專利名稱：脂肪酸－抗癌綴合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明的領域本發明涉及用于治療癌癥的脂肪酸和抗癌試劑的綴合物，及它們的組合物和配方。本發明還提供了應用綴合物的方法。
紅豆杉醇Taxol(paclitaxel)于1972年首次從紅豆杉(Taxusbrevifilia)的樹皮中分離，于1992年獲得美國食品及藥物管理部門對其治療轉移性卵巢癌的認可，隨后獲得治療乳腺癌的認可。它的作用機理相信是涉及改善微管的形成和超穩定性，從而預防完成細胞分裂所需的微管分解。還有報道，紅豆杉醇以還不明確的作用機理誘導細胞因子的表達，影響激酶活性并阻斷對轉移很重要的過程。
紅豆杉醇已吸引了不同尋常強烈的科學領域的注意力，不僅僅因為它獨特的抗增殖性作用機理，還因為它可以有效地抵抗幾乎全部已測試的癌癥，并且還因為已發現它是自然產生的眾多密切相關化合物的一種類似物。這些化合物，即紅豆杉烷類，目前被認定為是一組新的抗癌化合物。
紅豆杉醇對不同組織源的抗癌強度也是一個明顯的缺點。理想的抗癌試劑具有組織特異性，從而降低對正常(分裂的)細胞的副作用。因此需要具有組織特異性的紅豆杉醇類似物。紅豆杉醇的另一個缺點是它的極端不溶解性。紅豆杉醇可在包括CremophorEL(聚氧化乙烯化的蓖麻油)的溶劑中有效服用，這種組合能引發嚴重的超敏免疫反應。由于這些缺點，還由于如其他自然產生的具有抗癌活性的紅豆杉烷所演示的在眾多部位修飾紅豆杉醇的可能，開始了對更具選擇性紅豆杉烷的研究。
目前，已合成(或分離)了多于200種紅豆杉烷，并在體內和體外進行了抗癌活性的測試。然而，結果非常令人失望，以致國家癌癥研究所(NCI)不再對測試紅豆杉醇類似物有興趣。通常，對于紅豆杉醇類似物，溶解性問題一直存在，和/或潛能明顯降低，和/或選擇性沒有改善，和/或半數中毒量和半數有效量的比率(“治療指數”)不可接受地降低了。
紅豆杉醇具有下列分子式
紅豆杉烷具有基本的三環結構(A，B，和C)，取代的或未取代的。紅豆杉醇碳原子的數量按慣例如下 根據目前已測試的紅豆杉烷，同有許多問題已經解決一樣，有許多問題又已產生，在預定選擇性，活性和溶解性方面，一般規律還沒有方便地確定。首先，有關選擇性的規律沒有產生。那些具有強烈活性的紅豆杉烷顯示出具有與紅豆杉醇的活性一樣廣泛的活性，但在發展更具選擇性的紅豆杉醇類似物方面沒有顯示已經作出了進展。
一些有關活性的信息已產生。在保持顯著的，但常常是下降的活性的情況下，在C7，C9，C10，C19，R和其組合上已作了多種取代。然而，在C2，C4和2’OH上的取代通常不允許。這些結論僅僅是一般性的，如，因為在C9-C10(環狀衍生物)上的取代也是不允許的，但在C2(在苯基上的間位取代)上的取代是允許的。同樣地，盡管對于治療效果對側鏈的最小結構需求還沒有確定，但C13側鏈，特別是2’OH還是需要的。
改善紅豆杉醇溶解性的努力還沒有產生成功的臨床產品。一種方法是制備紅豆杉醇的前體藥物，其前體藥物在體內轉化成紅豆杉醇和一些其他產物。還進行了酯化C7羥基和2’羥基基團的嘗試，希望鍵在溶劑中穩定(以允許較好的用藥方式-快速靜脈注射，經至少24小時)但在體內可容易地裂解。測試的基團都是親水的，包括胺，短羧酸(使用如琥珀酸酐和戊二酸酐)，磺酸，氨基酸和磷酸鹽。通常，盡管使用某些衍生物獲得了一些成功，但活性降低了。再者，盡管建議2’OH衍生物比C7OH衍生物更容易地裂解，但沒有產生允許人們可靠地預知在紅豆杉醇上哪個基團可被取代以產生治療上有用的產品的具體模式。
在預知哪種紅豆杉醇會是有效的問題上又加上了幾種其他因素。在文獻中提出了多種作用機理，在一個位置上的改變可能在一種這樣的機理中對活性沒有影響，但在另一種機理中可能消除了活性。此外，有益地影響活性的改變可能不利于影響生物有效性。如，紅豆杉醇影響細胞內的微管形成，但一個在增加細胞內活性的結構上的改變可能不利地影響了紅豆杉醇獲得進入細胞的能力。并且還已知紅豆杉醇能結合蛋白質，由紅豆杉醇結合蛋白質方面的改變產生的對活性的影響(在構造，細胞吸收和溶解性方面)還是未知的。
已有報道，紅豆杉醇不進入大腦，顯著地被血腦屏障排除在外。不知道為什么是這樣，因為紅豆杉醇是親脂性的，并能進入細胞，所以預計能穿過血腦屏障。
在測試的200種類似物中，最有希望的是Taxotere(docetaxel)，因為其具有稍稍增加的活性和溶解性。然而，奇怪的是，Taxotere在一般對活性沒有強烈影響的部位上不同于紅豆杉醇，所以人們不能從這些不同中預知Taxotere的改進，即使在事后。
Taxotere具有下列分子式 脂肪酸在以前已與藥物綴合，以協助藥物以綴合物穿過血腦屏障。DHA(二十二碳六烯酸)是22個碳原子的自然產生的，無支鏈的脂肪酸，在與藥物綴合穿過血腦屏障中預先已顯示出異常的有效性。DHA通過酸基團與親水藥物附著，使這些藥物更具疏水性(親脂性)。DHA是腦的重要組成，目前已被批準為嬰兒配方中的一種添加劑。它存在于分泌乳汁婦女的乳汁中。DHA協助與其綴合的藥物穿過血腦屏障的作用機理是未知的。
脂肪酸與藥物綴合作用的另一個實例是pipotiazine與硬脂酸，棕櫚酸，庚酸，十一碳烯酸或2，2-二甲基-棕櫚酸的附著作用。Pipotiazine是在中樞神經系統中起作用的一種藥物。將pipotiazine與脂肪酸綴合的目的是產生藥物的油溶解物，作為當肌肉內照射時藥物緩慢釋放的液體注入物。藥物的釋放顯示取決于所選取的具體脂肪酸，在中樞神經系統中測試藥物的活性。
油脂分子，包括脂肪酸，也已與藥物綴合以使綴合物比藥物更具親脂性。通常，增加的親脂性也已提議作為增強腸吸收藥物到淋巴系統中，從而增強綴合物進入腦中，從而避免綴合物在肝中先期通過的新陳代謝的機理。使用的油脂分子的類型已包括磷酸酯，非自然產生的有支鏈和無支鏈的脂肪酸，和自然產生的有支鏈和無支鏈的少到4個碳原子到多于30個碳原子范圍的脂肪酸。在一個例子中，觀察到增強的受體結合活性(對于腺苷受體拮抗劑)，假定側脂質分子與與磷脂膜相互作用的分子相互作用，在受體的膜微環境中作為受體配體的末端錨。然而，當使用腺苷受體拮抗劑的相同脂質衍生物時沒有觀察到效力增加，因此這些研究的可能出現結果沒有產生普遍性。
我們已發現，脂肪酸-抗癌化合物綴合物意料不到地對接受這種治療的受試體的血漿空間呈現出限制，令人驚異地綴合物具有(i)與單獨的未綴合抗癌化合物相比較小的體積分布(在許多情況中小100倍)，(ii)與單獨的未綴合抗癌化合物相比較小的清除率(在許多情況中小100倍)。并且，同樣意料不到的是發現與未綴合的抗癌化合物相比，脂肪酸-抗癌化合物綴合物以較高濃度存在于腫瘤細胞中。
依據本發明的一個方面，提供了一種給受試體服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物。該組合物包括在給受試體服用的包裝物中的至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物。在包裝物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約10％(基于綴合物中抗癌化合物的重量與抗癌化合物本身的重量的比，或依據綴合與未綴合抗癌化合物的摩爾比計算)。較好地，在包裝物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的MTD至少大約20％，至少大約30％，至少大約40％，至少大約50％，至少大約75％，至少大約100％，至少大約200％，至少大約300％，或至少大約400％。在某些較好的實施方案中，包裝物是靜脈用藥的包裝物。在另一些實施方案中，抗癌化合物是紅豆杉烷，較好地是paclitaxel或是docetaxel。在重要的實施方案中，綴合物沒有囊包在脂質體中。
依據本發明的另一個方面，提供了治療患有異常哺乳動物細胞增殖病變的受試體的方法。方法包括給受試體服用包括至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，以比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)大至少約10％的量。較好地，服用的至少一種脂肪酸-抗癌化合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的MTD至少大約20％，至少大約30％，至少大約40％，至少大約50％，至少大約75％，至少大約100％，至少大約200％，至少大約300％，或至少大約400％。在其他實施方案中，抗癌化合物是紅豆杉烷，較好地是paclitaxel或是docetaxel。在重要的實施方案中，綴合物沒有囊包在脂質體中。
在本發明的另一個方面中，提供了給受試體服用脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的試劑盒。試劑盒包括含有包括至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物的包裝物，和給需要這種治療的受試體以比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)大至少約10％的量服用至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的指示。較好地，受試體患有異常哺乳動物細胞病變。較好地，服用的至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的MTD至少大約20％，至少大約30％，至少大約40％，至少大約50％，至少大約75％，至少大約100％，至少大約200％，至少大約300％，或至少大約400％。在其他實施方案中，抗癌化合物是紅豆杉烷，較好地是paclitaxel或是docetaxel。在重要的實施方案中，綴合物沒有囊包在脂質體中。
依據本發明的另一個方面，提供了一種在受試體內增加抗癌化合物的治療指數的方法。該方法包括將脂肪酸與抗癌化合物綴合，形成脂肪酸-抗癌化合物綴合物，并給受試體服用脂肪酸-抗癌化合物綴合物。因此，相對于抗癌化合物的未綴合配方，服用的抗癌化合物的治療指數獲得改善。較好地，受試體患有異常哺乳動物細胞增殖病變，受試體較好地是人類。在其他實施方案中，抗癌化合物是紅豆杉烷，較好地是paclitaxel或是docetaxel。在重要的實施方案中，綴合物沒有囊包在脂質體中。
依據本發明的另一個方面，提供了給需要這種治療的受試體服用脂肪酸-抗癌化合物綴合物的方法。該方法包括在少于3小時內注入綴合物。較好地，在2小時或少于2小時注入綴合物。較好地，受試體患有異常哺乳動物細胞增殖病變，受試體較好地是人類。在其他實施方案中，抗癌化合物是紅豆杉烷，較好地是paclitaxel或是docetaxel。在重要的實施方案中，綴合物沒有囊包在脂質體中。在前述方法中，較好地，服用的脂肪酸-綴合的抗癌化合物的劑量超過未綴合的抗癌化合物的最大耐受劑量。
依據本發明的另一個方面，提供了一種至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物的可注射制備品。制備品包括大于約6毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。較好地，制備品包括大于約7毫克/毫升，8毫克/毫升，10毫克/毫升，15毫克/毫升，20毫克/毫升，40毫克/毫升，60毫克/毫升，80毫克/毫升，或100毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。較好地，紅豆杉烷包括paclitaxel和docetaxel。
本發明還提供了一種包括少于約0.3毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的可注射組合物。較好地，組合物包括少于約0.275，0.25，0.225，0.2，0.15，或0.1毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。紅豆杉烷包括paclitaxel和docetaxel。
依據本發明的另一個方面，提供了脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。該組合物包括至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約6毫克/毫升。組合物還包括表面活性劑。較好地組合物包括大于約7毫克/毫升，8毫克/毫升，10毫克/毫升，15毫克/毫升，20毫克/毫升，40毫克/毫升，60毫克/毫升，80毫克/毫升，或100毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。較好地，紅豆杉烷包括paclitaxel和docetaxel。
