專利名稱：Sn-38類脂絡合物和應用的方法
背景技術：
本發明涉及SN-38與類脂的絡合物，它們的制備方法，和它們在治療疾病，尤其是涉及真核細胞增殖的疾病中的應用。
背景描述首次公開于美國專利4,473,692中的已知為7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)和更正式地，已知為((+)-(4S)-4，11-二乙基-4，9-二羥基-1H-吡喃[3′，4′6，7]-中氮茚基[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮的化合物是藥薯的一種活性代謝物，所述藥薯為喜樹堿的一種衍生物。認為它結合酶拓撲異構酶I，該酶通過誘導可逆的單鏈斷裂來消除DNA中的扭轉鏈。被結合的SN-38似乎阻斷拓撲異構酶I產生的單鏈斷裂的再連接，從而在哺乳動物細胞中引起細胞毒性，換句話說，這顯然不能充分修復斷裂。
藥薯向SN-38的代謝轉換主要在肝臟中發生，這是通過羧酸酯酶介導的喜樹堿部分和二哌啶子基側鏈間氨基甲酸酯鍵的斷裂進行的。隨后，這個衍生物進行共軛作用以形成葡糖苷酸代謝物。
作為從人和嚙齒動物腫瘤細胞系中純化的拓撲異構酶I的一種抑制劑，SN-38的效力比藥薯大約1000倍。體外細胞毒性試驗表明SN-38比藥薯有效至多2,000倍。因此，SN-38具有成為高效抗腫瘤劑的潛能。另外，SN-38比它的喜樹堿前體具有優勢，因為它不需要被肝臟活化。因此，一種適當的制劑可用于局部以及全身療法。
SN-38極難溶于水溶液。盡管它在水中缺乏溶解性，但它對脂膜還具有低的親和力，這樣它傾向于沉淀到水相中。這些溶解性特征防礙了SN-38作為治療劑的應用。而且，重復給藥后SN-38的功效可被多數藥劑耐藥性的發展所限制，這種耐藥性不但降低了它的功效，而且降低了某些其它抗腫瘤療法的功效。SN-38的一般毒性也限制它在治療上的應用。
因此，需要提高SN-38的功效的制劑，以便SN-38可有效治療與細胞增殖有關的疾病。這種制劑應具有合適的溶解度和毒性特征，和可用于治療某些增殖疾病例如癌癥。
本發明提供了這種組合物和方法。從本文提供的本發明的說明可使本發明的這些和其它優點以及另外的發明特征將變得明顯。
發明概述本發明涉及新的SN-38組合物，它們的制備方法，和它們在特別是哺乳動物尤其是人中治療由增殖的真核細胞引起的疾病，例如癌癥。SN-38組合物包括與類脂絡合的SN-38，其中超過50重量％的SN-38與類脂絡合。這種絡合物，包括脂質體，和可包括任何各種中性或帶電荷的類脂物質，和理想地，心磷脂。合適的類脂包括任何可藥用的結合SN-38的親脂性物質，以提供穩定的藥物制劑和促進它對哺乳動物的給藥。心磷脂可以是合成的或從衍生自天然源。類脂絡合物可以帶凈負電荷，或正電荷，或可以是中性的。優選的絡合物還包含α-生育酚。SN-38絡合物可與除了SN-38的次級治療劑有利地使用，所述次級治療劑包括抗腫瘤藥，抗真菌劑，抗生素或其它活性劑。隨意地，脂質體絡合物可以是多層囊，單層囊或它們的混合物。本發明還包含制備這類SN-38絡合物的方法。本發明還涉及一些方法，其中治療有效量的SN-38絡合物包含在藥用賦形劑中，并被給藥給哺乳動物例如人，以治療增生性疾病例如癌癥。
在制備SN-38絡合物的一個具體優選方法中，將SN-38溶解在一種堿性溶液中，并用于水合脂膜以形成脂質體。
優選實施方案的詳細描述本發明提供了組合物和將SN-38遞送到一種哺乳動物宿主的方法。所述組合物和方法的特征在于避免了SN-38的溶解性問題，高度的SN-38和絡合物穩定性，能以高濃度將SN-38作為藥丸或短時輸注(shortinfusion)給藥，降低了SN-38毒性，提高了SN-38的治療功效，和調整了多藥劑耐藥性。
