5～1∶10的比例配伍為優選。
表1.羥考酮與羅痛定不同比例配伍的ED50值絕對含量(mg/kg)羥考酮∶羅痛定 ED50(mg/kg)羥考酮 羅痛定1∶3 10.3±3.8 2.478.131∶5 10.6±2.9 1.728.581∶1018.0±6.3 1.6416.401∶1523.0±6.4 1.4421.561∶2028.6±6.2 1.3627.20小鼠熱板法，55℃表2.羥考酮與羅痛定不同比例配伍的最大有效劑量比較絕對含量(mg/kg)羥考酮∶羅痛定 ED90(mg/kg)羥考酮 羅痛定1∶343.3±13.210.832.51∶530.0±14.95.0 25.01∶10 52.8±16.34.8 48.01∶15 44.5±15.72.8 41.71∶20 58.0±16.62.8 55.2小鼠熱板法，55℃
研究表明，鹽酸羥考酮5mg，與羅通定50mg至100mg的劑量范圍內能達到理想的鎮痛效果，不良反應降低至最低程度。
兩藥均用鎮痛最大有效劑量(羥考酮43mg/kg，羅痛定48mg/kg)口服后不同時間，在熱板法上測定痛閾，結果顯示兩藥的達峰時間基本一致(0.5～1h)，但羅通定的有效時間比羥考酮略長，可能與劑量過大有關。初步結論，兩藥的藥效動力學過程符合配方要求。
本發明的鎮痛復方中的鎮痛藥羥考酮，可以用氫考酮、嗎啡或二氫艾托啡等阿片受體完全激動劑和丁丙諾啡等阿片受體部分激動劑進行替換，獲得基本相同的效果。
本發明的藥物組合物可制成片劑、薄膜衣片、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、干混懸劑、口腔崩解片、分散片等口服劑型。
本發明的藥物組合物除包含羥考酮和羅通定兩個活性成分以外，還包括一種或一種以上的常規制劑輔料如微晶纖維素、乳糖、淀粉、糊精、PVPP、羧甲基淀粉鈉、PVP、HPMC、蔗糖、羥丙基纖維素、乙基纖維素、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅等。
本發明的藥物組合物可通過常規的制劑工藝制備得到，例如本發明中的片劑，先混合各成分，濕法制粒，干燥，整粒，再進行壓片和/或包衣，或用粉末直接壓片法壓片；又如，本發明中的顆粒劑，先混合各成分，濕法制粒，干燥，整粒，分裝。
本發明的口服制劑可用于治療慢性癌癥病人疼痛、急性手術后的疼痛、慢性風濕性疾病的疼痛、突發性神經疼痛、其它慢性非癌癥病人疼痛。
成癮是通過中樞獎賞系統的活動而產生，中樞DA神經系統和內源性阿片系統是腦內獎賞機制中的兩個重要組成部分。所有天然獎賞性刺激都是通過中樞獎賞系統的功能變化，最終引起伏膈核(NAc)區DA釋放量增多而產生的效應。羥考酮能激動阿片mu-受體，使DA釋放增多而產生欣快感、覓藥行為、心理渴求等精神依賴反應。羅痛定能通過抑制DA釋放而對抗羥考酮所致的精神依賴。另外，羅痛定與羥考酮伍用能減少其用量，從而也減少了軀體依賴潛能。所以，該復方很有可能成為無成癮性強效鎮痛復方。
臨床鎮痛療效預測羥考酮與羅痛定均為臨床用藥，為了解羥考酮復方在臨床上的鎮痛療效，和與動物試驗結果是否有明顯差別，進行了少量臨床病例驗證。病例選擇手術24小時內的劇烈疼痛，癌痛和結石所致的絞痛。給藥方法單次口服。結果見表3。羥考酮復方對骨科、胸外、腹部手術后疼痛以及膽管和腎結石引起的絞痛具有較強的止痛作用，有效率100％，有效時間4～7小時，對癌癥疼痛也有較好療效。
表3、羥考酮復方對不同手術創傷的鎮痛作用比較手術分類病例數 疼痛得分 (X±SD) 鎮痛時間給藥前 給藥后(小時)骨折106.7±1.0 1.2±1.1 4.5±2.2胸外6 6.3±1.2 0.3±0.7 5.1±3.4腹外3 6.7±1.7 0.0±0.0 7.3±3.1婦科6 7.0±1.7 0.6±1.2 8.2±3.6結石5 9.4±0.5 0.8±0.7 7.0±2.1癌癥5 6.0±1.1 1.2±1.1 6.2±2.具體實施方式
下面用實施例詳細說明本發明。
