專利名稱：O-取代6-甲基曲馬多衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及O-取代6-甲基曲馬多衍生物、其制備方法、包含這些化合物的藥物以及O-取代6-甲基曲馬多用于生產治療疼痛藥物的用途。
治療慢性和非慢性疼痛病癥在醫學上非常重要。因此普遍需要高效治療疼痛。迫切需要患者指定性目標治療慢性或非慢性疼痛病癥，一般理解為包括成功滿意地治療患者某部位的疼痛，最近應用鎮痛領域和有關傷害的基礎研究中的大量科學研究記錄了這種需要。
常規的阿片樣物質(例如嗎啡)在治療劇烈疼痛到極端疼痛方面有很好的效果。但是它們的應用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮靜作用、便秘以及形成耐藥性。另外，在治療神經性或伴隨性疼痛、尤其是腫瘤患者方面療效較差。
基于此，本發明目的是相應地提供新的有效止痛物質，它適合治療疼痛，尤其適合治療急性疼痛，但也適合治療慢性以及神經性疼痛。
本發明相應地提供通式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物 其中
R選自H；飽和或不飽和、支鏈或直鏈、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-環烷基、C4-6-環烷基或苯硫基(thiophenyl)；任選為其消旋體、純立體異構體形式(尤其是對映異構體或非對映異構體)，或者任意混合比例的立體異構體的混合物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物；制備形式、其酸或堿形式或者其鹽的形式，尤其是生理相容性鹽形式，或者為其溶劑化物形式，尤其是水合物。
根據本發明的物質具有顯著止痛作用。
本發明中烷基基團和環烷基基團理解為可以是未取代、單取代或多取代的飽和、不飽和(但不是芳族基團)、直鏈、支鏈以及環狀的烴基。就此而言，C1-2-烷基是指C1-或C2-烷基，C1-3烷基是指C1-、C2-或C3-烷基，C1-4烷基是指C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基，此外，C3-4-環烷基是指C3-或C4-環烷基，C3-5-環烷基是指C3-、C4-或C5-環烷基，C3-6-環烷基是指C3-、C4-、C5-或C6-環烷基，C3- 7-環烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C3-8-環烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環烷基，C4-5-環烷基是指C4-或C5-環烷基，C4-6-環烷基是指C4-、C5-、或C6-環烷基，C4-7-環烷基是指C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C5-6-環烷基是指C5-或C6-環烷基，C5-7-環烷基是指C5-、C6-或C7-環烷基。只要環烷基不形成芳族體系，術語環烷基也包括單不飽和或多不飽和(優選單不飽和)的環烷基。烷基或環烷基基團優選甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基，但是也可以為CHF2、CF3、CH2OCH3或CH2OH。
除非另有特別定義，本發明中關于烷基和環烷基的術語“取代(的)”是指至少一個(也任選幾個)氫原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，在多取代情況下，術語“多取代(的)”以及“取代(的)”是指由相同或不同取代基在不同或相同碳原子上多取代，例如CF3為在相同碳原子上的三取代，或者-CH(OH)-CH＝CH＝CHCl2為在不同碳原子上的三取代。關于此取代基特別優選F、Cl以及OH。關于環烷基，氫原子還可以被OC1-3-烷基或C1-3烷基(各種單取代或多取代或者未取代)替代，特別是被甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3或乙氧基取代。
術語(CH2)3-6應理解為是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，術語(CH2)1- 4理解為指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
術語“芳基”應理解為是指包含至少一個芳族環的環系，但是其中的一個環沒有雜原子。實例有苯基、萘基、熒蒽基、芴基、四氫萘基或茚滿基，特別是9H-芴基或蒽基，它們可以未被取代、單取代或多取代。
術語“雜芳基”應理解為是指具有至少一個不飽和環的雜環環系，所述不飽和環可以包含一個或多個選自氮、氧和/或硫的雜原子，環系也可以為單取代或多取代基團。可以列舉的雜芳基實例包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環、苯并二氧六環、咔唑、吲哚以及喹唑啉。
除非另有特別說明，關于芳基和雜芳基的術語“取代(的)”是指芳基或雜芳基被OH、F、Cl、Br、I、NH2、SH、CF3、CH2F、CHF2、CN、NO2、C1-6-烷基(飽和)、C1-6-烷氧基或C2-6-亞烷基取代。
術語鹽應理解為是指根據本發明的活性成分的任何形式，其中活性成分采用離子形式或帶電荷并且與平衡離子(陽離子或陰離子)偶合，以溶液存在。此術語還理解為包括活性成分與其它分子及離子的復合物，尤其是通過離子相互作用復合的復合物。此術語應該理解為尤其是指生理上相容陽離子鹽或堿鹽以及生理上相容的陰離子鹽或者酸鹽。