在某些實施方案中，脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物中的表面活性劑是Cremophor EL或EL-P。較好地，Cremophor的濃度在約9.6％到約49.7％之間(體積比)。
在本發明的另一個方面中，提供了其他脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。組合物包括至少大于約37毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。較好地，組合物包括至少約40毫克/毫升，50毫克/毫升，60毫克/毫升，80毫克/毫升，或100毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。較好地，紅豆杉烷包括paclitaxel和docetaxel。
依據本發明的另一個方面，提供了具有脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量和表面活性劑的體積之間某些比率的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。組合物包括至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物和一種表面活性劑；至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比至少約為50毫克/毫升。較好地，至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比至少約為60毫克/毫升，70毫克/毫升，80毫克/毫升，90毫克/毫升，或100毫克/毫升。較好地，表面活性劑包括CremophorEL和EL-P。較好地，紅豆杉烷包括paclitaxel和docetaxel。在另一些實施方案中，組合物包括溶劑，較好地是乙醇；表面活性劑與溶劑的比率較好地是約1∶1。
在本發明的另一個方面中，提供了具有脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量和溶劑的體積之間某些比率的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。該組合物包括至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物和一種溶劑；至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比至少約為42毫克/毫升。較好地，至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比至少約為50毫克/毫升，60毫克/毫升，70毫克/毫升，80毫克/毫升，90毫克/毫升，或100毫克/毫升。較好地，溶劑包括乙醇，較好地，紅豆杉烷包括paclitaxel和docetaxel。在另一些實施方案中，組合物包括表面活性劑，較好地，表面活性劑是Cremophor EL和EL-P；表面活性劑與溶劑的比率較好地是約1∶1。
依據本發明的另一個方面，提供了包括溶劑和表面活性劑的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的組合物。組合物包括約7到約120毫克之間的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，約40％到約100％之間的溶劑，和約1％到約60％之間的表面活性劑。在較好地實施方案中，組合物包括約20毫克到約120毫克之間的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，約40％到約100％之間的溶劑，和約1％到約60％之間的表面活性劑。更好地，組合物包括約35毫克到約45毫克之間的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，約45％到約55％之間的溶劑，和約45％到約55％之間的表面活性劑。在尤其推薦的實施方案中，組合物包括約6毫克到約20毫克之間的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，約5％到約15％之間的溶劑，和約5％到約15％之間的表面活性劑，或約6毫克到約12毫克之間的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，約8％到約12％之間的溶劑，和約8％到約12％之間的表面活性劑，或約1毫克到約5毫克之間的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，約1％到約10％之間的溶劑，和約0.5％到約4％之間的表面活性劑。較好地，溶劑是乙醇，表面活性劑是Cremophor EL或EL-P。
對于所有前面所述，脂肪酸較好地是C8-C26脂肪酸。更好地，脂肪酸是自然產生的無支鏈的C8-C26脂肪酸。更好地，脂肪酸從下列組中選取，包括C80(羊脂酸)，C100(羊蠟酸)，C120(月桂酸)，C140(肉豆蔻酸)，C160(棕櫚酸)，C161(十六烯酸)，C162，C180(硬脂酸)，C181(油酸)，C181-7(花生油酸11)，C182-6(亞油酸)，C183-3(α-亞油酸)，C183-5(十八烯三酸)，C183-6(β-亞油酸)，C184-3，C201(二十碳11烯酸)，C202-6，C203-6(dihomo-y-亞油酸)，C204-3，C204-6(花生四烯酸)，C205-3(二十碳雙烯酸)，C221(二十二烯酸)，C224-6(二十二碳四烯酸)，C225-6(二十二碳五烯酸)，C225-3(二十二碳五烯酸)，C226-3(二十二碳六烯酸)，和C241-9(神經酸)。較好地是二十二碳六烯酸。
在前述組合物，產品和方法中，已給出了劑量，比率和量的范圍。范圍包括具體給出的數據以及每個和每個數據之間的數據。因此，如，當脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量特定為“大于約6毫克/毫升，7毫克/毫升，8毫克/毫升，10毫克/毫升，15毫克/毫升，20毫克/毫升，40毫克/毫升，60毫克/毫升，80毫克/毫升，100毫克/毫升”時，范圍包括6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20等等包括整個范圍的每個數據的量的綴合物。
依據本發明的另一個方面，提供了一種治療患有異常哺乳動物增殖病變的受試體的方法。方法包括給受試體服用脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，綴合物的量為至少250，275，300，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950，1000，1050，1150，1200，1250，1300，1350或1400毫克/平方米體表面積(BSA)。在一個實施方案中，用量經24小時或少于24小時，6小時或少于6小時，3小時或少于3小時，或2小時或少于小時給受試體服用。在一些實施方案中，脂肪酸是C8-C26的脂肪酸，在重要的實施方案中，脂肪酸是C16-C22無支鏈的，自然產生的脂肪酸。在某些特別推薦的實施方案中，脂肪酸可以是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。在最好的實施方案中，脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。在較好的實施方案中，紅豆杉烷是paclitaxel。在重要的實施方案中，當紅豆杉烷是paclitaxel時，脂肪酸在paclitaxel的2’OH位置上綴合。在最好的實施方案中，脂肪酸是二十二碳六烯酸。
在任何前述的實施方案中，最大耐受劑量可依據此領域中普通的技術人員已知的方法確定。許多化合物的最大耐受劑量已經知道。已知的抗癌試劑的一些最大耐受劑量在下面列出。
依據本發明的另一個方面，提供了組合物物質。該組合物包括聚合不飽和C16-26脂肪酸和藥物的綴合物的晶體。在較好的實施方案中，脂肪酸是C16-C22的脂肪酸。在一些實施方案中，脂肪酸是自然產生的，無支鏈的脂肪酸。在某些實施方案中，脂肪酸可以是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十碳雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。在特別推薦的實施方案中，脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十碳雙烯酸，或二十二碳六烯酸。二十二碳六烯酸-paclitaxel晶體的多形體在實施例中作了描述。
在任何前述的實施方案中，藥物可以在下面列出的藥物中。藥物必須含有一個能與脂肪酸綴合的部位(活性基團)。此領域中的普通化學家能作出這樣的決定。較好的藥物目錄是抗癌試劑，抗病毒試劑和安定藥。抗癌化合物可以是紅豆杉烷。在某些實施方案中，紅豆杉烷是paclitaxel。在重要的實施方案中，當紅豆杉烷是paclitaxel時，脂肪酸在paclitaxel的2’OH位置上綴合。在最好的實施方案中，脂肪酸是二十二碳六烯酸。
依據本發明的另一個方面，提供了一種分離聚合不飽和C16-C22脂肪酸和藥物的綴合物的方法。方法包括共價綴合脂肪酸和藥物，形成綴合物，形成綴合物晶體，并分離晶體。在一些實施方案中，脂肪酸在室溫是油狀的。較好的脂肪酸，藥物，抗癌化合物，和綴合物都如上面所述。
依據本發明的另一個方面，提供了試劑盒。試劑盒包括含有第一包裝物，第二包裝物以及結合溶液和混合物的指示的一個包裝，第一包裝物含有溶解在第一溶劑中的脂肪酸和紅豆杉烷的綴合物的溶液，第二包裝物產生第二溶劑和表面活性劑的混合物，第二溶劑易與第一溶劑混合。在一個實施方案中，第一溶劑是乙醇，在某些實施方案中，表面活性劑是Cremophor。在其他實施方案中，第二溶劑是乙醇，在重要的實施方案中，Cremophor與第二溶劑的比率至少為1∶1，2∶1，3∶1，或4∶1。較好的脂肪酸，抗癌化合物，和綴合物如上面所述。在特別推薦的實施方案中，在溶劑中的綴合物的濃度為約100毫克/毫升。
依據本發明的另一個方面，提供了藥物制備品。藥物制備品包括C8-C26脂肪酸和紅豆杉烷的綴合物的靜脈用藥溶液，其中溶液基本上不含脂質體。較好的脂肪酸，抗癌化合物，綴合物如上面所述。
依據本發明的另一個方面，提供了一種制備給患有哺乳動物細胞增殖病變的受試體服用的靜脈用藥溶液的方法。方法包括將(a)溶解在第一溶劑中的脂肪酸和紅豆杉烷的綴合物溶液，與(b)第二溶劑和表面活性劑的混合物相結合，第二溶劑易與第一溶劑混合，所述的結合產生預-混合料，將預混合料加入到靜脈用藥溶液中。在一個實施方案中，第一溶劑是醇，較好的是乙醇。在某些實施方案中，表面活性劑是Cremophor。在其他實施方案中，第二溶劑是醇，較好的是乙醇，在重要的實施方案中，Cremophor與第二溶劑的比率至少為1∶1，2∶1，3∶1，或4∶1。較好的脂肪酸，抗癌化合物，和綴合物如上面所述。在特別推薦的實施方案中，溶劑中的綴合物濃度為約100毫克/毫升。
本發明的這些和其他方面，以及多種優點和應用，參照較好的實施方案的詳細描述會更明顯。
本發明附圖的簡述

圖1演示了試劑盒11，包括包裝15，本發明的第一試劑17(如含有TAXOPREXINCONCENTRATE[“濃縮”]的包裝物)，本發明的第二試劑19(如含有TAXOPREXINCONCENTRATE稀釋物[“稀釋”]的包裝物)，在治療應用中使用這種試劑的指示21。
本發明的詳細描述順式-二十二碳六烯酸(DHA)是自然產生的脂肪酸。它是含有六個雙鍵的無支鏈脂肪酸，全部是順式。它的結構如下 DHA可從魚油中分離，或可以化學合成。然而，這些方法會產生反式異構體，分離異構體很困難并昂貴，并且在人類可能存在安全問題。較好的制備方法是生物合成所有順式異構體。DHA較好的來源是馬里蘭州的哥侖比亞Martek生物科學公司。Martek擁有一項使用微藻類制備DHS的專利系統，其僅合成DHA單一的異構體，全部是順式異構體。Martek的專利包括美國專利No.5,374,657，5,492,938，5,407,957和5,397,591。
DHA也存在于分泌乳汁的婦女的乳汁中，Martek已在歐洲獲得將DHA作為嬰兒配方的營養補充物的許可。
