專利名稱：晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及新的晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，該晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽用于治療急性和慢性風濕性和關節疾病以及由骨關節組織代謝失調引起的所有病理學情況。更具體地，本發明涉及具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，其中金屬可以是鈉或鉀。本發明進一步涉及用于制備該具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽的一種基于溶液的方法和一種無溶劑的方法，以及涉及含該具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽的藥物組合物。
葡糖胺(一種氨基糖)幫助加強關節結構進而改善其活動能力。到目前為止，共報導了葡糖胺的四種主要來源，即，葡糖胺鹽酸鹽、葡糖胺氫碘酸鹽、葡糖胺硫酸鹽和N-乙酰基葡糖胺。這些化合物中，葡糖胺硫酸鹽是最優選的葡糖胺形式，其廣泛用于治療骨關節炎和其它急性和慢性風濕性和關節疾病。現已經充分證明了用葡糖胺硫酸鹽來治療骨關節炎和其它關節疾病的好處以及該藥的安全性和功效[Dormant A.et.al.Clin.Ther.Ther.3(4)260-272(1980)；Vaz.A.L.Curr.Med.Res.Opin.；8(3)142-149(1982)；Tapadinhas M.J.Pharmaceutica 3157-168(1982)；Reichelt A.et.al.ArzneimForschung 4475-80(1994)]。
雖然有很高的功效，但是由于其高吸濕性并且其氨基基團很容易被氧化，葡糖胺硫酸鹽在游離態是不穩定的。因此，該藥的口服劑型如膠囊、片劑中都含有抗氧化劑。但是這并不能解決其吸濕性問題。為了克服該問題，葡糖胺硫酸鹽通常與金屬鹽優選鈉鹽或鉀鹽結合。葡糖胺鹽酸鹽和堿金屬或堿土金屬硫酸鹽如硫酸鈉或硫酸鉀的混合鹽在文獻中是已知的。葡糖胺金屬硫酸鹽通常由葡糖胺鹽酸鹽或葡糖胺游離堿作為起始原料制備得到。
葡糖胺硫酸鹽的制備在英國專利NO.1056331、美國專利No.3683076和瑞士專利No.525861中有所描述。葡糖胺硫酸鹽和氯化鈉混合鹽的制備在美國專利No.4642340中已有描述，其中將預先制備好的葡糖胺硫酸鹽用氯化鈉溶液處理，接著加入液體沉淀劑沉淀混合鹽。該方法涉及直接使用葡糖胺硫酸鹽，這樣就必須嚴格保持在相對濕度不超過30％以及溫度不超過15℃的環境中，因此這種情況不得不格外小心。
EP214642描述了一種從葡糖胺游離堿制備葡糖胺硫酸鹽和氯化鉀混合鹽的方法，其中葡糖胺游離堿的水溶液用濃硫酸處理，接著向所得溶液中加入氯化鉀，然后向其中加入液體沉淀劑使金屬鹽沉淀出來。由于該方法首先涉及使游離葡糖胺堿從葡糖胺鹽酸鹽中釋放出來，然后接著進行隨后的反應步驟，這是一個很長的過程，同時用該方法獲得的產品產率也低。
美國專利No.5847107教導了一種制備晶狀混合葡糖胺硫酸鹽的方法，其包括在水溶劑中用金屬硫酸鹽如硫酸鈉處理葡糖胺鹽酸鹽，接著通過加入一種液體沉淀劑，將穩定的晶狀葡糖胺硫酸鹽從溶液中沉淀出來。
美國專利Nos.5843923和5902801按照相同的方法制備葡糖胺金屬硫酸鹽，雖然這些方法避免了液體沉淀劑的加入，但是涉及需要將葡糖胺鹽酸鹽和金屬硫酸鹽反應得到的溶液進行冷凍干燥。
盡管美國專利Nos.5847107和5902801中描述的混合葡糖胺金屬硫酸鹽適合用于治療風濕性和關節疾病，但是他們含很高比例的金屬含量如鈉或鉀。風濕性和關節疾病在老年人中非常流行，同時對于其它疾病如高血壓和心血管疾病對老年人也是非常危險的。血鉀過多(高的鉀水平)也是一種嚴重的電解質失調，其在老年人中發生得更普遍。在這種情況下，患者應根據病史嚴格控制鈉或鉀的攝入量。腎功能障礙的患者也需要低的鈉攝入量。因此，服用具有高比例鈉或鉀含量的葡糖胺硫酸鹽混合鹽對那些同時患有高血壓、心血管疾病、腎功能障礙、血鉀過高和其它需要嚴格控制鈉或鉀攝入量的疾病的風濕性或關節疾病患者是不利的。考慮到葡糖胺硫酸鹽相對于其它治療關節疾病的傳統藥物，已證明其安全性和功效，因此需要開發一種特定形式的葡糖胺硫酸鹽，其能被對鈉或鉀敏感的患者安全服用。
本發明人現已發現具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，其中金屬可以為鈉或鉀。應用本發明的晶狀葡糖胺硫酸鈉或鉀鹽，不僅可有效地治療所有關節病患者，而且對那些具有病史(需要嚴格限制鈉或鉀攝入量)的患者提供了一種安全的治療。發明目的本發明的主要目的是提供具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，其用于治療急性和慢性風濕性和關節疾病以及由骨關節組織代謝失調引起的所有病理情況。