本發明中，術語生理相容性陽離子鹽或堿鹽應理解為是指至少一種本發明化合物(通常為(去質子)酸)作為陰離子與至少一種陽離子、優選無機陽離子的鹽，所述無機陽離子為生理相容性無機陽離子，尤其當用于人和/或哺乳動物時。特別優選堿金屬和堿土金屬的鹽，但也包括NH4+鹽，尤其是一或二鈉鹽、一或二鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
本發明中，術語生理相容性陰離子鹽或酸鹽應理解為是指至少一種本發明化合物(通常質子化例如氮原子質子化)作為陽離子與至少一種陰離子的鹽，所述陰離子為生理相容性陰離子，尤其是當用于人和/或哺乳動物時。本發明中該術語尤其理解為與生理相容性酸形成的鹽，即各活性組分與生理相容性無機酸或有機酸的鹽，尤其是用于人和/或哺乳動物時。特定酸的生理相容性鹽的實例為以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬門氨酸。尤其優選鹽酸鹽。
本發明的一個優選實施方案中，根據本發明式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物中
R選自H；飽和或不飽和、直鏈、未取代或單取代的(優選-OCH3取代的)C1-3-烷基；飽和并且未取代的-CH3-C4-6-環烷基或者C4-6-環烷基；未取代的苯硫基；R優選選自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；環丁基、環戊基、-CH3-環丁基或苯硫基，均為非取代基團；R特別優選H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；環丁基、環戊基或CH3-環丁基，均為非取代基團。
本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物中，R為H。
本發明的另一實施方案中，根據本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基環己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇5 1-(3-環戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基環己醇7 1-(3-環丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇8 1-(3-環丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基環己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]環己醇；并且所述衍生物優選2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚；所述衍生物特別優選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚；它們任選為其消旋體、純立體異構體形式(尤其是對映異構體或非對映異構體)、或者任意混合比例的立體異構體的混合物形式(尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物)；典型形式、其酸或堿形式或者其鹽的形式(尤其是生理相容性鹽)、或者其溶劑化物形式，尤其是水合物，又特別是鹽酸鹽、二鹽酸鹽或鈉鹽。
本發明的另一優選實施方案中，根據本發明式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物為根據下式Ia的立體異構體形式 本發明的另一優選實施方案中，根據本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自所述(RS，RS，RS)消旋體、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對映異構體或者選自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋體，優選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對映異構體、尤其是(-)-(S，S，S)對映異構體，或者所述衍生物選自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚；優選為游離堿形式；或為鹽形式，優選生理相容性鹽，特別是鹽酸鹽；或為溶劑化物形式，特別是水合物。
本發明物質是毒物學上無害的，是指它們在藥物中適合用作藥用活性成分。因此本發明還提供藥物，該藥物包含至少一種根據本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物以及任選適當的添加劑和/或助劑物質和/或任選其它活性成分。
本發明藥物除了包含至少一種本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物外，還任選適當的添加劑和/或助劑物質，即還含有載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，并且所述藥物可以以下形式使用注射溶液劑、滴劑或汁劑形式的液體藥物劑型，或者為顆粒劑、片劑、小丸劑、貼劑、膠囊劑、膏劑或氣霧劑形式的半固體藥物劑型。助劑物質等的選擇及其使用量取決于藥物給予的途徑口服、經口給藥、胃腸外、靜脈內、腹腔內、皮內、肌內、鼻內、口腔內、直腸或局部給藥(例如給藥至皮膚、粘膜或眼)。片劑、糖包衣丸劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、汁劑和糖漿劑形式的制劑適合口服給藥，而溶液劑、混懸劑、易于復水的干燥制劑以及噴霧劑適合胃腸外、局部以及吸入給藥。本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物的貯庫制劑、溶解制劑或膏劑(任選加入促進皮膚穿透的試劑)為適合經皮給藥的制劑。可以提供適合口服或經皮給藥的制劑形式用于延遲釋放本發明O-取代6-甲基曲馬多衍生物。原則上，本領域熟練技術人員已知的其它活性成分可以加入本發明藥物中。