已知道，DHA在有氧存在的情況下不穩定。為了穩定DHA和其綴合物，在其合成后在物料中加入抗氧化劑是很重要的。一種穩定方法是在下列溶液中配制新型合成物料100克醇DHA-paclitaxel加100克載體(100毫升丙二醇，70毫克α-生育酚，5毫克二月桂基硫代二丙酸，50毫克抗壞血酸)制備并保存在琥珀色瓶氬氣中，密封小瓶并保存在4℃。下列抗氧化劑可以使用抗壞血酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，二月桂基抗壞血酸酯，對苯二酚，叔丁基對羥基茴香醚，偏重亞硫酸鈉，t-B胡蘿卜素和α-生育酚。重金屬螯合劑如乙二胺四-乙酸(EDTA)也可使用。
Paclitaxel首先是從紅豆杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離的(Wani等人，美國化學科學期刊，93，2325，1971)。它的分離和合成已在文獻中有廣泛地報道。本申請者是從商業源獲得的paclitaxel，如從Colorado州Boulder的Hauser實驗室。
本發明較好的化合物“TaxoprexinTM”是DHA和paclitaxel的一種共價綴合物。它的化學結構，合成，提純和試管內作用在美國專利5,795,909中作了描述，其全部公開內容都通過在此引述而合并于本篇。其結構在那個專利的實施例1中演示為“綴合物1”。
任何治療化合物的最大耐受劑量(MTD)確定為化合物的部分臨床評估。如，I期測試可包括確定測試化合物的最大耐受劑量，劑量最大允許毒性(DLT)和藥物代謝動力學。“最大耐受劑量”，如本文所使用的，是指為治療具體疾病或病況成年患者能安全服用的藥物試劑的最大劑量。因此，根據獲得的公開記錄，任何食品和藥品管理委員會(FDA)批準的治療化合物的MTD對此領域中的普通技術人員是眾所周知的。任何具體治療化合物的MTD可根據其配方(如可注射配方，可植入的生物蝕解聚合物配方，口服配方)，用藥途徑(如，靜脈途徑，口服，腫瘤內途徑)，給藥方式(如注入，丸劑注射)，劑量方案(小時，天，周)等等的變化而變化。MTD常常確定為50％的服用藥物的受試體顯示出劑量最大允許毒性的最大劑量。在醫師桌面參考(PDR)中確定的抗腫瘤藥物試劑的劑量可確定為這些試劑的MTD。MTD還確定僅包括用作為單一試劑的藥物的劑量(包括抗腫瘤試劑)，不包括加入改變MTD的其他細胞，基因，藥物或其他試劑。其他臨床相關和普遍接受的限定對此領域中的普通技術人員是眾所周知的。
對最大耐受劑量的測量可表示為藥物重量/受試體重量，藥物重量/體表面積等等。抗癌化合物的MTD常常表示為重量/平方米體表面積(毫克/平方米)。如注入人體的paclitaxel的MTD是225毫克/平方米。最常使用的臨床耐受劑量為175毫克/平方米。MTD還可表示為與時間成分有關的劑量，如藥物重量/體表面積/天。
對于還沒有進行人類臨床試驗的治療試劑，或還沒有在人體進行任何MTD確定的治療試劑(如試驗性或高毒性化合物)，本領域中的技術人員能通過使用動物模式估計MTD。計算動物中的MTD可依據一組生理學參數，如死亡，特別毒性，藥物誘導體重下降。使用死亡作為終點，MTD可以是給測試動物服用其中測試組中每只都存活的劑量。使用毒性作為終點，MTD可以是觀察到適度的但不是嚴重的毒性的劑量。使用體重下降作為終點，MTD可以是超過誘導體重一定百分比變化的劑量。使用動物模式和不同終點的確定MTD的其他方法對此領域中的普通技術人員是已知的。治療化合物的人類MTD和動物MTD的相關性在藥學領域中是已接受的實施。
如，已確定DHA和paclitaxel的綴合物(TaxoprexinTM)在動物(鼠，田鼠和狗)中的最大耐受劑量，其比單獨的paclitaxel大約4-5倍(重量比)，或比單獨的paclitaxel大約3-4倍(摩爾濃度比)。
本發明的另一個方面提供了給受試體服用分組合物和配方，較好地是人類受試體，含有脂肪酸-抗癌化合物組合物的量超過了未綴合抗癌化合物最大耐受劑量。脂肪酸-抗癌化合物綴合物較好地在給受試體服用用的包裝物中。較好地，包裝物是靜脈用藥的包裝物，如IV袋。
在包裝物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未綴合的化合物的MTD大至少約l0％。較好地，在包裝物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物大至少約20％，30％，40％，50％，75％，100％，200％，300％，或400％。抗癌化合物較好地是紅豆杉烷，具體是paclitaxel或docetaxel。
還提供了給患有異常哺乳動物細胞增殖病變的受試體服用這些組合物的方法。
還提供了包括一定量的脂肪酸-抗癌化合物的試劑盒。試劑盒包括一個或多個有綴合物抗癌化合物和混合，稀釋和/或服用指示的包裝物，抗癌化合物的量大于未綴合抗癌化合物的MTD。試劑盒還可包括其他有一種或多種溶劑，表面活性劑，防腐劑和/或稀釋劑(如常用鹽水(0.9％氯化鈉)或5％葡萄糖(D5W))的包裝物，以及混合，稀釋，和/或給需要這種治療的受試體服用綴合物的包裝物。本發明的試劑盒具體特性，通常指定為數字11，在圖1中演示。試劑盒11包括下列主要元件包裝15，本發明的第一試劑17(如含有TAXOPREXINCONCENTRATE[“濃縮物”]的包裝物)，本發明的第二試劑19(如含有TAXOPREXIN CONCENTRATE稀釋物[“稀釋物”]的包裝物)，在治療應用中使用這種試劑的指示21。此領域中的技術人員可方便地修飾包裝15以適應具體需要。
試劑盒中的抗癌化合物可以液體溶液，或以干燥的粉末提供。抗提供的化合物是干燥粉末時，粉末可加入適當的溶劑重新配制，其也可以提供。液體形式的綴合物可以是濃縮的(在服用前稀釋)或是制成給受試體服用的。溶劑取決于藥物和服用方式。對于熟知的藥物，適當的溶劑是眾所周知的，并在文獻中刊出。
如上所述，治療指數是半數中毒量與半數有效量的比率。與未綴合的抗癌化合物相比，脂肪酸與抗癌化合物綴合形成脂肪酸-抗癌化合物綴合物降低了抗癌化合物的毒性，并增加了有效性。因此，本發明還提供了在受試體中增加抗癌化合物治療指數的方法。方法包括將脂肪酸與抗癌化合物綴合形成脂肪酸-抗癌化合物綴合物，給受試體服用脂肪酸-抗癌綴合物。相對于未綴合的抗癌化合物配方，抗癌化合物綴合物的治療指數提高了。較好地，抗癌化合物是紅豆杉烷，具體是paxlitaxel或docetaxel。
盡管綴合物可以囊包在脂質體中，但較好地，綴合物不被脂質體包裹。這種方法較好的受試體是人類。
本文所描述的綴合抗癌化合物比相應的未綴合抗癌化合物毒性小并更有效。因此，脂肪酸-抗癌化合物綴合物能以與相應未綴合的抗癌化合物相同的毒性但更有效的量服用，或以相同有效性但毒性較小的劑量服用。一般，相對于未綴合的抗癌化合物，脂肪酸與抗癌化合物的綴合作用使最大耐受劑量增加。
本發明提供了至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物的可注射制備品。可注射制備品制備用來給需要用紅豆杉烷治療的受試體服用，如患有癌癥的受試體。可注射制備品含有比以前想到的可能的濃度要高的紅豆杉烷衍生物濃度。如，paclitaxel現在的注入配方含有0.3毫克/毫升-1.2毫克/毫升濃度，稀釋在水溶溶液中。已令人驚異地發現，如本文所公開的，含有綴合脂肪酸的紅豆杉烷衍生物，可以非常高的濃度給受試體服用，并且沒有在其他紅豆杉烷配方中觀察到的劑量最大允許毒性。可注射制備品含有大于約6毫克/毫升的本文所描述的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。較好地，制備品含有大于約6毫克/毫升，大于約7毫克/毫升，大于約8毫克/毫升，大于約9毫克/毫升，大于約10毫克/毫升，大于約12毫克/毫升等的本文所描述的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。
此外，也提供了含有比目前臨床使用的配方中的紅豆杉烷量要低的低劑量紅豆杉烷可注射制備品。相對于未綴合的紅豆杉烷，脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的令人驚異的活性增長使得在獲得相同抗癌活性同時可服用較少劑量。因此，提供了含量少于0.3毫克/毫升的可注射制備品，當給患有癌癥的受試體服用時其配方具有抗癌活性。較好地，低劑量可注射制備品含量少于約0.25毫克/毫升，少于0.2約毫克/毫升，少于約0.15毫克/毫升，少于0.1約毫克/毫升，等等。
還提供了含有大量脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的其他組合物。在一些實施方案中，組合物含有大于約6毫克/毫升至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物和表面活性劑。較好地，組合物含量大于約7毫克/毫升，大于約8毫克/毫升，大于約9毫克/毫升，大于約10毫克/毫升，大于約12毫克/毫升，等等。在另一些實施方案中，組合物包括至少約37毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。較好地，這種組合物含有至少約40毫克/毫升，至少約50毫克/毫升，至少約60毫克/毫升，至少約80毫克/毫升，至少約100毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。
依據制備脂質體的標準方法，前述制備品，配方和組合物可囊包在脂質體中，但較好的是不包在其中。
含有紅豆杉烷或其他抗癌化合物的本文所有的組合物也可任意地含有其他抗癌化合物。組合物也可含有配制給人類服用的抗癌化合物中應用的其他組成，包括表面活性劑，溶劑，防腐劑，稀釋劑等，所有這些在藥學領域是標準的。
可用在本發明的適當的表面活性劑包括非離子試劑，如長鏈脂肪酸和它們的不溶解于水的衍生物。這些包括脂肪醇，如月桂基鯨蠟基和硬酯酰基醇，甘油基酯如自然產生的單，雙和三甘油酯，和脂肪醇的脂肪酸酯，如丙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐，蔗糖，膽固醇。還可使用的是含有通過醚鍵與醇基團加在一起的聚氧乙烯基團的那些化合物。在本發明特別有用的化合物包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯甘油和甾族酯。特別推薦的表面活性劑是CremophorEL和CremophorEL-P，其是聚氧乙烯化蓖麻油表面活性劑。
其他表面活性劑也考慮可用來溶解本文所描述的組合物。如，考慮聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，月桂酸鈉，油酸鈉，和山梨糖醇酐單油酸酯也可使用在本發明的上下文中。陰離子表面活性劑也可用來實施本發明。這些包括，但不限于，膽酸鈉，硫酸月桂酯鈉，脫氧膽酸鈉，月桂酸鈉，油酸鈉和月桂酸鉀。
在某些實施方案中，脫水乙醇可用作本文所描述的組合物的溶劑。在其他實施方案中，乙二醇如丙二醇或聚乙二醇也在本發明的范圍內。簡單的復合多羥基化合物也可作為適當的溶劑。并且，使用未脫水的醇也適用在本發明的范圍內。可以認識到，為了完全溶解脂肪酸-抗癌組合物確定溶劑和其適當的濃度在技術人員的技術范圍內，并且不需要不適當的試驗。
如，DHA和paclitaxel的綴合物(TaxoprexinTM)可在EtOH中以100毫克/毫升提供。濃縮的綴合物可用4∶1的CremophorEL∶EtOH表面活性劑/溶劑化合物稀釋到2∶3，產生Cremophor/EtOH載體的40毫克/毫升的DHA-paclitaxel中間溶液。這種中間溶液可以1∶5稀釋到注射載體中，如常用鹽水5％葡萄糖，獲得Cremophor/EtOH的8毫克/毫升的DHA-paclitaxel終組合物。
DHA和其他自然產生的，無支鏈的脂肪酸可與基本上任何抗癌化合物綴合物，并依據本發明的方法使用。本領域中的普通技術人員也會認出列在目錄中并依據本發明是有用的許多其他化合物。