實施例1.羥考酮/羅通定片——濕法制粒壓片鹽酸羥考酮 5.046g羅通定 50.136g乳糖50.140g羧甲基淀粉鈉2.100g10％PVP K30乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.010g制成1000片制備工藝所有組分過80目篩，將處方量鹽酸羥考酮、羅通定、乳糖用適宜的方法混勻，加10％PVP K30乙醇溶液適量，制軟材，用18目篩制粒，在50℃干燥箱中干燥30分鐘，用16目篩整粒，加入處方量的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，用適宜的方法混勻，用壓片機將以上混合物壓成適當重量的片劑，各項指標應符合中國藥典關于片劑的要求。
實施例2、羥考酮/羅通定片——濕法制粒壓片鹽酸羥考酮5.027g羅通定30.254g微晶纖維素100.180g預膠化淀粉70.100g20％PVP K30水溶液適量硬脂酸鎂 2.010g制成 1000片制備工藝所有組分過80目篩，將處方量鹽酸羥考酮、羅通定、微晶纖維素、預膠化淀粉用適宜的方法混勻，加20％PVP K30水溶液適量，制軟材，用18目篩制粒，在50℃干燥箱中干燥50分鐘，用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，用適宜的方法混勻，用壓片機將以上混合物壓成適當重量的片劑，各項指標應符合中國藥典關于片劑的要求。
實施例3、羥考酮/羅通定片——直接壓片法壓片鹽酸羥考酮 5.101g羅通定 40.354g微晶纖維素 100.180g硬脂酸鎂 3.043g微粉硅膠 1.025g制成 1000片制備工藝將處方量的各組分混合均勻，用φ8mm的沖模壓片。各項指標應符合中國藥典關于片劑的要求。
實施例4、羥考酮/羅通定薄膜衣片①片芯組分 鹽酸羥考酮 5.096g羅通定 30.248g乳糖 50.821g羧甲基淀粉鈉 2.108g淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1.105g制成 1000片
②包衣材料 羥丙基甲基纖維素 50.011g蓖麻油 5.012g吐溫80 2.002g丙二醇 10ml二氧化鈦 8.028g95％乙醇 500ml水 100ml制備工藝所有組分過80目篩，將處方量鹽酸羥考酮、羅通定、乳糖用適宜的方法混勻，加淀粉漿適量，制軟材，用18目篩制粒，在50℃干燥箱中干燥50分鐘，用16目篩整粒，加入處方量的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，用適宜的方法混勻，用壓片機將以上混合物壓成適當重量的片劑，各項指標應符合中國藥典關于片劑的要求。
包衣液的配制稱取處方量HPMC，用95％乙醇浸泡過夜。加入吐溫80、丙二醇、蓖麻油混勻，加水使HPMC溶解，量取20％作為打光液備用。將二氧化鈦混懸于剩余溶液中備用。
包衣工藝將片芯置于包衣鍋中，轉速16r/min，噴入包衣液，吹干，交替進行。噴完后干燥即可，包衣增重2～4％。最后用打光液適量拋光處理。
實施例5、羥考酮/羅通定薄膜衣片①片芯組分 鹽酸羥考酮5.096g羅通定25.248g乳糖 50.821g羧甲基淀粉鈉 2.108g淀粉漿適量硬脂酸鎂 1.105g制成 1000片
②包衣材料羥丙基甲基纖維素 50.011g蓖麻油5.012g吐溫802.002g丙二醇10ml二氧化鈦 8.028g95％乙醇 500ml水100ml制備方法同實施例4。
實施例6、羥考酮/羅通定膠囊鹽酸羥考酮 5.087g羅通定 75.211g淀粉 70.125g10％PVP K30乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1.520g制成 1000片制備工藝所有組分過80目篩，將處方量鹽酸羥考酮、羅通定、淀粉用適宜的方法混勻，加10％PVP K30乙醇溶液適量，制軟材，用18目篩制粒，在50℃干燥箱中干燥30分鐘，用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，用適宜的方法混勻，將以上混合物灌成適當重量的膠囊，各項指標應符合中國藥典關于膠囊的要求。