本發明的另一個目的是提供具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽(其中金屬可以為鈉或鉀)，用于對鈉或鉀過敏的關節病患者提供一種有效和安全的治療。
本發明的還有一個目的是提供制備具有低金屬含量的晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽的一種基于溶液的方法和一種無溶劑的方法。
本發明的進一步目的是提供一種包含該具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽的藥物組合物。
化合物I(M＝Na)中鈉的含量僅為4.22％，而現有技術(美國專利Nos.5847107和5902801)中描述的混合葡糖胺硫酸鈉鹽中的鈉的含量為8％。同樣，化合物I(M＝K)中鉀的含量僅為7.16％，而現有技術(美國專利Nos.5847107和5902801)中描述的產品中的鉀的含量為12.9％。
因此，在用于治療特別是治療鈉和鉀過敏的關節炎患者方面，本發明通式I的化合物明顯優于現有技術所報導的那些化合物。
本發明的另一個方面是提供一種制備通式I化合物的基于溶液的方法，包括以下步驟i.將葡糖胺鹽酸鹽與選自硫酸氫鈉和硫酸氫鉀的金屬硫酸氫鹽在溶劑中以化學計量比反應；ii.在水溶性有機溶劑存在下沉淀所得的葡糖胺金屬硫酸鹽；iii.將反應物料進行過濾，獲得通式I化合物。
在上面的方法中，反應步驟(i)中使用的溶劑可以是水。同時，所述沉淀所得葡糖胺金屬硫酸鹽的步驟可以包括將步驟(i)所得溶液加入到水溶性有機溶劑中或將水溶性有機溶劑加入到步驟(i)所得溶液中，接著將所得的溶液攪拌一段預定時間，然后將這些充分攪拌的反應物料過濾，得到所需的通式I的化合物。
根據本方面的另一方面，在步驟(iii)中將反應物料進行過濾之前，反應物料可以冷卻一段預定時間，然后再將其過濾。
在基于溶液的方法中，術語“化學計量比”指葡糖胺鹽酸鹽與金屬硫酸氫鹽的比例為2∶1。
水溶性有機溶劑可選自乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等等，最優選的溶劑是異丙醇。
水溶性有機溶劑的用量是步驟(i)溶液體積的4-10倍，優選向步驟(i)的溶液加入6倍體積的水溶性溶劑。
加入的時間可以是5分鐘至4小時變化，優選為1小時。
在室溫17℃-35℃，優選20℃-25℃的范圍內將步驟(i)所得溶液加入到水溶性有機溶劑中或將水溶性有機溶劑加入到步驟(i)所得溶液中。
將含沉淀物的產物混合物在室溫17℃-35℃，優選20℃-25℃下攪拌2-6小時，優選攪拌4小時，將該充分攪拌的反應物料在真空下進行過濾，然后將產品進行洗滌得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空中進行干燥。
根據本發明的另一個方面，可以將該充分攪拌的物料冷卻至0-20℃，優選0-10℃，更優選0-5℃，并將其在該溫度下保持約1-24小時，優選保持1-20小時，更優選保持1-16小時。然后將反應物料在真空下進行過濾，將產品進行洗滌得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空中進行干燥。
根據本發明的另一個方面，提供一種制備通式I化合物的無溶劑方法，包括在化學計量比和室溫條件下將葡糖胺鹽酸鹽和一種金屬硫酸氫鹽的混合物研磨一段預定的時間。
在無溶劑的方法中，術語“化學計量比”指葡糖胺鹽酸鹽與金屬硫酸氫鹽的比例為2∶1。
在無溶劑的制備方法中，術語“室溫”指溫度在17℃-35℃，優選20℃-25℃。
混合物的研磨在一種合適的裝置中進行，如球磨機、多磨機、錘磨機等等，或研缽和研杵。在研磨中優選使用研缽和研杵。
研磨可以在0.2-2小時，優選0.5-1小時的范圍內進行。
根據本發明的化合物I在環境溫度和濕度下是穩定的，使用基于溶液的制備方法時，產品的產率在75％-85％之間，當使用無溶劑的制備方法時，產品的產率在97％-99.5％之間。
本發明的通式I化合物適用于治療急性和慢性風濕性和關節疾病，特別是適用于治療骨關節炎和骨關節組織代謝失調引起的所有病理情況。
本發明的化合物可以優選以口服的形式如片劑或膠囊，或注射的方式給藥，其它含本發明化合物的劑型也包括在本發明的范圍內。
因此，本發明的另一方面是提供一種包含本發明化合物I的藥物組合物，本發明的藥物組合物可以通過標準技術，將化合物I和一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或輔助劑如填充劑、乳化劑、潤滑劑、掩味劑、著色劑、緩沖劑混合，然后將其轉化成合適的藥物形式如片劑、糖衣片劑、膠囊或適合胃腸外給藥的懸浮液或溶液。
本發明的范圍和目的可以通過下面的實施例進一步得到解釋，其不應理解為以任何方式對本發明的限制。