抗癌化合物包括，但不限于下列化合物和化合物種類抗腫瘤試劑如Acivicin；阿克拉霉素A(Aclarubicin)Acodazole Hydrochloride；山油柑堿(Acronine)Adozelesin；亞德里亞霉素(Adriamycin)；Aldesleukin；Altretamine；偶氮霉素C(Ambomycin)；Ametantrone Acetate；氨基導眠能(Aminoglutethimide)；Amsacrine；nastrozole；氨茴霉素(Anthramycin)；冬酰胺酶(Asparaginase)Asperlin；AzacitidineAzetepa；含氮霉素(Azotomycin)；BatimastatBenzodepaBicalutamideBisantrene Hydrochloride；Bisnafide Dimesylate；Bizelesin；硫酸博來霉素(Bleomycin Sulfate)；Brequinar Sodium；Bropirimine；白消安(Busulfan)；Cactinomycin；二甲睪酮(Calusterone)；Caracemide；Carbetimer；Carboplatin；卡氮芥(Carmustine)；Carubicin Hydrochloride；Carzelesin；Cedefingol；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；四羅里霉素(Cirolemycin)；Cisplatin；Cladribine；Crisnatol Mesylate；環磷酰胺(Cyclophosphamide)；阿拉伯胞嘧啶糖苷(Cytarabine)；氮烯咪胺(Dacarbazine)；DACA(N-[2-(二甲基-氨基)乙基氮蒽-4-羧酸胺)；更生霉素(Dactinomycin)；道諾霉素氫氯化物(DaunorubicinHydrochloride)；導諾霉素(Daunomycin)；Decitabine；Dexormaplatin；Dezaguanine；Dezaguanine Mesylate；二氮化合物(Diaziquone)；Docetaxel；亞德亞里霉素(Doxorubicin)；亞德亞里霉素氫氯化物(Doxorubicin Hydrochloride)；Droloxifene；Droloxifene Citrate；甲雄烷醇酮丙酸酯(DromostanolonePropionate)；重氮霉素(Duazomycin)；Edatrexate；EflornithineHydrochloride；Elsamitrucin；Enloplatin；Enpromate；Epipropidine；Epirubicin Hydrochloride；Erbulozole；Esorubicin Hydrochloride；Estramustine；Estramustine Phosphate Sodium；Etanidazole；Ethiodized Oil I 131；Etoposide；Etoposide Phosphate；Etoprine；Fadrozole Hydrochloride；Fazarabine；Fenretinide；5-氟脲嘧啶脫氧核苷(Floxuridine)；Fludarabine Phosphate；氟脲嘧啶(Fluorouracil)；5-FdUMP；Flurocitabine；Fosquidone；FostriecinSodium；Gemcitabine；Gemcitabine Hydrochloride；Gold Au 198；羥基脲(Hydroxyurea)；黃膽素氫氯化物(IdarubicinHydrochloride)；異環磷酰胺(Ifosfamide)；Ilmofosine；干擾素Alfa-2a；干擾素Alfa-2b；干擾素Alfa-nl；干擾素Alfan3；干擾素Beta-I a；干擾素 Gamma-I b；Iproplatin；藥薯氫氯化物(Irinotecan Hydrochloride)；Lanreotide Acetate；Letrozole；Leuprolide Acetate；Liarozole Hydrochloride；Lometrexol Sodium；環己亞硝脲(Lomustine)；Losoxantrone Hydrochloride；Masoprocol；美登生堿(Maytansine)；二氯甲基二乙胺氫氯化物(Mechlorethamine Hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(MegestrolAcetate)；十六次甲基甲地孕酮(Melengestrol Acetate)；左旋苯丙氨酸氮芥(Melphalan)；Menogaril；巰基嘌呤(Mercaptopurine)；甲氨葉酸(Methotrexate)；甲氨葉酸鈉(Methotrexate Sodium)；Metoprine；雙二甲磷酰胺乙酯(Meturedepa)；Mitindomide；Mitocarcin；絲裂紅體(Mitocromin)；絲裂吉霉素(Mitogillin)；絲裂馬霉素(Mitomalcin)；絲裂霉素(Mitomycin)；Mitosper；鄰氨苯對氨苯二氯乙烷(Mitotane)；Mitoxantrone Hydrochloride；霉酚酸(Mycophenolic Acid)；非恒沸液(Nocodazole)；諾加霉素(Nogalamycin)；Ormaplatin；Oxisuran；Paclitaxel；Pegaspargase；佩里霉素(Peliomycin)；Pentamustine；戊糖苷硫酸鹽〔PeplomycinSulfate〕；Perfosfamide；雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)；哌酰硫烷(Piposulfan)；Piroxantrone Hydrochloride；Plicamycin；Plomestane；Porfimer Sodium；甲基絲裂霉素(Porfiromycin)；Prednimustine；甲基芐肼氫氯化物(Procarbazine Hydrochloride)；嘌呤霉素(Puromycin)；嘌呤霉素氫氯化物(PuromycinHydrochloride)；吡啶呋喃菌素(Pyrazofurin)；Riboprine；Rogletimide；Safingol；Safingol Hydrochloride；甲基環己亞硝脲(Semustine)；二甲二苯四氮烯(Simtrazene)；Sparfosate Sodium；稀硫霉素(Sparsomycin)；Spirogermanium Hydrochloride；Spiromustine；Spiroplatin；鏈黑霉素(Streptonigrin)；鏈脲霉素(Streptozocin)；氯化鍶(Strontium Chloride Sr 89)；Sulofenur；Talisomycin；紅豆杉烷(Taxane)；Taxoid；Tecogalan Sodium；皮炎菌(Tegafur)；Teloxantrone Hydrochloride；Temoporfin；Teniposide；Teroxirone；睪丸內脂(Testolactone)；Thiamiprine；硫鳥嘌呤(Thioguanine)三胺硫磷(Thiotepa)；Thymitaq；Tiazofurin Tirapazamine；Tomudex；TOP-53；TopotecanHydrochlorideToremifene Citrate；Trestolone Acetate；TriciribinePhosphate；Trimetrexate；Trimetrexate Glucuronate；Triptorelin；Tubulozole Hydrochloride脲嘧啶芥子氣(Uracil Mustard)；尿烷亞胺(Uredepa)；Vapreotide；Verteporfin；長春堿(Vinblastine)；硫酸長春堿(Vinblastine Sulfate)；長春新堿(Vincristine)；硫酸長春新堿(Vincristine Sulfate)；去乙酰長春酰胺(Vindesine)；硫酸去乙酰長春酰胺(Vindesine Sulfate)；Vinepidine Sulfate；Vinglycinate Sulfate；硫酸環氧長春堿(Vinleurosine Sulfate)；Vinorelbine Tartrate；硫酸異長春堿(Vinrosidine Sulfate)；Vinzolidine Sulfate；Vorozole；Zeniplatin；Zinostatin；ZorubicinHydrochloride；2-氯脫氧腺苷(2-Chlorodeoxy adenosine)；2’-脫氧間型霉素(2′-Deoxyformycin)；9-氨基喜樹堿(9-aminocamptothecin)；raltitrexed；N-propargyl-5，8-dideazafolic acid；2-氯-2′-arabino-氟-2′-脫氧腺苷；2-氯-2′-脫氧腺苷；茴香霉素(anisomycin)；trichostatin A；hPRL-G129R；CEP751；linomide；硫芥子氣(sulfur mustard)；氮芥子氣(nitrogen mustard)(mechlor乙胺)；環磷酰胺(cyclophosphamide)；左旋苯丙氨酸氮芥(melphalan)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；異環磷酰胺(ifosfamide)；白消安(busulfan)；N-甲基-N-亞硝基脲(MNU)；N，N′-雙(2氯乙基)-N-亞硝基脲(BCNU)；N-(2-氯乙基)-N′-環己基-N-亞硝基脲(CCNU)；N-(2-氯乙基)-N′-(trans-4-甲基環己基-N-亞硝基脲(MeCCNU)；N-(2-氯乙基)-N′(二乙基)磷酸乙酯-N-亞硝基脲(fotemustine)；鏈脲霉素(streptozotocin)；diacarbazine(DTIC)；mitozolomide；temozolomide；三胺硫磷(thiotepa)；絲裂霉素(mitomycin C) ；AZQ；adozelesin；順氯氨鉑(Cisplatin)；Carboplatin；Ormaplatin；Oxaliplatin；C1-973；DWA 2114R；JM216；JM335；雙(鉑)；tomudex；azacitidine；阿拉伯胞嘧啶糖苷(cytarabine)；gemcitabine；6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)；6-硫鳥嘌呤(6-Thioguanine)；次黃嘌呤(Hypoxanthine)；teniposide 9-氨基喜樹堿；Topotecan；CPT-11；亞德里亞霉素(Doxorubicin)；道諾霉素(Daunomycin)；Epirubicin；darubicin；mitoxantrone；losoxantrone；更生霉素(Dactinomycin)(放射霉素D)；amsacrine；pyrazoloacridine；全反式視黃醇；14-羥基-向后-視黃醇；全反式視黃酸；N-(4-羥苯基)視黃酰胺；13-順式視黃酸；3-甲基TTNEB；9-順式視黃酸；fludarabine(2-F-ara-AMP)；2氯脫氧腺苷(2-Cda)。