本發明組合物是具有SN-38的類脂絡合物，其中絡合物理想地包含心磷脂。合適的絡合物的特征在于具有與親脂性化合物結合的SN-38，所述親脂性化合物賦予可溶性特征使得可產生和使用穩定的藥物制劑。絡合物包括但不局限于脂質體和微團(micelle)。在絡合物中，SN-38可通過共價的，疏水的，靜電的，氫，或其它鍵與類脂結合，并且即使SN-38被簡單地包埋于脂質體的內部也認為是被結合。SN-38組合物包括與一種類脂絡合的SN-38，其中約50重量％或更多的SN-38與類脂絡合，更優選約70重量％或更多，甚至更優選約80重量％或更多，最優選約90重量％或更多的SN-38與類脂絡合。
理想地，SN-38類脂絡合物包含心磷脂。可使用任何合適的心磷脂。例如，心磷脂可以是從天然來源純化的，或可用本領域中已知的方法來化學合成，例如四肉豆寇基心磷脂。
SN-38絡合物除了心磷脂通常包含其它絡合劑。合適的試劑包括具有一個親水區和一個疏水區的可藥用的合成的、半合成的(改良的天然的)或天然存在的化合物。這類化合物包括兩性分子，其可具有凈正電荷，負電荷，或中性電荷，或其不具有電荷。合適的絡合劑包括化合物如磷脂，其可以是合成的或衍生自天然源，例如蛋或大豆。合適的磷脂包括化合物例如磷脂酰膽堿(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰絲氨酸(PS)，磷脂酰甘油(PG)，磷脂酸(PA)，磷脂酰肌醇(PI)，鞘磷脂(SPM)等，單獨的或組合的。可使用磷脂二肉豆寇酰磷脂酰膽堿(DMPC)，二肉豆寇酰磷脂酰甘油(DMPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，二油酰基磷脂酰膽堿(DOPC)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)，二花生四烯酰磷脂酰膽堿(DAPC)，或氫化的大豆磷脂酰膽堿(HSPC)。
SN-38絡合物通常包括至少一種類固醇組分例如膽固醇，膽固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-膽固醇)，糞醇，膽甾烷醇或膽甾烷，或α-生育酚。它們還可包含甾醇衍生物例如膽固醇半琥珀酸酯(CHS)，膽固醇硫酸酯等。還可使用生育酚的有機酸衍生物例如α-生育酚半琥珀酸酯(THS)。合適的SN-38絡合物還可與糖酯類或天然的或衍生的脂肪酸等形成。優選的SN-38絡合劑包括心磷脂，磷脂酰膽堿，膽固醇和α-生育酚，它們被結合以形成脂質體。
可使用任何適量的SN-38。適量的SN-38是那些可穩定地結合到本發明的絡合物中的量。SN-38優選以約0.01-約5mg/ml的濃度存在于上述提及的組合物中，更優選約0.1-約4mg/ml，更優選約0.5-3mg/ml，甚至更優選約0.8-2，或最優選約1-1.5mg/ml的SN-38。
合適的組合物還通常包含約1-約50重量％心磷脂，或優選約2-約25重量％心磷脂，或更優選約5重量-約20重量％心磷脂。這類組合物還通常包含約1重量％-約95重量％磷脂酰膽堿，或更優選約20重量％-約75重量％磷脂酰膽堿。優選的組合物還通常包含約0.001重量％-約5重量％濃度的α-生育酚。
當用例如已知的方法來用絡合劑產生脂質體時，絡合劑也可被認為是脂質體形成物質。為產生所需要的絡合物，在合適的溶劑中，它們可被自身溶解或用其它親脂性成分包括SN-38溶解。合適的溶劑是那些提供足夠的溶解度，并且可被蒸發而不留下藥學上不可接受量的藥學上不可接受的殘留物的溶劑。例如，心磷脂可溶解在非極性或微極性溶劑例如乙醇，甲醇，氯仿，或丙酮。SN-38可溶解在非極性，微極性，或極性溶劑中。合適的SN-38溶劑的實例包括甲醇，氯仿，丙酮或含水堿性溶劑。