給予患者的活性成分用量根據患者的體重、使用類型、所應用的適應癥以及病癥的嚴重程度而不同。使用至少一種本發明O-取代6-甲基曲馬多衍生物，劑量通常為0.005～1000mg/kg、優選0.05～5mg/kg。
此外，本發明提供本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物在生產藥物中的用途，所述藥物用于治療疼痛，尤其是神經性、慢性或急性疼痛；或治療偏頭痛、痛覺過敏以及異常性疼痛，尤其是熱覺性痛覺過敏、機械性痛覺過敏以及異常性疼痛和寒冷引發的異常疼痛，或者炎癥性疼痛或術后疼痛。
本發明還提供治療需要治療醫學上相應癥狀的病人或非人類哺乳動物的方法，所述方法給予治療有效量的本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物或本發明的藥物。本發明尤其涉及治療疼痛的合適方法，特別是神經性、慢性或急性疼痛，包括偏頭痛、痛覺過敏以及異常性疼痛，尤其是熱覺性痛覺過敏、機械性痛覺過敏以及異常疼痛和寒冷引發的異常疼痛，或者用于治療炎癥性疼痛或術后疼痛。
本發明還提供制備本發明O-取代6-甲基反苯環醇衍生物的方法，具體在以下說明書以及實施例中介紹。本發明還相應提供制備本發明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮與式III的有機金屬化合物反應生成式I化合物 其中Z為Li，R同上述式I中的定義。本發明化合物的通用制備方法文獻介紹的反應(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformation，第二版，Wiley，New York 1999以及其中引用的文獻)以及本身已知的試驗方法用于本合成。
通式I的O-衍生6-甲基曲馬多化合物通過以下方法制備，該方法的特征在于2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮II與式III的有機金屬化合物反應形成式I化合物， 其中當化合物中R不為氫時，Z為MgCl、MgBr、MgI或Li，而當R為氫時，Z為Li，R同上述式I中的定義。
或者，本發明式I化合物可以如下獲得使3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚(IV)與式V的鹵素化合物反應，其中X為氯或溴，使用的方法為本身已知的方法，應用堿(例如叔丁酸鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉)在溶劑(例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中反應，溫度優選0℃到溶劑回流溫度之間。反應也可以用氫氧化鉀或氫氧化鈉在溶劑(例如甲醇或乙醇)中完成。 式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚也可以用本身已知的方法獲得使2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環己醇(用式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮與3-溴代苯甲醚和鎂通過Grignard反應獲得)與選擇性醚裂解劑(例如二異丁基氫化鋁、三氯化硼、三溴化硼或甲硫氨酸)反應。
與二異丁基氫化鋁的反應優選在芳族烴(例如甲苯)中、溫度在60-130℃間完成(Synthesis 1975，617；DBP 2409990，2409991以及Chem.Abstr.84，59862(1974))。
此外，式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚可以由1-(3-芐氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-環己醇的還原性脫芐基作用獲得。所述脫芐基作用在載體(例如活性碳)上吸收的催化劑鉑或鈀存在下、在氫氣氛下于溶劑(例如乙酸或C1-4-烷基醇)中，在1-100巴壓力、溫度20-100℃下進行。
二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮II與式III Grignard化合物(其中Z為MgCl、MgBr或MgI)的反應、或與式III有機鋰化合物的反應可以在脂肪族醚(例如乙醚和/或四氫呋喃)中、溫度在-70-+60℃間進行。式III(其中Z為Cl、Br或I)的有機鋰化合物可以通過與例如正丁基鋰/己烷溶液反應的鹵素-鋰交換反應獲得。
二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮II可以用文獻已知的方法制備(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie E21b，1995，pp.1925-1929；M.Trmontini，L Angiolini，Mannich Bases，Chemistry and Uses，CRS Press，1994以及其中引用的文獻)。