其他抗腫瘤化合物包括20-pi-1，25二羥基維生素D3；5-ethynyluracil；abiraterone；阿拉克霉素(aclarubicin)；acylfulvene；adecypenol；adozelesin；aldesleukin；ALL-TK拮抗劑；altretamine；ambamustine；amidox；amifostine；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；amrubicin；amsacrine；anagrelide；anastrozole；穿心連內脂(andrographolide)；血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitors)；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗-dorsalizing形態生成蛋白質-1；抗雄性激素物質(antiandrogen)，前列腺磷癌(prostaticcarcinoma)；抗雌性激素(antiestrogen)；抗惡性腫瘤物質(antineoplaston)；反意寡聚核苷酸(antisense oligonucleotides)；aphidicolin glycinate；細胞程序死亡基因調節因子(apoptosis genemodulators)；細胞程序死亡調節子(apoptosis regulators)；無嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶(arginine deaminase)；asulacrine；atamestane；atrimustine；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；azasetron；azatoxin；azatyrosine；baccatin III derivatives；balanol；batimastat；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；benzoylstaurosporine；beta內酰胺衍生物；beta-alethine；betaclamycin B；betulinic acid；bFGF抑制劑；bicalutamide；bisantrene；bisaziridinylspermine；bisnafide；bistratene A；bizelesin；breflate博來霉素(bleomycin A2)；博來霉素(bleomycin B2)；bropirimine；budotitane；buthioninesulfoximine；calcipotriol；calphostin C；喜樹堿衍生物(camptothecin derivatives)(e.g.，10-羥基喜樹堿)；canarypoxIL-2；capecitabine；羧酰胺-氨基-三唑；carboxyamidotriazole；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑(cartilage derivedinhibitor)；carzelesin；干酪素激酶抑制劑(casein kinaseinhibitors)(ICOS)；castanospermine；天蠶抗菌肽(cecropin B)；cetrorelix；氯(chlorins)；氯喹啉磺胺(chloroquinoxalinesulfonamide)；cicaprost；順式卟啉(cis-porphyrin)；cladribine；氨底酚胺類似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatinanalogue；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；cryptophycin 8；cryptophycin A derivatives；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞嘧啶(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子(cytolytic factor)；cytostatin；dacliximab；decitabine；dehydrodidemnin B；2’脫氧柯福霉素(2′deoxycoformycin)(DCF)；deslorelin；dexifosfamide；dexrazoxane；dexverapamil；二氮化合物(diaziquone)；didemnin B；didox；diethylnorspermine；二氫-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)；二氫紅豆杉醇(dihydrotaxol)，9-；dioxamycin；聯苯spiromustine；discodermolide；二十二醇(docosanol)；dolasetron；doxifluridine；droloxifene；dronabinol；duocarmycin SA；ebselen；ecomustine；edelfosine；edrecolomab；eflornithine；欖烯(elemene)；emitefur；epirubicin；epothilones(A，R＝H；B，R＝Me)；epithilones；epristeride；estramustine analogue；雌性激素激動劑(estrogen agonists)；雌性激素拮抗劑(estrogenantagonists)；etanidazole；etoposide；etoposide 4′-磷酸酯(etopofos)；exemestane；fadrozole；fazarabine；fenretinide；filgrastim；finasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；fludarabine；fluorodaunorunicin hydrochloride；forfenimex；formestane；fostriecin；fotemustine；gadolinium texaphyrin；硝酸鎵(gallium nitrate)；galocitabine；ganirelix；白明膠酶抑制劑(gelatinase inhibitors)；gemcitabine；谷胱甘肽抑制劑(glutathione inhibitors)；hepsulfam；heregulin；環己雙乙酰胺(hexamethylene bisacetamide)；高三尖杉酯堿(homoharringtonine)(HHT)；金絲桃素(hypericin)；ibandronicacid；黃膽素(idarubicin)；idoxifene；idramantone；ilmofosine；ilomastat；imidazoacridones；imiquimod；免疫刺激劑肽(immunostimulant peptides)；類胰島素生長因子-1-受體抑制劑(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor)；干擾素激動劑(interferon agonists)；干擾素(interferons)；白細胞間介素(interleukins)；iobenguane；iododoxorubicin；藥薯(ipomeanol)，4-；藥薯(irinotecan)；iroplact；irsogladine；isobengazole；isohomohalicondrin B；itasetron；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；lanreotide；leinamycin；lenograstim；硫酸香菇糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；letrozole；白血病抑制因子(leukemia inhibiting factor)；白細胞干擾素(leukocyte alphamterferon)；leuprolide+雌性激素(estrogen)+黃體酮(progesterone)；leuprorelin；左旋四咪唑(levamisole)；liarozole；線性聚胺類似物(linear polyamine analogue)；親脂性二糖縮氨酸(lipophilic disaccharide peptide)；親脂性鉑化合物(lipophilicplatmum compounds)；lissoclinamide 7；lobaplatin；胍乙基磷酸絲氨酸(lombricine)；lometrexol；lonidamine；losoxantrone；lovastatin；loxoribine；lurtotecan；lutetium texaphyrin；lysofylline；細胞溶解酶肽(lytic peptides)；maitansine；mannostatin A；marimastat；masoprocol；maspin；matrilysin抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制(matrix metalloproteinase inhibitors)；menogaril；merbarone；meterelin；methioninase；胃復安(metoclopramide)；MIF抑制劑；mifepristone；miltefosine；mirimostim；誤配雙鏈RNA(mismatched double stranded RNA)；光輝霉素(mithracin)；丙咪腙(mitoguazone)；mitolactol；絲裂霉素類似物(mitomycinanalogues)；mitonafide；絲毒素成纖維細胞生長因子-皂角苷(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；mitoxantrone；mofarotene；molgramostim；單克隆抗體(monoclonal antibody).人類考里奧果寧(human chorionic gonadotrophin)；單磷酰基脂質+真菌細胞壁SK(monophosphoryllipid A+mycobacterium cellwall sk)；mopidamol；多種藥物抗性基因抑制劑(multiple drugresistance gene inhibitor)；多種腫瘤抑制劑1-基治療(multipletumor suppressor 1-based therapy)；芥子氣抗癌試劑(mustardanticancer agent)；mycaperoxide B；真菌細胞壁提取物(mycobacterial cell wall extract)；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代苯酰胺類(N-substituted benzamides)；nafarelin；nagrestip；烯丙羥嗎啡酮+戊唑辛(naloxone+pentazocine)；napavin；naphterpin；nartograstim；nedaplatin；nemorubicin；neridronic acid；中性肽鏈內切酶(neutral endopeptidase)；nilutamide；nisamycin；氧化氮調節劑(nitric oxide modulators)；硝基氧抗氧化劑(nitroxide antioxidant)；nitrullyn；06-benzylguanine；octreotide；okicenone；寡聚核苷酸(oligonucleotides)；onapristone；ondansetron；ondansetron；oracin；口服細胞因子誘導劑(oralcytokine inducer)；ormaplatin；osaterone；oxaliplatin；oxaunomycin；paclitaxel類似物；paclitaxel衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；pamidronic acid；panaxytriol；panomifene；parabactin；pazelliptine；pegaspargase；peldesine；戊聚糖多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；戊糖苷(pentostatin)；pentrozole；perflubron；perfosfamide；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；phenazinomycin；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制劑(phosphatase inhibitors)；醌(picibanil)；毛果蕓香堿氫氯化物(pilocarpine hydrochloride)；pirarubicin；piritrexim；placetin A；placetin B；血纖維蛋白溶酶原刺激劑抑制劑(plasminogenactivator inhibitor)；platinu tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thalibiastine；thalidomide；thiocoraline；血栓形成素(thrombopoietin) ；血栓形成素類似物(thrombopoietinmimetic)；thymalfasin；胸腺生成素受體激動劑(thymopoietinreceptor agonist)；thymotrinan；甲狀腺刺激荷爾蒙(thyroidstimulating hormone)；tin ethyl etiopurpurin；tirapazamine；titanocene dichloride；topotecan；topsentin；toremifene；全能干細胞因子(totipotent stem cell factor)；翻譯抑制劑(translationinhibitors)；維甲酸(tretinoin)；triacetyluridine；triciribine；trimetrexate；triptorelin；tropisetron；turosteride；酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)；tyrphostins；UBC抑制劑；ubenimex；泌尿生殖器竇衍生生長抑制性因子(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor)；尿激酶受體拮抗劑(urokinasereceptor antagonists)；vapreotide；variolin B；載體系統(vectorsystem)，紅血球基因治療(erythrocyte gene therapy)；velaresol；veramine；verdins；verteporfin；vinorelbine；vinxaltine；vitaxin；vorozole；zanoterone；zeniplatin；zilascorb；zinostatinstimalamer。