通常，該方法涉及將溶解的親脂性組分混合在一起，并蒸發或凍干溶劑以形成均勻的類脂膜。可用任何合適的保護組分穩定性的方法來蒸發溶劑。只要多數藥劑保持它的化學結構或與它的化學結構平衡的化學結構，即可說SN-38是穩定的。與SN-38平衡的化學結構具體包括在高pH下提供較高的溶解度，但當pH降低時，又可轉換成SN-38的結構。
SN-38絡合物，包括脂質體或微團，可隨后通過向干的類脂膜混合物中加入合適的溶劑來形成。合適的溶劑包括藥用極性溶劑。通常，溶劑是包含藥用鹽，緩沖劑或它們的混合物的含水溶液。在一個方法中，類脂膜與具有堿性pH的SN-38含水溶液水合。合適的pH范圍為約7-約11，更優選pH為約8-約10，最優選pH為約9-約10。可從溶解了適量的NaOH的水制備具有適當pH的含水溶液。或者，這類溶液可用緩沖液例如Tris·HCl來制備，所述緩沖液具有在理想pH的約1pH單位內的pK。
通過伴隨劇烈混合將類脂分散在含水溶液中形成脂質體絡合物。可以使用任何混合方法，只要所選擇的方法在類脂膜和極性溶劑間誘導足夠的剪切力，以強烈均化混合物，并形成所需的絡合物。例如，可通過渦流，磁力攪拌和/或超聲來進行混合。如果需要多層脂質體，它們可通過渦流溶液來簡單地形成。如果需要單層脂質體，則在處理過程中包含超聲或過濾步驟。
脂質體SN-38絡合物可通過在合適的溶劑中混合SN-38，心磷脂，膽固醇，磷脂酰膽堿和α-生育酚以形成一種均勻的混合物來制備。干燥混合物以形成類脂膜，通過加入水或一種含水溶液并混合而水合成脂質體。
或者，可通過將親脂性組分(除了SN-38)溶解在一起并蒸發以形成類脂膜來制備SN-38脂質體。在堿性pH下，在一種含水溶液中制備SN-38溶液，并用于水合所述干燥的類脂膜和形成脂質體。
通常，可使用任何形成脂質體的合適的方法，只要它產生誘捕SN-38的脂質體。可使用多層囊，穩定的多層囊，和反相蒸發囊。無論如何，可以理解，本發明意圖涵蓋誘捕SN-38的脂質體組合物。
合適的脂質體可以是中性的，帶負電荷的或帶正電荷的，所述電荷隨脂質體組分的電荷和脂質體溶液的pH而改變。例如，在中性pH下，帶正電荷的脂質體可從磷脂酰膽堿，膽固醇和硬脂酰胺的混合物來形成。帶負電荷的脂質體可從例如磷脂酰膽堿，膽固醇和磷脂酰絲氨酸形成。
靶向試劑可與SN-38絡合物結合，使得絡合物可被靶向到具體的組織或器官。所述試劑可通過共價的，靜電的，或疏水鍵與絡合物結合。合適的靶向試劑包括糖類和蛋白質或其它已知的試劑以靶向需要的組織或器官。例如，美國專利6,056,973，其引入本文作為參考，其公開了許多靶向試劑和靶細胞(參見col.11，1.1-41)。還公開了制備合適的共軛物的方法(參見Col.11，155-col.14，1.20)。
可通過合適的過濾器過濾SN-38絡合物以控制它們的大小分布。合適的過濾器包括那些可用于從濾液中獲得所需大小范圍的脂質體的過濾器。例如，可形成脂質體，隨后通過5微米濾器過濾以獲得具有約5微米或更小直徑的脂質體。或者，可使用1μm，500nm，200nm，100nm或其它過濾器以獲得分別具有約1μm，500nm，200nm，100nm或任何合適大小范圍直徑的脂質體。或者，如下文所描述，可在液體賦形劑或稀釋液中配制后進行過濾。
當需要時，可例如通過蒸發或凍干來干燥脂質體，并將脂質體重懸于任何理想的極性溶劑中。如果凍干脂質體，則在凍干前可加入非還原糖類，以提供穩定性。一個這種穩定的糖是蔗糖。如果通過使類脂膜與含SN-38的堿性含水溶劑水合來形成脂質體，則使用低pH緩沖液來重懸凍干的脂質體是理想的。重懸脂質體的合適的溶劑包括例如具有約3.5的pH值的乳酸鹽緩沖溶液。
本發明包括藥物制劑和制備這類組合物的方法，所述制劑除了無毒的，惰性的適合藥用的賦形劑外，其包含SN-38絡合物。無毒的，惰性的適合藥用的賦形劑可以理解為固體，半固體或液體稀釋劑，填料和各種制劑助劑。