實施例7、羥考酮/羅通定口腔崩解片鹽酸羥考酮5.011g羅通定15.307g甘露醇15.344g微晶纖維素100.180g交聯聚微酮80.106g阿司巴坦 1.021g碳酸氫鈉 50.211g無水枸櫞酸15.034g微粉硅膠 1.544g硬脂酸鎂 3.043g桔子香精 0.502g制成 1000片制備工藝將處方量的各組分混合均勻，用φ9mm的沖模壓片。在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好。崩解時限為5～50秒，其他應符合中國藥典片劑項下通則要求。
實施例8、鹽酸羥考酮與不同藥物配伍的鎮痛作用材料與方法雌性小鼠，放置55℃熱板上(HUGO SACHS ELEKTRONIK，MODEL-DS37，德國產品)，立刻計時，至第一次出現舔足或跺后足時止，所得時間為給藥前基礎痛閾。然后給受試藥po 60min(對照組為生理鹽水)后，將動物置于熱板上，再測痛閾，每劑量組8只動物。以60秒內不出現舔足或跺后足為鎮痛100％。以給藥前后自身比較計算鎮痛百分率(計算公式如下)，用logit軟件ED50值。

實驗結果羅通定與羥考酮配伍鎮痛作用最強，并可使羥考酮的鎮痛ED50劑量減少1-4倍。胍丁胺協同鎮痛作用較弱，但對抗羥考酮的耐受與依賴作用最強。消炎鎮痛藥(如阿斯匹林，撲熱息痛，布洛芬)都能增強羥考酮的鎮痛作用，但需劑量大，毒副作用明顯(表4)。
表4、鹽酸羥考酮與不同藥物配伍的鎮痛作用

實施例9.羥考酮與羅通定不同劑量配伍的鎮痛作用材料與方法雌性小鼠，55℃熱板法。(方法同上)。
實驗結果在55℃熱板溫度下，固定羥考酮的劑量時，鎮痛效果隨著羅通定配伍劑量的增加而增加，以羥考酮4mg/kg劑量和羅通定25mg/kg劑量配伍的鎮痛作用最強，達鎮痛100％。當提高熱板溫度至60℃并固定羅通定的不同配伍劑量時，鎮痛作用隨著羥考酮的劑量增加而增加，在羅通定劑量為25mg/kg和羥考酮劑量為5mg/kg時鎮痛效果基本達到100％(表5)。
表5、羥考酮與羅通定不同劑量配伍的鎮痛作用比較羥考酮(mg/kg)羅通定(mg/kg) 鎮痛(％)熱板溫度(℃)5 --- 46.1 55℃--- 25 48.24 15 84.7 55℃4 20 93.14 25 1004 15 24.660℃4 20 65.04 25 71.75 15 52.860℃5 20 87.15 25 97.06 15 95.760℃6 20 98.66 25 100
實施例10、嗎啡與羅通定不同劑量配伍的鎮痛作用材料與方法雌性小鼠，55℃熱板法。(方法同上)。
實驗結果在小鼠熱板法上，嗎啡單藥鎮痛劑量較大，達最大鎮痛作用的劑量一般在20-24mg/kg sc，如與羅通定合用，可以明顯提高嗎啡的鎮痛率，ED50和ED99劑量隨著羅通定劑量增加而成倍下降(見表6)。
表6、嗎啡與羅通定不同劑量配伍的鎮痛作用比較藥物 嗎啡ED50劑量(mg/kg) 嗎啡ED99劑量(mg/kg)嗎啡6.06±0.90 22.04±2.17嗎啡+羅通定30mg/kg 3.96±0.34 12.28±1.63嗎啡+羅通定50mg/kg 1.65±0.40 10.85±1.40實施例11、丁丙諾啡與羅通定不同劑量配伍的鎮痛作用材料與方法雌性小鼠，55℃熱板法。(方法同上)。
實驗結果丁丙諾啡是阿片受體部分激動劑，鎮痛作用較嗎啡弱，在小鼠熱板法上，最大鎮痛率約為40％。但與羅通定配伍能顯著提高其鎮痛效能，最大鎮痛率能達到100％。例如丁丙諾啡單藥測不到鎮痛ED50值，而加羅通定30mg/kg po，ED50值約為0.58mg/kg sc，加羅通定50mg/kg po，ED50值約為0.088mg/kg sc，隨著羅通定劑量增加丁丙諾啡不但有效劑量減小，鎮痛效能也明顯提高(見表7)。