抗增殖試劑Piritrexim Isothionate。
抗前列腺肥大Sitogluside。
良性前列腺增生治療試劑枸子膠(TamsulosinHydrochloride)。
前列腺生長抑制劑Pentomone。
放射性試劑纖維蛋白原(Fibrinogen 1125)；FludeoxyglucoseF18；Fluorodopa F18；胰島素(Insulin I125)；胰島素(Insulin I131)；lobenguane I 123；膽影酸鈉(Iodipamide Sodium I 131)；碘安替比林(Iodoantipyrine I 131)；碘膽甾醇(Iodocholesterol I131)；Iodohippurate Sodium I 123；Iodohippurate Sodium I 125；Iodohippurate Sodium I 131；碘吡啦啥(Iodopyracet I 125)；碘吡啦啥(Iodopyracet I 131)；lofetamine Hydrochloride I 123；Iomethin I 125；Iomethin I 131；腦影酸鈉(Iothalamate Sodium I125)；腦影酸鈉(Iothalamate Sodium I 131)；酪氨酸(tyrosine1 131)；Liothyronine I 125；Liothyronine I 131；羥異丙醇乙酸酯汞197(Merisoprol Acetate Hg 197)；羥異丙醇乙酸酯汞203(Merisoprol Acetate Hg 203)；羥異丙醇汞197(Merisoprol Hg197)；硒蛋氨酸硒75(Selenomethionine Se 75)；锝Tc 99m銻三硫化物膠體(Technetium Tc 99m Antimony Trisulfide Colloid)；锝Tc 99m Bicisate；锝Tc 99m Disofenin；锝Tc 99m Etidronate；锝Tc 99m Exametazime；锝Tc 99m Furifosmin；锝Tc 99mGluceptate；锝Tc 99m Lidofenin；锝Tc 99m Mebrofenin；锝Tc99m Medronate；锝Tc 99m Medronate Disodium；锝Tc 99mMertiatide；锝Tc 99m Oxidronate；锝Tc 99m Pentetate；锝Tc 99mPentetate鈣三鈉；锝Tc 99m Sestamibi；锝Tc 99m Siboroxime；锝Tc 99m Succimer；锝Tc 99m硫膠體；锝Tc 99m Teboroxime；锝Tc 99m Tetrofosmin；锝Tc 99m Tiatide；甲狀腺素(Thyroxine 1125)；甲狀腺素(Thyroxine 1 131)；碘下聚乙烯吡咯烷酮(Tolpovidone 1 131)；甘油三油酸酯(Triolein 1 125)；甘油三油酸酯(Triolein 1 131)。
抗癌輔助強化試劑三環抗-鎮靜藥物(如丙咪嗪，去甲丙咪嗪，amitryptyline，clomipramine，三甲丙咪嗪，多慮平，去甲阿米替林，普羅替林，氯哌氧，麥普替林)；非三環抗鎮靜藥物(如sertraline，trazodone和citalopram)；Ca拮抗劑(如戊脈安，硝苯吡啶，nitrendipine和caroverine)；調鈣蛋白抑制劑(如雙苯丙胺，三氟甲呱丙嗪和clomipramine)；兩性霉素B；三苯乙醇類似物(如三苯氧胺)；抗心律失常藥物(如奎納定)；抗高血壓藥物(如利血平)；硫醇耗竭劑(如buthionine和磺基肟)和多藥物抗性減緩試劑如Cremophor EL。本發明的化合物也可與細胞因子一起服用如粒性白細胞集落激磁因子。
較好的抗癌試劑(一些和它們的MTD顯示在括號中)包括gemcitabine(1000毫克/平方米)；甲氨喋呤(15毫克/平方米i.v.+leuco＜500毫克/平方米i.v.w/o leuco)；5-FU(500毫克/平方米/天×5天)；FUDR(100毫克/公斤×5-鼠；0.6毫克/公斤/天-人類i.a.)；FdUMP；Hydroxyurca(35毫克/公斤/天，男人)；Docetaxel(60-100毫克/平方米)；discodermolide；epothilones；長春新堿(1.4毫克/平方米)；長春堿(逐漸升高3.3-11.1毫克/平方米，或接近18.5毫克/平方米)；vinorelbine(30毫克/平方米/星期)；間位-pac；藥薯(50-150毫克/平方米，1×/星期取決于患者的反應)；SN-38(比藥薯有效約100倍)；10-OH campto；topotecan(1.5毫克/平方米/天-人類，1×ivLDl0鼠＝75毫克/平方米)；etoposide(100毫克/平方米，男人)；阿霉素；flavopiridol；順式-Pt(100毫克/平方米，男人)；carbo-Pt(360毫克/平方米，男人)；博來霉素(20毫克/平方米)；絲裂霉素C(20毫克/平方米)；光輝霉素(30ug/公斤)；capecitabine(2.5克/平方米，口服)；阿拉伯胞嘧啶糖苷(100毫克/平方米/天)；2-CL-2’脫氧腺苷；Fludarabine-PO4(25毫克/平方米/天，×5天)；mitoxantrone(12-14毫克/平方米)；mitozolomide(＞400毫克/平方米)；戊糖苷；Tomudex。
如本文所使用的，紅豆杉烷是具有三環碳原子連通網的分子，其混合碳-碳多鍵，其通過包括碳原子-非碳原子鍵可包括取代基，官能團，和其他環。如本文所使用的，紅豆杉烷的結構在美國專利5,795,909中顯示。
Taxoid是結構上與紅豆杉烷相關的分子，其中上面紅豆杉烷碳原子連通網改變了，如通過一個或多個碳環的裂解，通過除去或添加碳取代基，通過連接彼此通常不鍵合的碳原子，通過斷開通常彼此鍵合的碳原子，或通過對紅豆杉烷碳原子連通網的一些其他重組或調整，但其中紅豆杉烷碳原子連通網的一個或多個結構特點仍保留。
使用在本發明中的化合物可以以抗癌雞尾酒形式給藥。抗癌雞尾酒是使用在本發明中的任何一種化合物與另一種抗癌試劑如抗癌藥物，細胞因子，和/或輔助強化試劑的混合物。在治療癌癥中使用雞尾酒是常見的。在這個實施方案中，常用的給藥載體(如，丸劑，片劑，植入體，可注射溶液等)可包括使用在本發明中的綴合物和抗癌試劑和/或輔助強化試劑。
通常，除了癌癥，本發明的抗癌綴合物還可用在治療哺乳動物細胞增殖病變中，包括牛皮癬，光化角質癥等。它們進一步可用來治療糖尿病和糖尿病并發癥，過量酸分泌，與膽固醇有關的心血管病況(如高血脂和高膽固醇癥)，痢疾，卵巢疾病(如子宮內膜異位，卵巢囊腫)并作為避孕試劑。
在本發明的另一個方面提供了其他組合物物質。依據本發明的這個方面，組合物包括脂肪酸和藥物的綴合物的基本上純的晶體。在本發明這個方面中，脂肪酸是聚合不飽和脂肪酸。在一些實施方案中，脂肪酸較好地是C16-26自然產生的，無支鏈的脂肪酸。脂肪酸可從下列組中選取，包括C80(羊脂酸)，C100(羊蠟酸)，C120(月桂酸)，C140(肉豆蔻酸)，C160(棕櫚酸)，C161(十六烯酸)，C162，C180(硬脂酸)，C181(油酸)，C181-7(花生油酸11)，Cl82-6(亞油酸)，C183-3(α-亞油酸)，C183-5(十八烯三酸)，C183-6(β-亞油酸)，C184-3，C201(二十碳11烯酸)，C202-6，C203-6(dihomo-y-亞油酸)，C204-3，C204-6(花生四烯酸)，C205-3(二十碳雙烯酸)，C221(二十二烯酸)，C224-6(二十二碳四烯酸)，C225-6(二十二碳五烯酸)，C225-3(二十二碳五烯酸)，C226-3(二十二碳六烯酸)，和C241-9(神經酸)。特別推薦的是二十二碳六烯酸。在某些實施方案中，脂肪酸可以是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十碳雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。在特別推薦的實施方案中，脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十碳雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
依據本發明的這個方面，藥物可以是能與脂肪酸形成綴合物的任何藥物。較好地，藥物含有與脂肪酸的游離酸反應的游離基團。更好地，藥物含有游離的-OH或NH2基團。藥物包括，但不限于，下列試劑腎上腺素試劑；腎上腺皮質類固醇；腎上腺皮質抑制劑；酒精清除劑；醛甾酮拮抗劑；氨基酸；氨麻醉劑；合成代謝試劑；強壯劑；止痛劑；雄性激素；anesthesia，附屬；麻醉劑；厭食試劑；拮抗劑；前垂體抑制劑；驅蟲劑；抗粉刺試劑，抗腎上腺素試劑；抗過敏試劑；抗阿米巴蟲試劑；抗雄性激素試劑；抗貧血試劑；抗心絞痛試劑；抗焦慮試劑；抗關節炎試劑，抗哮喘試劑；抗動脈粥樣硬化試劑；抗菌試劑；抗膽石試劑；抗膽石生成試劑；反副交感神經生理作用神經；抗凝血劑；anticoccidal；抗驚厥試劑；抗抑郁試劑；抗糖尿病試劑；止泄試劑；抗利尿劑；解毒試劑；抗催吐劑；抗癲癇試劑；抗雌性激素試劑；抗溶解血纖維蛋白試劑；抗真菌試劑；抗青光眼試劑；抗血友病試劑；抗出血試劑；抗組胺劑；抗高血脂試劑；antihyperlipoproteinemic；抗高血壓試劑；抗低血壓試劑；抗感染試劑，抗局部感染試劑；抗炎癥試劑；抗角質化試劑；抗瘧試劑；抗菌試劑；抗偏頭痛試劑；抗有絲分裂試劑；抗真菌試劑，止惡心試劑；抗腫瘤試劑，antineutropenic，antiobessional agent；抗寄生物試劑；抗帕金森癥試劑；抗蠕動試劑；antipneumocystic；抗增殖試劑；抗前列腺肥大試劑；抗原蟲試劑；止癢試劑；安定試劑；防風濕病試劑；抗血吸蟲試劑；抗皮脂溢試劑；抗分泌試劑；止痙攣試劑；抗血栓形成試劑；止咳試劑；抗潰瘍試劑；抗尿石試劑；抗濾過性病原體試劑；食欲抑制劑；良性前列腺增生治療試劑；血糖調節試劑；骨再吸收抑制劑；支氣管擴張試劑；碳脫水酶抑制劑；心臟鎮靜劑；護心試劑；強心劑；辛血管試劑；促膽汁分泌試劑；類乙酰膽堿試劑；類乙酰膽堿激動劑；膽堿酯酶復活試減活化劑；球蟲抑制劑；思維輔助試劑；思維增強劑；抑制劑；診斷輔劑；利尿劑；多巴胺能試劑；殺外寄生物試劑；催吐劑；酶抑制劑；雌性激素；溶解血纖維蛋白試劑；熒光試劑；氧自由基清除試劑；胃腸道運動增強劑；糖(腎上腺)皮質激素劑；性腺刺激原則；毛發生長刺激劑；止血劑；組織胺H2受體拮抗劑；荷爾蒙；降低血中膽固醇試劑；血糖過低試劑，降低血脂試劑；低血壓試劑；成像試劑；免疫試劑；免疫調整試劑；免疫調節試劑；免疫刺激劑；免疫抑制劑；陽痿腫瘤輔助試劑；抑制劑；角質層分離試劑；LNRH激動劑；肝病變治療試劑；黃體溶解素試劑；記憶輔助試劑；智力表現增強劑；情緒調節劑；粘液溶解試劑；粘液保護試劑；散孔試劑；鼻解充血試劑；神經肌肉阻抑試劑；神經保護試劑；NMDA拮抗劑；非荷爾蒙固醇衍生物；陣痛促進試劑；血纖維蛋白溶酶原活化劑；血小板治化因子拮抗劑；血小板集聚抑制劑；中風后和頭后損傷治療試劑；增強劑；黃體酮；前列腺素；前列腺生長抑制劑；prothyrotropin；作用于精神病試劑；肺部表面試劑；放射試劑；調節劑；遲緩試劑；重分配試劑；抗疥螨試劑；致硬化試劑；鎮靜劑；鎮靜催眠試劑；選擇性腺苷A1拮抗劑；含于血液中的復合胺拮抗劑；含于血液中的復合胺抑制劑；含于血液中的復合胺受體拮抗劑；類固醇；刺激劑；抑制劑；癥候多種硬化癥試劑；配合劑；甲狀腺激素；甲狀腺抑制劑；甲狀腺類似物；鎮靜劑；治療肌萎縮性脊髓側索硬化試劑；治療大腦局部缺血試劑；治療Paget癥試劑；治療不穩定咽痛試劑；促尿酸尿試劑血管收縮試劑；血管擴張試劑；醫治創傷試劑；治療傷口試劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑。