本發明還包括劑量單位形式的藥物制劑。這表示所述制劑為單一部分的形式，例如膠囊，丸劑，栓劑和針劑，其中的SN-38絡合物含量相應于單一劑量的一部分或多部分。劑量單位可包含例如1，2，3，或4個單一的劑量或1/2，1/3或1/4的單一劑量。單一劑量優選包含一次給藥的SN-38量，其通常相應于日劑量的全部，一半，三分之一，或四分之一。
片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑，粒劑，栓劑，溶液，混懸液和乳濁液，糊劑，軟膏，凝膠，乳劑，洗劑，粉末和噴霧劑可以是合適的藥物制劑。
對于口服給藥方式，可以片劑，膠囊，losenge，粉末，糖漿，含水溶液，混懸液等形式來使用SN-38絡合物。載體例如乳糖，檸檬酸鈉，和磷酸的鹽可用于制備片劑。另外，可包括崩解劑例如淀粉和潤滑劑例如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石。在制備膠囊形式的劑型時，可使用稀釋劑例如乳糖和高分子量的聚乙二醇。可將活性成分與乳化劑和懸浮劑結合以產生用于口服的含水混懸液。如果需要，可加入調味劑例如增甜劑。
對于局部給藥和栓劑，藥物絡合物可以例如已知的通過加入合適的溶于水或不溶于水的賦形劑的凝膠，油，和乳狀液的形式提供，所述賦形劑例如聚乙二醇，某些脂肪，和酯或這些物質的混合物。合適的賦形劑是那些其中的藥物絡合物充分穩定以用于治療的賦形劑。
例如通過將絡合的SN-38與合適的賦形劑混合來制備上述藥物組合物，以按照已知的方法以常規方式給藥。
本發明還包含按照本發明的SN-38、和包含按照本發明的SN-38的藥物制劑在人和獸醫領域預防，改善和/或治愈疾病，特別是那些在任何哺乳動物中由細胞增殖引起的疾病例如癌癥中的應用，所述哺乳動物例如奶牛，馬，豬，狗或貓。然而，特別優選用于治療人類患者，特別是癌癥和其它由細胞增殖引起的疾病。除了多發性硬化癥，本發明組合物特別用于治療人淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌和結腸癌。
活性化合物或它的藥物制劑可被口服，腸胃外，腹膜內，直腸或通過腫瘤內注射給藥。由于SN-38不需被肝臟活化，利于局部使用本發明組合物例如通過直接注射到臂或腿，或對于人，直接注射到手來給藥。
例如，對于體重約70kg的人，每kg體重可給藥約0.1-2mg或約0.5-1mg的SN-38。優選地，每kg體重給藥約0.5-2.0mg的SN-38。然而，必然會偏離上述提及的劑量，并且特別要這樣做，因為隨著被治療的患者的種類和體重，疾病的種類和嚴重性，制劑的種類和是否給藥，和給藥后的時間或間隔而改變。因此，在某些情況下，小于上述提及的活性化合物的量即可滿足需要，同時，在其它情況下，必須超過上述提及的活性化合物的量。用可利用的方法，本領域的技術人員可確定SN-38的具體需要的適宜劑量和給藥的類型。如在實驗研究中所確定的，合適的劑量是不具有過多的毒性的治療有效的劑量。
含心磷脂的組合物的一個明顯優點是它們提供了一種在接受SN-38的癌細胞中調整多藥劑耐藥性的方法。特別是，本發明組合物降低了接受SN-38化學療法的癌細胞發展成耐藥性的趨勢，降低了癌細胞發展成對其它治療劑如紫杉醇或阿霉素的耐藥性的趨勢。因此，用本療法，可使其它試劑有利地與SN-38結合使用。
已描述了本發明，可對某些實施例進行參考，所提供的實施例僅為了解釋的目的，而不是意圖限制本發明。
實施例1可將SN-38(3微摩爾)溶解在含3摩爾心磷脂的氯仿中。可向這個混合物中加入14微摩爾溶解在己烷中的磷脂酰膽堿和10微摩爾在氯仿中的膽固醇。輕輕攪拌該混合物，并在低于30℃的溫度真空下蒸發溶劑，以形成類脂和藥物的干薄膜。隨后通過加入2.5ml鹽溶液并通過渦流劇烈混合組分來形成脂質體。然后將燒瓶渦流以提供多層脂質體，和任選地，在超聲波儀中超聲以提供小的單層脂質體。SN-38包囊的效率可通過在合適的含水溶劑中過夜透析等分的受試脂質體或在50,000×g下離心等分的受試脂質體1小時來確定。其后，將脂質體部分溶解在甲醇中，并利用高壓液相色譜(HPLC)如反相HPLC用標準方法來分析。通常在脂質體中SN-38的包囊功率為最初輸入劑量的80-95％。