例如，式II的二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮可以用2-二甲基環己酮與二甲基胺鹽酸鹽以及甲醛在冰醋酸、水中或C1-4-烷基醇中反應，或者與二甲基銨二氯甲烷的乙腈溶液在乙酰氯催化作用下反應(Synthesis 1973，703；Tietze，Eicher，Reaktionene und Synthesen imOrganisch Chemischen Praktikum，Thieme Verlag，Stuttgart，1991，p.189)。
氨基甲基化反應形成的二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮的非對映異構體可以通過以下方法獲得純非對映異構體形式用柱色譜法分離或用有機溶劑(例如2-丁酮或丙酮)部分結晶其鹽酸鹽。分離還可通過手性柱和/或手性試劑，優選酒石酸或取代的酒石酸。生成鹽式I化合物可以用生理相容性酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬門氨酸)通過本身已知的方法轉化為其鹽。鹽的形成優選在溶劑(例如乙醚、二異丙醚、乙酸的烷基酯、丙酮和/或2-丁酮、或水)中進行。對于鹽酸鹽的制備，更適合在三甲基氯硅烷的水溶液中進行。
通過實施例在下文更詳細地介紹本發明，但不是對本發明的任何附加限制。
使用的化學品及溶劑從通常的供應商購得(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或合成獲得。
利用ESI質譜和/或HPLC和/或NMR譜進行分析。
以下實施例的化合物根據上述通用制備方法獲得。
實施例列表
實施例26按照流程1制備(-)-(1S，2S，6S)-3-(二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚鹽酸鹽

實施例27按照流程2制備(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚鹽酸鹽
實施例28按照以下流程制備(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚鹽酸鹽 第一階段(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮鹽酸鹽反應式 反應物363ml＝335.4g＝3.Omol 2-甲基環己酮108g＝3.60mol多聚甲醛(1.2當量)245g＝3.00mol二甲基胺鹽酸鹽(1當量)1.1ml濃硫酸500ml正丙醇方法將2-甲基環己酮、二甲基胺鹽酸鹽和多聚甲醛懸浮于500ml正丙醇，加入1.0ml濃硫酸。然后將反應混合物回流加熱2小時。大約30分鐘后，形成澄清溶液(用薄層色譜法檢測反應物；溶劑乙酸乙酯/甲醇＝1∶1，樣品制備20μl反應混合物+980μl乙醇，每次使用1μl)。但是應當注意的是在以內部溫度約80℃加熱時，觀測到放熱反應。
用旋轉蒸餾器蒸餾除去溶劑(60℃浴溫，100-40托)。
將殘余物溶于1500ml丙酮，加入75ml水。將懸浮液在60℃攪拌1小時，在室溫靜置過夜。抽濾殘余物，然后用丙酮(100ml兩次)洗滌。真空干燥后，分離出231g Mannich鹽酸鹽。
產量231g(理論量的37％)生成主要產物(2RS)-2-二甲基氫基甲基-2-甲基環己酮鹽酸鹽。沒有生成含軸向甲基基團的非對映異構體6-甲基化合物。此外，母液包含少量雙-Mannich縮合產物。 表征性狀白色結晶物質，沒有可見雜質物理性質熔點164-165℃研究方法a)GCAC/GC，報告編號IL 3121-IL 3122CP 9000 dual system信道O25m Fs.SE 54-CB-1νdlt＝250℃恒溫νinj＝230℃νoven＝130℃載體氦100Kpa量程2樣品使用量1μl有機相；樣品制備20mg物質+2滴5N NaOH+200μl乙酸乙酯b)TLC濃度區間(Merck)溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1檢測碘室，UV燈純度TLC一個主斑點，＞99％GC＞98％鑒定1H-NMR、13C-NMR一致第二階段(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚鹽酸鹽反應式 反應物17.3g＝100mmol 3-溴苯酚125ml 1.60摩爾正丁基鋰己烷溶液＝200mmol16.9g＝100mol(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮(階段1的堿)方法將17.3g(＝100mmol)3-溴苯酚溶于80ml無水四氫呋喃，冷卻至-20℃。加入125ml(200mmol)1.6克分子的正丁基鋰的己烷溶液。將反應混合物在-25℃攪拌2小時。然后在-25℃滴加溶于50ml無水四氫呋喃的16.9g(100mmol)(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮(階段1的堿)。將反應混合物在2.5小時內加熱至室溫。
隨后反應混合物在冰浴中冷卻同時滴加100ml 5％鹽酸，以使內部溫度不超過15℃。分出各相后，水相用50ml乙醚萃取三次。水相用濃氫氧化鈉堿化，用乙醚再萃取以便將正丁基加成產物和未反應的Mannich堿分離。用鹽酸小心地中和后，再酸化水相，為了分離出所述苯酚然后用碳酸鈉堿化，接著用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑后，將殘余物(25g)溶于250ml丙酮，加入濃鹽酸。在4-5℃結晶出12.48g鹽酸鹽。