實施例1葡糖胺硫酸鈉鹽的制備(低鈉含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鈉(1.8克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在室溫和1小時內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時然后將其在0℃-5℃保溫16小時。所得沉淀在真空(150mmHg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.6克熔點＞300℃[α]D25°+59°(c2，水)鈉含量4.22％
實施例2葡糖胺硫酸鉀鹽的制備(低鉀含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鉀(2.040克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在室溫和1小時內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時然后將其在0℃-5℃保溫16小時。所得沉淀在真空(150mmHg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.94克熔點＞300℃[α]D25°+58.5°(c2，水)鉀含量7.16％實施例3葡糖胺硫酸鈉鹽的制備(低鈉含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鈉(1.8克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在25℃(室溫)和1小時內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時然后將其在0℃-5℃保溫16小時。所得沉淀在真空(150mm Hg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.34克熔點＞300℃[α]D25°+60°(c2，水)實施例4葡糖胺硫酸鈉鹽的制備(低鈉含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鈉(1.8克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在室溫和1小時內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時。所得沉淀在真空(150mm Hg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.35克熔點＞300℃[α]D25°+60.6°(c2，水)實施例5葡糖胺硫酸鈉鹽的制備(低鈉含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鈉(1.8克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在室溫和1小時內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時然后將其在0℃-5℃保溫2小時。所得沉淀在真空(150mmHg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.86克熔點＞300℃[α]D25°+60.4°(c2，水)實施例6葡糖胺硫酸鈉鹽的制備(低鈉含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鈉(1.8克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在室溫和1小時內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時然后將其在0℃-5℃保溫4小時。所得沉淀在真空(150mmHg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.9克熔點＞300℃[α]D25°+59.5°(c2，水)
實施例7葡糖胺硫酸鈉鹽的制備(低鈉含量)將葡糖胺鹽酸鹽(6.45克，0.03摩爾)和硫酸氫鈉(1.8克，0.015摩爾)放入一燒瓶中并將其溶解于25毫升水中，然后在室溫和5分鐘內將所得溶液滴加到劇烈攪拌下的150毫升異丙醇中，將燒瓶中的物質繼續攪拌4小時然后將其在0℃-5℃保溫16小時。所得沉淀在真空(150mmHg)下過濾，將產品洗滌兩次(每次25ml異丙醇)得到白色葡糖胺硫酸鹽固體，并將其在25℃下于真空(2mm Hg)下進一步干燥。
產率6.68克熔點＞300℃[α]D25°+60.0°(c2，水)實施例8將葡糖胺鹽酸鹽(12.9克，0.06摩爾)加入到硫酸氫鈉(3.6克，0.03摩爾)中，然后將混合物用研缽和研杵進行研磨，得到葡糖胺硫酸鹽。