實施例2利用相似的試驗條件，改變藥物和類脂的量。例如，可使用6微摩爾的SN-38，6微摩爾的心磷脂，28微摩爾的磷脂酰膽堿和20微摩爾的膽固醇，將它們溶解在一種合適的溶劑中，蒸發溶劑，并將干燥的類脂/藥物薄膜分散在合適的含水溶劑例如5ml 70％的海藻糖-鹽溶液中。通過渦流和/或超聲該混合物可促進脂質體的水合。如果需要，可隨后透析脂質體，如上所述測量在脂質體中SN-38包囊的百分比。典型地，通過HPLC分析，SN-38包囊大于約75％，更通常在約85-95％或更多。
實施例3通過在2.5ml體積中使用3微摩爾藥物，15微摩爾二棕櫚酰磷脂酰膽堿，1微摩爾心磷脂和9微摩爾膽固醇，可將SN-38包囊在脂質體中。在真空下可蒸發藥物和類脂混合物，并重懸于等體積的鹽溶液中。其余的處理方法與上述相似。在這個體系中，SN-38包囊的效率通常大于75％。
實施例4在本實施例中，用實施例1中描述的方法制備的含2微摩爾SN-38，2微摩爾磷脂酰絲氨酸，11微摩爾磷脂酰膽堿，2微摩爾心磷脂和7微摩爾膽固醇的脂質體具有大于75％的SN-38包囊效率。
實施例5在本實施例中，論證了含在溶液中超過1mg/ml SN-38的脂質體。
通過向約1kg叔-丁醇中加入約0.2g D-α-生育酸琥珀酸酯來制備類脂膜，所述叔-丁醇被加熱至約35-40℃。將溶液混合約5分鐘，直至生育酚溶解。向溶液中加入約6.0g四肉蔻酰心磷脂，并混合溶液約5分鐘。向溶液中加入約10g膽固醇，并將溶液混合約5分鐘多，然后加入約30g的蛋磷脂酰膽堿并再混合5分鐘。將約11g得到的類脂溶液凍干以產生類脂膜。
為制備脂質體SN-38，通過將藥物溶解在具有8-10pH值的含水堿性溶液中制備1.2mg/ml的SN-38溶液。將約15ml該SN-38溶液加入到含類脂膜的管瓶中。輕輕旋轉管瓶，以在室溫下水合30分鐘，劇烈渦流2分鐘，并在槽型超聲波儀中最大強度超聲10分鐘。脂質體溶液的pH降至酸性pH。利用該方法，超過90重量％的SN-38與脂質體形式的類脂絡合。
已描述了本發明，這是明顯的，即在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，本領域的技術人員可對上述實施方案進行改變和修改。
權利要求
1.一種治療在一種哺乳動物宿主中由增殖的真核細胞引起的疾病的方法，其包括制備一種藥物組合物和將所述組合物對一種哺乳動物宿主給藥，所述藥物組合物包含一種治療有效量的絡合物和一種藥用賦形劑，所述絡合物包含SN-38和一種類脂，其中超過50重量％的所述SN-38與一部分所述類脂絡合。
2.權利要求1的方法，其中所述SN-38絡合物是一種脂質體。
3.權利要求1的方法，其中所述類脂是至少選自下述類脂中的一種磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰肌醇，鞘磷脂，甾醇，生育酚，脂肪酸，心磷脂，和它們的混合物。
4.權利要求1或2的方法，其中所述類脂包含心磷脂。
5.權利要求1的方法，其中所述心磷脂選自天然心磷脂和合成的心磷脂。
6.權利要求1的方法，其中所述哺乳動物宿主是人。
7.權利要求1的方法，其中所述SN-38通過皮膚給藥。
8.權利要求1的方法，其中所述SN-38被直接給藥到一種腫瘤。
9.權利要求1的方法，其中所述SN-38被靜脈內給藥。
10.權利要求1的方法，其中在所述組合物中所述SN-38的濃度為約0.1或更多-約20mg/ml。
11.權利要求1的方法，其中約40重量％或更多的所述SN-38與所述類脂絡合。
12.權利要求1的方法，其中約70重量％或更多的所述SN-38與所述類脂絡合。