在這些目錄中的每一個中的化合物清單可以在美國專利5,795,909中找到，其公開內容都通過在此引述而合并于本文。較好的藥物組是抗癌試劑，抗感染試劑包括抗菌和抗病毒試劑，和神經學試劑包括安定藥。抗癌試劑和較好的抗癌試劑如上面所述。
抗感染試劑包括Difloxacin氫氯化物；Lauryl IsoquinoliniumBromide；羥羧氧酰胺菌素二鈉(Moxalactam Disodium)；Ornidazole；Pentisomicin；Sarafloxacin氫氯化物；HIV和其他逆轉錄病毒的蛋白酶抑制劑；HIV和其他逆轉錄病毒的整合酶抑制劑；氫氨下頭孢菌素(Cefaclor)(Ceclor)；無化鳥苷(Acyclovir)(Zovirax)；氟哌酸(Norfloxacin)(Noroxin)；甲氨噻吩頭孢菌素(Cefoxitin)(Mefoxin)；頭孢氨呋肟(Cefuroxime)axetil(Ceftin)；卷須霉素(Ciprofloxacin)(Cipro)；氨基丫啶氫氯化物(Aminacrine Hydrochloride)；氯化下乙氨銨(BenzethoniumChloride)Bithionolate鈉；溴氨苯惡唑酮(Bromchlorenone)；尿素過氧化物(Carbamide Peroxide)；Cetalkonium Chloride；Cetylpyridinium Chloride雙氯苯雙胍己烷氫氯化物(Chlorhexidine Hydrochloride)；Clioquinol；杜滅芬(DomiphenBromide)；硫雙對氯酚(Fenticlor)；Fludazonium Chloride；品紅(Fuchsin)，堿性(Basic)；呋喃唑酮(Furazolidone)；龍膽紫Gentian Violet；三合氯氨喹啉(Halquinols)；六氯酚(Hexachlorophene)過氧化氫(Hydrogen Peroxide)；魚石脂(Ichthammol)；Imidecyl碘；碘；異丙醇；；醋酸甲磺滅膿(MafenideAcetate)；Meralein Sodium；Mercufenol Chloride；汞，與氨水化合的；氯化甲基芐甲乙氨胺(Methylbenzethonium Chloride)；呋喃西林(Nitrofurazone)；硝基汞煤酚(Nitromersol)；Octenidine氫氯化物；羥氯生(Oxychlorosene)；羥氯生鈉(OxychloroseneSodium)；對氯酚(Parachlorophenol)，與樟腦化合的，高錳酸鉀(Potassium Permanganate)；聚烯吡酮-碘(Povidone-Iodine)；Sepazonium Chloride；硝酸銀(Silver Nitrate)；磺胺嘧啶(Sulfadiazine)，銀；Symclosene；Thimerfonate鈉；ThimerosalTroclosene鉀。
抗菌試劑包括二乙酰氨苯砜雙(Acedapsone)；乙酰砜鈉(Acetosulfone Sodium)；阿來霉素(Alamecin)；雙胍啶(Alexidine)；Amdinocillin；Amdinocillin Pivoxil；阿密四環素(Amicycline)；小腦核包膜(Amifloxacin)；小腦核包膜甲磺酸鹽(Amifloxacin Mesylate)；氯丁卡霉素(Amikacin)；硫酸氯丁卡霉素(Amikacin Sulfate)；對氨基水楊酸(Aminosalicylicacid)；Aminosalicylate鈉；氧氨下青霉素(Amoxicillin)；雙性霉素(Amphomycin)；氨卡青霉素(Ampicillin)；氨卡青霉素鈉(Ampicillin Sodium)；萘啶青霉素鈉(Apalcillin Sodium)；Apramycin；天冬菌素(Aspartocin)；硫酸阿司米星(AstromicinSulfate)；Avilamycin；Avoparcin；Azithromycin；Azlocillin；Azlocillin Sodium；氨下青霉素甲戊酯氫氯化物(BacampicillinHydrochloride)；桿菌肽(Bacitracin)；桿菌肽亞甲基Disalicylate；桿菌肽鋅(Bacitracin Zinc)；斑貝霉素(Bambermycins)；Benzoylpas鈣；去氧紅霉素(Berythromycin)；硫酸倍他霉素(Betamicin Sulfate)；Biapenem；二硝霉素(Biniramycin)；Biphenamine氫氯化物；Bispyrithione Magsulfex；Butikacin；硫酸丁酰苷菌素(Butirosin Sulfate)；硫酸卷須霉素(CapreomycinSulfate)；卡巴氨(Carbadox)；羧芐青霉素二鈉(CarbenicillinDisodium)；羧芐青霉素茚滿基鈉(Carbenicillin Indanyl Sodium)；羧芐青霉素苯基鈉(Carbenicillin Phenyl Sodium)；羧芐青霉素鉀(Carbenicillin Potassium)；Carumonam鈉；氯氨下頭孢菌素(Cefaclor)；頭孢羥氨下(Cefadroxil)；頭孢羥基唑(Cefamandole)；頭孢羥基唑Nafate；頭孢羥基唑鈉(Cefamandole Sodium)；氨羥下噻二唑頭孢菌素(Cefaparole)；氨羥下三嗪硫甲頭孢菌素(Cefatrizine)；Cefazaflur鈉；頭孢菌素V(Cefazolin)；頭孢菌素V鈉(Cefazolin Sodium)；Cefbuperazone；Cefdinir；CefepimeCefepime氫氯化物Cefetecol；Cefixime；頭孢氨噻肟唑氫氯化物(Cefmenoxime Hydrochloride)；氰唑甲氧頭孢菌素(Cefmetazole)；氰唑甲氧頭孢菌素鈉(Cefmetazole Sodium)；Cefonicid一鈉；Cefonicid鈉；氧哌羥苯唑頭鈉(Cefoperazone Sodium)水溶性油(Ceforanide)；氨中噻肟頭孢菌素鈉(Cefotaxime Sodium)頭孢雙硫唑甲氧(Cefotetan)；頭孢雙硫唑甲氧二鈉(Cefotetan Disodium)；噻乙氨唑頭孢菌素氫氯化物(Cefotiam Hydrochloride)；甲氧噻吩頭孢菌素(Cefoxitin)；甲氧噻吩頭孢菌素鈉(Cefoxitin Sodium)；Cefpimizole；Cefpimizole鈉；頭孢吡四唑(Cefpiramide)；頭孢吡四唑鈉(Cefpiramide Sodium)；硫酸頭孢菌屬(CefpiromeSulfate)；Cefpodoxime Proxetil；Cefprozil；甲氧環烯頭孢菌素(Cefroxadine)；磺吡下頭孢霉素鈉(Cefsulodin Sodium)；頭孢噻甲羧肟(Ceftazidime)；Ceftibuten；去甲噻肟頭孢菌素鈉(Ceftizoxime Sodium)；Ceftriaxone鈉；頭孢氨呋肟(Ceffuroxime)；脫氧膽酸(Cefuroxime Axetil)；頭孢氨呋肟Pivoxetil；頭孢氨呋肟鈉(Cefuroxime Sodium)；氨甲頭孢菌素鈉(Cephacetrile Sodium)；頭孢氨芐(Cephalexin)；頭孢氨芐氫氯化物(Cephalexin Hydrochloride)；頭孢甘酸(Cephaloglycin)；先鋒霉素(Cephaloridine)；頭孢霉素鈉(Cephalothin Sodium)；頭孢吡硫鈉(Cephapirin Sodium)；環己烯胺頭孢菌素(Cephradine)；Cetocycline氫氯化物；Cetophenicol；氯霉素(Chloramphenicol)；氯霉素棕櫚酸鹽(Chloramphenicol Palmitate)；氯霉素泛酸酯復合物(Chloramphenicol Pantothenate Complex)；氯霉素鈉琥珀酸酯(Chloramphenicol Sodium Succinate)；雙氯苯雙胍己烷Phosphanilate(Chlorhexidine Phosphanilate)；氯二甲苯酚(Chloroxylenol)；氯四環素硫酸氫鹽(ChlortetracyclineBisulfate)；氯四環素氫氯化物(Chlortetracycline Hydrochloride)；Cinoxacin；卷須霉素(Ciprofloxacin)；卷須霉素氫氯化物(Ciprofloxacin Hydrochloride)；西羅里霉素(Cirolemycin)；Clarithromycin；Clinafloxacin 氫氯化物；氯林可霉素(Clindamycin)；氯林可霉素氫氯化物(ClindamycinHydrochloride)；氯林可霉素棕櫚酸鹽氫氯化物(ClindamycinPalmitate Hydrochloride)；氯林可霉素磷酸鹽(ClindamycinPhosphate)；氯苯吩嗪(Clofazimine)；鄰氯青霉素下星青霉素(Cloxacillin Benzathine)；鄰氯青霉素鈉(Cloxacillin Sodium)；Cloxyquin；甲磺酸粘菌素鈉(Colistimethate Sodium)；硫酸粘菌素(Colistin Sulfate)；香豆霉素(Coumermycin)；香豆霉素鈉(Coumermycin Sodium)；氨環己青霉素(Cyclacillin)；環絲氨酸(Cycloserine)；Dalfopristin；二氨二苯砜(Dapsone)；Daptomycin；去甲金霉素(Demeclocycline)；去甲金霉素氫氯化物(Demeclocycline Hydrochloride)；去甲四環素(Demecycline)；Denofungin；Diaveridine；二氯苯甲異惡唑青霉素(Dicloxacillin)；二氯苯甲異惡唑青霉素鈉(DicloxacillinSodium)；硫酸二雙氫鏈霉素(Dihydrostreptomycin Sulfate)；Dipyrithione；Dirithromycin；強力霉素(Doxycycline)；強力霉素鈣(Doxycycline Calcium)；強力霉素Fosfatex；強力霉素Hyclate；Droxacin鈉；Enoxacin；Epicillin；Epitetracycline氫氯化物；Erythromycin；Erythromycin Acistrate；Erythromycin Estolate；Erythromycin丁二酸乙酯；Erythromycin Gluceptate；Erythromycin Lactobionate；Erythromycin丙酸酯；Erythromycin硬脂酸酯；乙胺丁醇氫氯化物(Ethambutol Hydrochloride)；乙硫異煙胺(Ethionamide)；Fleroxacin；氟氯青霉素(Floxacillin)；Fludalanine；氟甲喹(Flumequine)；磷霉素(Fosfomycin)；磷霉素氨基丁三醇(Fosfomycin Tromethamine)；Fumoxicillin；Furazolium氯化物；Furazolium酒石酸鹽；褐霉酸鈉(FusidateSodium)；梭鏈孢酸(Fusidic Acid)；硫酸慶大霉素(GentamicinSulfate)；Gloximonam；短桿菌肽(Gramicidin)；碘氯苯炔醚(Haloprogin)；縮酮氨下青霉素(Hetacillin)；縮酮氨下青霉素鉀(Hetacillin Potassium)；雙己咪唑(Hexedine)；Ibafloxacin；Imipenem；Isoconazole；Isepamicin；異煙肼(Isoniazid)；交沙霉素(Josamycin)；硫酸卡那霉素(Kanamycin