產率16.1克熔點＞300℃[α]D25°+51°(c2，水)混合葡糖胺金屬硫酸鹽中金屬含量的測定混合葡糖胺硫酸鈉鹽中鈉含量或混合葡糖胺硫酸鉀鹽中的鉀含量各自用電感耦合等離子體方法進行測定。鈉含量在589.592納米處測定，鉀含量在766.491納米處測定。
儀器電感耦合等離子分光計型號Spectroflame Modula Type FSM A 81A
權利要求
1.具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，其由下面通式1表示
2.如權利要求1所述的通式I化合物，其中M是Na(鈉)。
3.如權利要求1所述的通式I化合物，其中M是K(鉀)。
4.一種制備權利要求1-3任一項所述通式I化合物的方法，包括i.將葡糖胺鹽酸鹽與選自硫酸氫鈉和硫酸氫鉀的金屬硫酸氫鹽在溶劑中以化學計量比反應；ii.在水溶性有機溶劑的存在下沉淀所得的葡糖胺金屬硫酸鹽；iii.將反應物料進行過濾，獲得通式I化合物。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述的沉淀所得葡糖胺金屬硫酸鹽的步驟包括將步驟(i)所得溶液加入到水溶性有機溶劑中或將水溶性有機溶劑加入到步驟(i)所得溶液中，接著將所得的溶液攪拌一段預定時間。
6.如權利要求4所述的方法，其中所述的過濾反應物料的步驟在得到通式I化合物的步驟(ii)后立即進行。
7.如權利要求4所述的方法，其中所述的過濾反應物料的步驟包括冷卻反應物質，將其保持一段預定時間，然后過濾得到通式I化合物。
8.一種制備權利要求1-7任一項所述通式I化合物的方法，其中，所得化合物中M是Na(鈉)。
9.一種制備權利要求1-7任一項所述通式I化合物的方法，其中，所得化合物中M是K(鉀)。
10.如權利要求4-9任一項所述的方法，其中水溶性有機溶劑可選自乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等等，優選異丙醇。
11.如權利要求4-10任一項所述的方法，其中步驟(i)所得溶液與水溶性有機溶劑的比例為1∶4-1∶10，優選1∶6。
12.如權利要求5-11任一項所述的方法，其中在溫度17℃-35℃，優選20℃-25℃的范圍內將步驟(i)所得溶液添加到水溶性有機溶劑中或將水溶性有機溶劑添加到步驟(i)所得溶液中。
13.如權利要求12所述的方法，其中添加在5分鐘-4小時，優選1小時的范圍內進行。
14.如權利要求5-13任一項所述的方法，其中將所得混合物攪拌2-6小時，優選4小時。
15.如權利要求14所述的方法，其中所得混合物在溫度17℃-35℃，優選20℃-25℃下進行攪拌。
16.如權利要求7-15任一項所述的方法，其中將混合物冷卻至0-20℃，優選0-10℃，更優選0-5℃。
17.如權利要求16所述的方法，其中混合物在所述溫度保持1-24小時，優選1-20小時，更優選1-16小時。
18.如權利要求4-17任一項所述的方法，其中以水作為溶劑。
19.一種制備權利要求1-3所述通式I化合物的方法，包括在室溫下以化學計量比將葡糖胺鹽酸鹽和一種金屬硫酸氫鹽的混合物研磨一段預定的時間。
20.如權利要求19所述的方法，其中研磨時間為0.2-2小時，優選0.5-1小時。
21.如權利要求19-20任一項所述的方法，其中所述的研磨在一種合適的裝置中進行，如球磨機、多磨機、錘磨機，或研缽和研杵，優選使用研缽和研杵。
22.一種包含有效量權利要求1-3任一項所述的通式I化合物的藥物組合物。
23.權利要求1-3任一項所述的化合物在治療急性和慢性風濕性和關節疾病，以及治療由骨關節組織代謝失調引起的所有病理情況的用途。
24.基本上如這里描述和參考實施例說明的制備通式I化合物的方法。
全文摘要
本發明涉及新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，其用于治療急性和慢性風濕性和關節疾病，以及由骨關節組織代謝失調引起的所有病理情況。更具體地，本發明涉及具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽，其中金屬可為鈉或鉀。本發明進一步涉及用于制備該具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽的一種基于溶液的方法和一種無溶劑的方法，以及涉及含該具有低金屬含量的新型晶狀葡糖胺金屬硫酸鹽的藥物組合物。
文檔編號A61K31/7088GK1479744SQ01819692
公開日2004年3月3日 申請日期2001年12月3日 優先權日2000年12月1日
發明者特里普提庫馬爾·穆霍帕德海阿依, 拉維·蓋加南·巴特, E·S·斯里庫馬爾, 斯里庫馬爾, 特里普提庫馬爾 穆霍帕德海阿依, 蓋加南 巴特 申請人:尼古拉斯皮拉麥爾印度有限公司