13.權利要求1的方法，其中約90重量％或更多的所述SN-38與所述類脂絡合。
14.權利要求2的方法，其中所述脂質體具有約1微米或更小的直徑。
15.權利要求2的方法，其中所述脂質體具有約500nm或更小的直徑。
16.權利要求2的方法，其中所述脂質體具有約200nm或更小的直徑。
17.權利要求2的方法，其中所述脂質體具有約100nm或更小的直徑。
18.一種SN-38組合物，其包含SN-38和一種包含心磷脂的類脂，其中部分所述SN-38與部分所述類脂絡合。
19.權利要求18的組合物，其中所述類脂還包含一種磷脂酰膽堿，一種甾醇和一種生育酚。
20.權利要求18的組合物，其中所述類脂還包含一種磷脂酰膽堿，所述磷脂酰膽堿選自二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，二硬脂酰磷脂酰膽堿，二油酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二花生四烯酰磷脂酰膽堿，蛋磷脂酰膽堿，大豆磷脂酰膽堿，氫化的大豆磷脂酰膽堿和它們的混合物。
21.權利要求18的組合物，其中所述類脂還包含一種磷脂酰甘油，所述磷脂酰甘油選自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酰甘油，二棕櫚酰磷脂酰甘油，二花生四烯酰磷脂酰甘油，或它們的混合物。
22.權利要求18的組合物，其中所述類脂還包含一種甾醇，所述甾醇選自膽固醇，膽固醇的聚乙二醇衍生物，糞醇，膽甾烷醇，膽甾烷，膽固醇半琥珀酸酯，膽固醇硫酸酯和它們的混合物。
23.權利要求18的組合物，其中所述絡合物具有約1微米或更小的直徑。
24.權利要求18的組合物，其中所述絡合物具有約500nm或更小的直徑。
25.權利要求18的組合物，其中所述絡合物具有約200nm或更小的直徑。
26.權利要求18的組合物，其中所述絡合物具有約100nm或更小的直徑。
27.權利要求18的組合物，其中所述組合物還包括一種藥用賦形劑。
28.權利要求18的組合物，其中所述心磷脂選自天然心磷脂和合成的心磷脂。
29.權利要求18的組合物，其中所述絡合物包含一種脂質體。
30.權利要求18的組合物，其中所述絡合物還包含一種靶向試劑。
31.權利要求30的組合物，其中所述靶向試劑是一種蛋白質。
32.權利要求31的組合物，其中所述蛋白質選自抗體，抗體片段，肽，肽激素，受體配體和它們的混合物。
33.權利要求30的組合物，其中所述靶向試劑是一種碳水化合物。
34.權利要求18的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.01-約5mg/ml。
35.權利要求18的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.1-約4mg/ml。
36.權利要求18的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.5-約3mg/ml。
37.權利要求18的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.8-約2mg/ml。
38.權利要求18的組合物，其中所述SN-38濃度為約1-約1.5mg/ml。
39.一種治療哺乳動物疾病的方法，其包含制備權利要求18的組合物和對需要治療的受試者給藥治療有效量的所述組合物。
40.權利要求39的方法，其中所述疾病是癌癥。
41.權利要求40的治療方法，其中所述癌癥是淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，肝癌或結腸癌。