表7、丁丙諾啡與羅通定不同劑量配伍的鎮痛作用比較丁丙諾啡與羅通定 不同劑量配伍的 鎮痛率(％)(mg/kg) 030mg/kg 50mg/g0.0 10.7±10.2 10.9±10.415.6±6.30.4 27.8±14.7 46.1±22.986.1±26.90.6 31.3±10.8 48.6±26.085.2±27.91.0 27.6±5.6 65.1±31.691.2±16.51.7 39.4±15.3 76.12±5.888.0±22.32.8 27.6±13.6 56.4±32.792.2±22.0實施例12、羥考酮與羅痛定的依賴性試驗材料與方法雄性小鼠，每組10只。羥考酮、羅通定單藥以及羥考酮與羅痛定復方(按1∶5)以30、80、80mg/kg劑量，3次/日，連續給藥5天，對照組sc生理鹽水。最后一次給藥后4h，納洛酮10mg·Kg-1ip催促。記錄每只動物15min內的跳躍次數和1h后的體重丟失。
實驗結果羥考酮與羅痛定復方(按1∶5)組和羅通定組動物用納洛酮催促時未見明顯的戒斷綜合征，與鹽水對照組比較無顯著差別，而羥考酮組動物的戒斷綜合征非常明顯，與鹽水對照組比較差別非常顯著(見表8)。
表8、羥考酮復方致小鼠依賴性潛能測定藥物 劑量戒斷 癥狀 體重下降(mg/kg) 跳躍率(％)跳躍次數 (X±SD克)鹽水對-- 10 1.2±2.3 0.23±0.16羥考酮30 10065.2±62.8***0.59±0.14***羅痛定80 0 0 0.20±0.07羥考酮+羅痛定 80 20 1.3±4.1 0.33±0.28
實施例13、羥考酮與羅痛定復方急性毒性試驗材料與方法小鼠雌雄各半，每組10只。將羥考酮、羅通定單藥以及羥考酮與羅通定復方(劑量比為1∶5)用雙蒸水配制成不同濃度，經po途徑測定LD50值，給藥組動物在實驗前禁食12h，以給藥后7天內動物的死亡數計算LD50值(Bliss法)。
實驗結果羥考酮與羅痛定劑量按1∶5組方測定對小鼠單次給藥的LD50，并與各單藥進行平行比較，結果見表9。用概率和評價法Q50＜0.55，復方毒性顯著拮抗。
表9、羥考酮復方及各單藥的急性毒性比較藥物分組 動物數LD50值95％可信限(只) (mg/kg po) (mg/kg po)羥考酮 10 524.2 431.8-609.4羅痛定 10 754.2 618.3-905.1羥+羅 10 952.9 751.1-1143.0注小鼠禁食12小時后灌胃給藥
權利要求
1.一種用于鎮痛和/或戒毒的藥物組合物，其特征在于包含鎮痛有效量的阿片受體完全激動劑或阿片受體部分激動劑、鎮痛有效量的羅通定和藥用輔料。
2.按照權利要求1的藥物組合物，其特征在于所說的阿片受體完全激動劑或阿片受體部分激動劑與羅通定的配伍比例為1∶3至1∶20(母體化合物的重量比)。
3.按照權利要求2的藥物組合物，其特征在于所說的阿片受體完全激動劑為羥考酮、氫考酮、嗎啡或二氫艾托啡。
4.按照權利要求2的藥物組合物，其特征在于所說的阿片受體部分激動劑為丁丙諾啡。
5.按照權利要求3的藥物組合物，其特征在于所說的阿片受體完全激動劑為羥考酮。
6.按照權利要求5的藥物組合物，其特征在于羥考酮與羅通定的配伍比例為1∶3至1∶15(母體化合物的重量比)。
7.按照權利要求5的藥物組合物，其特征在于羥考酮與羅通定的配伍比例為1∶5至1∶10(母體化合物的重量比)。
8.按照權利要求5、6或7的藥物組合物，其特征在于羥考酮母體化合物的含量為5毫克。
9.權利要求1至8中任意一項的藥物組合物，其特征在于它為口服劑型。
全文摘要
本發明公開了一種用于鎮痛和/或戒毒的藥物組合物，它包含鎮痛有效量的阿片受體完全激動劑或阿片受體部分激動劑和鎮痛有效量的羅通定。該藥物組合物鎮痛作用強，成癮等不良反應小。
文檔編號A61P25/36GK1483407SQ0213067
公開日2004年3月24日 申請日期2002年9月18日 優先權日2002年9月18日
發明者宮澤輝, 秦伯益, 肖文彬 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所, 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