產量12.48g(理論量的44％)表征性狀白色結晶物質，沒有可見雜質物理性質熔點℃研究方法TLCHPTLC用濃度區間(Merck)溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1檢測碘室，UV燈(254nm)純度TLC一個主要斑點，＞99％鑒定1H-NMR、13C-NMR一致第三階段拆分消旋體(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚鹽酸鹽消旋體(-)-對映異構體(+)-對映異構體反應式
方法a)用(+)-二-O，O’-對甲苯酰基酒石酸沉淀反應物 24.7g＝100mmol(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚(階段2的外消旋堿)35.8g＝100mmol(+)-二-O，O’-對苯甲酰基酒石酸用二氯甲烷/濃碳酸鈉溶液從(1RS，2S，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚鹽酸鹽(階段2)釋放出堿。干燥溶液后，真空蒸去二氯甲烷。將24.7的消旋體溶于20ml 2-丁酮，在攪拌下加入35.8g(+)-二-O，O’-對苯甲酰基酒石酸的400ml 2-丁酮溶液。加入晶種后，開始出現酒石酸鹽的結晶。反應混合物在室溫下靜置過夜。抽濾結晶的漿狀物，用預冷卻的2-丁酮(2×50ml)洗滌。真空干燥后獲得25.4g酒石酸鹽。從母液蒸餾除去溶劑獲得37g漿狀殘余物。
產量25.4g二苯甲酰基酒石酸鹽37.0g母液的殘余物b)釋放所述堿并回收(+)-二-O，O’-對苯甲酰基酒石酸將二苯甲酰基酒石酸鹽(25g)溶于100ml水，加入5ml濃鹽酸。為了除去(+)-二0，0’-對苯甲酰基酒石酸，水相用乙醚(2×50ml)萃取。為釋放堿，加入35ml濃碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸餾除去溶劑后，獲得9.8g堿，對映體過量＞98％(HPLC)。
為了從母液釋放出所述堿，將母液溶于150ml水，加入8ml濃鹽酸。類似地，為了除去(+)-二-O，O’-對苯甲酰基酒石酸，水相用乙醚(2×50ml)萃取，然后用57ml濃碳酸鈉溶液堿化。用二氯甲烷萃取獲得14.5g堿。
用硫酸鈉干燥合并的乙醚相。蒸餾除去溶劑并真空干燥(50℃浴溫，10-20托)后，回收得到35g(+)-二-O，O’-對苯甲酰基酒石酸。
產量9.8g酒石酸鹽堿(ee＞98％)77g母液堿(ee＝66％)
35g回收的(+)-二-O，O’-對苯甲酰基酒石酸表征性狀白色結晶物質，沒有可見雜質物理性質熔點237-239℃[α]DRT＝-36.4°(c＝1.01；甲醇)研究方法a)HPLC；手性OD(用250×4.6mm預備柱)，LKB泵溶劑己烷∶異丙醇∶二乙胺＝990∶10∶1加入樣品量20μl(含0.1％的洗提液)0.75ml/minUV 273nm，R.0.16b)TLCHPTLC濃度區間(Merck)溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1檢測碘室UV燈純度TLC一個主要斑點，＞99％HPLC＞99％光學純度HPLCee＞99％(-)-對映異構體(+)-對映異構體＝99.750.25鑒定1H-NMR、13C-NMR、IR、UV一致藥理學研究實施例29)小鼠扭體試驗使用I.C.Hendershot、J.Forsaith(J.Pharmacol.Exptl.Ther.125，237(1959))改進的苯基苯醌誘發性扭體試驗，在小鼠上研究本發明化合物的止痛效能。此試驗用體重25～30g的雄性NMRI小鼠。口服本發明化合物30分鐘后，各組小鼠(每種劑量10只小鼠)腹膜內注入0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制成溶液并儲存于45℃的水浴中)0.3ml/小鼠。然后將小鼠分別置于觀察籠。在給予苯基苯醌5-20分鐘后用按鈕計數器統計疼痛引起的伸展運動(扭體反應＝身體扭曲伴隨后肢伸展)次數。與只給予苯基苯醌的平行試驗小鼠相比，利用扭體反應劑量依賴性減少的回歸分析(Martens EDV-Service，Ekental的評估程序)，計算出具有95％置信水平的ED50值(抑制扭體反應50％的有效劑量)。研究的所有本發明化合物具有優良的止痛作用。所得結果總結于下表中。
表對扭體反應的抑制作用
實施例30)小鼠甩尾試驗的止痛研究根據D’Amour和Smith(J.Pharmaceutical.Exp.Ther.72，74(1941))開發的小鼠聚焦光束(甩尾)試驗方法研究本發明化合物的止痛效能。此試驗用體重20～24g的NMR小鼠。將小鼠分別置于特制的試驗籠，小鼠尾巴基部接受電燈聚焦光束(tail-flick type 55/12/10.fl，Labtec，DrHess)。調節燈的亮度使非處理小鼠從開燈到突然縮回尾巴(疼痛反應時間)的時間為3-5秒。在給予小鼠本發明藥物前，在5分鐘內預測試兩次，計算這些測試的平均值作為測試前平均值。靜脈內給藥后20、40以及60分鐘進行所述疼痛測試。止痛作用根據下式計算疼痛反應時間的增量(％MPE)[(T1-T0)/(T2-T0)]×100上式中T0為使用所述物質前的反應時間，T1為使用所述物質后的反應時間，T2為最大暴露時間(12秒)。
為了確定藥物的量效關系，本發明的各化合物應用3-5個對數遞增劑量，在各種情況的遞增劑量包括通過回歸分析獲得的閥劑量、最大效能劑量以及ED50值。靜脈內給予所述物質20分鐘后在最大效能時計算ED50值。