42.一種SN-38組合物，其包含SN-38和一種類脂，其中約50重量％或更多的所述SN-38與一部分所述類脂絡合。
43.權利要求42的組合物，其中約70重量％或更多的所述SN-38與一部分所述類脂絡合。
44.權利要求42的組合物，其中約80重量％或更多的所述SN-38與一部分所述類脂絡合。
45.權利要求42的組合物，其中約90重量％或更多的所述SN-38與一部分所述類脂絡合。
46.權利要求42的組合物，其中所述SN-38絡合物是一種脂質體。
47.權利要求42的組合物，其中所述類脂還包含一種磷脂酰膽堿，一種甾醇和一種生育酚。
48.權利要求42的組合物，其中所述類脂還包含一種磷脂酰膽堿，所述磷脂酰膽堿選自二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，二硬脂酰磷脂酰膽堿，二油酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二花生四烯酰磷脂酰膽堿，蛋磷脂酰膽堿，大豆磷脂酰膽堿，氫化的大豆磷脂酰膽堿和它們的混合物。
49.權利要求42的組合物，其中所述類脂還包含一種甾醇，所述甾醇選自選自膽固醇，膽固醇的聚乙二醇衍生物，糞醇，膽甾烷醇，膽甾烷，膽固醇半琥珀酸酯，膽固醇硫酸酯和它們的混合物。
50.權利要求42的組合物，其中所述絡合物具有約1微米或更小的直徑。
51.權利要求42的組合物，其中所述絡合物具有約500nm或更小的直徑。
52.權利要求42的組合物，其中所述絡合物具有約200nm或更小的直徑。
53.權利要求42的組合物，其中所述絡合物具有約100nm或更小的直徑。
54.權利要求42的組合物，其中所述組合物還包括一種藥用賦形劑。
55.權利要求42的組合物，其中所述絡合物還包含一種靶向試劑。
56.權利要求55的組合物，其中所述靶向試劑是一種蛋白質。
57.權利要求56的組合物，其中所述蛋白質選自抗體，抗體片段，肽，肽激素，受體配體，和它們的混合物。
58.權利要求55的組合物，其中所述靶向試劑是一種碳水化合物。
59.權利要求42的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.01或更多-約5mg/ml。
60.權利要求42的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.1或更多-約4mg/ml。
61.權利要求42的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.5或更多-約3mg/ml。
62.權利要求42的組合物，其中所述SN-38濃度為約0.8或更多-約2mg/ml。
63.權利要求42的組合物，其中所述SN-38濃度為約1或更多-約1.5mg/ml。
64.一種治療哺乳動物疾病的方法，其包含制備權利要求42的組合物和對需要治療的受試者給藥治療有效量的所述組合物。
65.權利要求64的方法，其中所述疾病是癌癥。
66.權利要求65的治療方法，其中所述癌癥是淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，肝癌或結腸癌。
全文摘要
本發明涉及新的治療由細胞增殖引起的疾病，特別是在哺乳動物和更特別是人中治療癌癥的組合物和方法。本發明的治療組合物包括SN－38類脂絡合物，其中所述絡合物可包含任何各種中性的或帶電荷的類脂和，理想地，心磷脂。所述組合物能有效將SN－38結合到絡合物中，并能溶解相對高濃度的SN－38。
文檔編號A61K31/4745GK1531424SQ01818635
公開日2004年9月22日 申請日期2001年11月9日 優先權日2000年11月9日
發明者伊姆蘭·艾哈邁德, 張家艾(艾倫), 阿奎勒·拉赫曼, (艾倫), 拉赫曼, 伊姆蘭 艾哈邁德 申請人:新藥物公司