研究的所有本發明化合物具有優良的止痛作用。所得結果總結于下表中。
表甩尾試驗
權利要求
1.通式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物， 其中R選自H；飽和或不飽和、支鏈或直鏈、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-環烷基、C4-6-環烷基或苯硫基(thiophenyl)；任選為其消旋體形式，純立體異構體形式、尤其是對映異構體或非對映異構體，或者任意混合比例的立體異構體的混合物形式、尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物；為制備形式、其酸或堿形式或者其鹽形式、尤其是生理相容性鹽，或者為其溶劑化物形式、尤其是水合物形式。
2.權利要求1的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于R選自H；飽和或不飽和、直鏈、未取代或單取代、優選-OCH3取代的C1-3-烷基；飽和并且未取代的-CH3-C4-6-環烷基或者C4-6-環烷基；未取代的苯硫基；R優選選自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；環丁基、環戊基、-CH3-環丁基或苯硫基，均為未取代的取代基；R特別優選H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；環丁基、環戊基或CH3-環丁基，均為未取代的取代基。
3.權利要求1或2的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于R為氫。
4.權利要求1-3任一項的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基環己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇5 1-(3-環戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基環己醇7 1-(3-環丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇8 1-(3-環丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基環己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]環己醇；優選自2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚；特別優選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚；任選為其消旋體，純立體異構體形式、尤其是對映異構體或非對映異構體，或者為任意混合比例的立體異構體混合物形式、尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物；為其典型形式、其酸或堿形式或者其鹽形式、尤其是生理相容性鹽，或者為其溶劑化物形式、尤其是水合物，又特別是鹽酸鹽、二鹽酸鹽或鈉鹽。
5.權利要求1-4任一項的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲馬多衍生物為式Ia的立體異構體形式
6.權利要求1-5任一項的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自所述(RS，RS，RS)消旋體、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對映異構體，或者選自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋體，優選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對映異構體、尤其是(-)-(S，S，S)對映異構體，或者所述衍生物選自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環己基)-苯酚，優選為游離堿形式；或為鹽形式，優選生理相容性鹽，特別是鹽酸鹽，或為溶劑化物形式，特別是水合物形式。
7.一種藥物，所述藥物包含至少一種權利要求1-6任一項的O-取代6-甲基曲馬多衍生物以及任選適當的添加劑和/或助劑物質和/或任選其它活性成分。
8.權利要求1-6任一項的O-取代6-甲基曲馬多衍生物在生產藥物中的用途，所述藥物用于治療疼痛，尤其是神經性、慢性或急性疼痛；用于治療偏頭痛、痛覺過敏以及異常性疼痛，尤其是熱覺性痛覺過敏、機械性痛覺過敏、機械性異常疼痛、寒冷誘發性異常疼痛，或者用于治療炎癥性疼痛或術后疼痛。
9.一種制備權利要求1-6任一項的O-取代6-甲基反苯環醇衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基環己酮與式III的有機金屬化合物反應生成式I化合物， 其中Z為Li，R同上述式I中的定義。
全文摘要
本發明涉及O－取代6－甲基曲馬多衍生物、其制備方法、包含這些化合物的藥物以及O－取代6－甲基曲馬多衍生物用于生產治療疼痛藥物的用途。
文檔編號A61P25/22GK1478067SQ01819645
公開日2004年2月25日 申請日期2001年9月28日 優先權日2000年9月29日
發明者H·布斯奇曼恩, H 布斯奇曼恩, B·Y·科格爾, 科格爾, E·弗里德里奇斯, 锏呂鍥嫠, D·考拉爾茨 申請人:格呂倫塔爾有限公司