Sulfate)；北里霉素(Kitasamycin)；Levofuraltadone；Levopropylcillin鉀；Lexithromycin；林肯霉素(Lincomycin)；林肯霉素氫氯化物(Lincomycin Hydrochloride)；Lomefloxacin；Lomefloxacin氫氯化物；Lomefloxacin甲磺酸鹽；Loracarbef；氨下磺胺(Mafenide)；Meclocycline；Meclocycline磺基水楊酸鹽；Megalomicin磷酸鉀；Mequidox；Meropenem；甲烯土霉素(Methacycline)；甲烯土霉素氫氯化物(Methacycline Hydrochloride)；六亞甲基四胺(Methenamine)；六亞甲基四胺馬尿酸鹽(MethenamineHippurate)；六亞甲基四胺扁桃酸鹽(Methenamine Mandelate)；Methicillin鈉；Metioprim；甲硝噠唑氫氯化物(MetronidazoleHydrochloride)；磷酸甲硝噠唑(Metronidazole Phosphate)；梅茲洛西林(Mezlocillin)；梅茲洛西林鈉(Mezlocillin Sodium)二甲胺四環素(Minocycline)；二甲胺四環素氫氯化物(Minocycline Hydrochloride)；Mirincamycin氫氯化物；莫能菌素(Monensin)；莫能菌素鈉(Monensin Sodium)；乙氧萘胺青霉素鈉(Nafcillin Sodium)；Nalidixate鈉；萘啶酸(NalidixicAcid)；田納西菌素(Natamycin)；暗霉素(Nebramycin)；新霉素棕櫚酸鹽(Neomycin Palmitate)；硫酸新霉素(NeomycinSulfate)；新霉素十一烷基酸鹽(Neomycin Undecylenate)；硫酸乙基西梭霉素(Netilmicin Sulfate)；中性霉素(Neutramycin)；Nifuradene；Nifuraldezone；Nifuratel；Nifuratrone；NifurdazilNifurimide；Nifurpirinol；Nifurquinazol；Nifurthiazole；Nitrocycline；呋喃咀啶(Nitrofurantoin)；Nitromide；氟哌酸(Norfloxacin)；新生霉素鈉(Novobiocin Sodium)；吡啶羧酶(Ofloxacin)；Ormetoprim；苯甲異惡唑青霉素鈉(OxacillinSodium)；Oximonam；Oximonam鈉；惡喹酸(Oxolinic Acid)；土霉素(Oxytetracycline)；土霉素鈣(Oxytetracycline Calcium)；土霉素氫氯化物(Oxytetracycline Hydrochloride)；Paldimycin；對氯酚(Parachlorophenol)；Paulomycin；果皮油(Pefloxacin)；果皮油甲磺酸鹽(Pefloxacin Mesylate)；青霉素G雙酯(Penamecillin)；青霉素G下星青霉素(Penicillin GBenzathine)；青霉素G鉀(Penicillin G Potassium)；青霉素G普魯卡因(Penicillin G Procaine)；青霉素G鈉(Penicillin GSodium)；青霉素V(Penicillin V)；青霉素V下星青霉素(Penicillin V Benzathine)；青霉素V Hydrabamine；青霉素V鉀(Penicillin V Potassium)；Pentizidone鈉；苯基氨基水楊酸鹽(Phenyl Aminosalicylate)；氧哌嗪青霉素鈉(PiperacillinSodium)；Pirbenicillin鈉；Piridicillin鈉；Pirlimycin氫氯化物；氨芐青霉素氫氯化物(Pivampicillin Hydrochloride)；氨芐青霉素雙羥萘酸鹽(Pivampicillin Pamoate)；氨芐青霉素Probenate；多粘菌素B硫酸鹽(Polymyxin B Sulfate)；甲基絲裂霉素(Porfiromycin)；Propikacin；對二氮苯酰胺(Pyrazinamide)；Pyrithione鋅；Quindecamine乙酸鹽；Quinupristin；消旋甲砜霉素(Racephenicol)；Ramoplanin；雷尼霉素(Ranimycin)；雷洛霉素(Relomycin)；Repromicin；Rifabutin；Rifametane；Rifamexil；利福霉素B二乙酰胺(Rifamide)；Rifampin；Rifapentine；Rifaximin；吡甲四環素(Rolitetracycline)；吡甲四環素硝酸鹽(Rolitetracycline Nitrate)；薔薇霉素(Rosaramicin)；薔薇霉素丁酸鹽(Rosaramicin Butyrate)；薔薇霉素丙酸鹽(RosaramicinPropionate)；薔薇霉素磷酸鈉(Rosaramicin Sodium Phosphate)；薔薇霉素硬脂酸鹽(Rosaramicin Stearate)；Rosoxacin；Roxarsone；聚酰胺纖維(Roxithromycin)；脫甲脫氧四環素(Sancycline)；Sanfetrinem鈉；Sarmoxicillin；Sarpicillin；吸水真菌素(Scopafungin)；紫蘇霉素(Sisomicin)；硫酸紫蘇霉素(SisomicinSulfate)；Sparfloxacin；奇放線菌素氫氯化物(SpectinomycinHydrochloride)；螺旋霉素(Spiramycin)；Stallimycin氫氯化物；斯堡霉素(Steffimycin)；硫酸鏈霉素(Streptomycin Sulfate)；鏈霉素異煙肼(Streptonicozid)；Sulfabenz；苯酰磺胺(Sulfabenzamide)；磺胺醋酸(Sulfacetamide)；磺胺醋酸鈉(Sulfacetamide Sodium)；Sulfacytine；磺胺嘧啶(Sulfadiazine)；磺胺嘧啶鈉(Sulfadiazine Sodium)；周效磺胺(Sulfadoxine)；磺胺甲氧吡嗪(Sulfalene)；Sulfamerazine；磺胺5-甲氧嘧啶(Sulfameter)；磺胺甲嘧啶(Sulfamethazine)；磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)；磺胺甲基異惡唑(Sulfamethoxazole)；磺胺6甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine)；磺胺二甲唑(Sulfamoxole)；磺胺酸鋅(Sulfanilate Zinc)；Sulfanitran；柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)；磺胺甲基異噻唑(Sulfasomizole)；磺胺噻唑(Sulfathiazole)；Sulfazamet；磺胺二甲異惡唑(Sulfisoxazole)；磺胺二甲異惡唑乙酰基(Sulfisoxazole Acetyl)；磺胺二甲異惡唑Diolamine；磺甲多粘菌素B(Sulfomyxin)；Sulopenem；Sultamicillin；磺氨芐青霉素鈉(Suncillin Sodium)；氨下青霉素氫氯化物(Talampicillin Hydrochloride)；Teicoplanin；Temafloxacin氫氯化物；Temocillin；四環素(Tetracycline)；四環素氫氯化物(Tetracycline Hydrochloride)；四環素磷酸鹽復合物(Tetracycline Phosphate Complex)；連四硫酸鹽(Tetroxoprim)；甲砜基氯霉素(Thiamphenicol)；Thiphencillin鉀；羧噻吩青霉素甲苯基鈉(Ticarcillin Cresyl Sodium)；羧噻吩青霉素二鈉(Ticarcillin Disodium)；羧噻吩青霉素一鈉(Ticarcillin Monosodium)；Ticlatone；Tiodonium氯化物；托布拉霉素(Tobramycin)；硫酸托布拉霉素(Tobramycin Sulfate)；Tosufloxacin；甲氧芐氨嘧啶(Trimethoprim)；硫酸甲氧芐氨嘧啶(Trimethoprim Sulfate)；三重磺胺嘧啶(Trisulfapyrimidines)；三乙酰夾竹桃霉素(Troleandomycin)；Trospectomycin硫酸鹽；混合短桿菌素(Tyrothricin)；萬古霉素(Vancomycin)；萬古霉素氫氯化物(Vancomycin Hydrochloride)；維及霉素(Virginiamycin)；佐爾博霉素(Zorbamycin)。
抗病毒試劑包括Acemannan；無環鳥苷(Acyclovir)；無環鳥苷鈉(Acyclovir Sodium)；Adefovir；Alovudine；AlvirceptSudotox；金剛烷胺氫氯化物(Amantadine Hydrochloride)；珠囊殼素(Aranotin)；Arildone；Atevirdine甲磺酸鹽；Avridine；Cidofovir，Cipamfylline；阿拉伯胞嘧啶糖苷氫氯化物(CytarabineHydrochloride)；Delavirdine甲磺酸鹽；Desciclovir；Didanosine；Disoxaril；Edoxudine；Enviradene；Enviroxime；Famciclovir；氯苯氫異喹氫氯化物(Famotine Hydrochloride)；Fiacitabine；Fialuridine；Fosarilate；磷酸膽堿鈣鈉(Foscarnet Sodium)；Fosfonet鈉；Ganciclovir；Ganciclovir鈉；碘汞酸鉀(Idoxuridine)；乙氧二羥丁酮(Kethoxal)；Lamivudine；Lobucavir；Memotine氫氯化物；甲吲噻腙(Methisazone)；Nevirapine；Penciclovir；Pirodavir；三氮唑核苷(Ribavirin)；Rimantadine氫氯化物；Saquinavir甲磺酸鹽；Somantadine氫氯化物；Sorivudine；甫枝青霉菌素(Statolon)；Stavudine；雙二乙氨乙基芴酮洛倫氫氯化物(Tilorone Hydrochloride)；Trifluridine；Valacyclovir氫氯化物；Vidarabine；Vidarabine磷酸鹽；Vidarabine鈉磷酸鹽；Viroxime；Zalcitabine；Zidovudine；Zinviroxime和整合酶抑制劑。
神經學試劑，包括抗精神病試劑，包括但不限于乙酰奮乃靜馬來酸鹽(Acetophenazine Maleate)；Alentemol氫溴化物；Alpertine；Azaperone；Batelapine馬來酸鹽；苯哌唑酮(Benperidol)；苯吲吡啶氫氯化物(BenzindopyrineHydrochloride)；Brofoxine；溴哌醇(Bromperidol)；溴哌醇癸酸鹽(Bromperidol Decanoate)；丁克嗎氫氯化物(ButaclamolHydrochloride)；丁酰拉嗪(Butaperazine)；丁酰拉嗪馬來酸鹽(Butaperazine Maleate)；丙烯奮乃靜馬來酸鹽(CarphenazineMaleate)；Carvotroline氫氯化物；氯丙嗪(Chlorpromazine)；氯丙嗪氫氯化物(Chlorpromazine Hydrochloride)；氯丙硫蒽(Chlorprothixene)；桂雙哌酮(Cinperene)；克麥蘭(Cintriamide)；磷酸克麥蘭(Clomacran Phosphate)；氯噻噸(Clopenthixol)；Clopimozide；Clopipazan甲磺酸鹽；Cloroperone氫氯化物；氯噻平(Clothiapine)；Clothixamide馬來酸鹽；氯氮平(Clozapine)；Cyclophenazine氫氯化物；達哌啶醇(Droperidol)；依地唑酯氫氯化物(Etazolate Hydrochloride)；Fenimide；Flucindole；氟考龍(Flumezapine)；羥哌氟丙嗪癸酸鹽(Fluphenazine Decanoate)；羥哌氟丙嗪Enanthate；羥哌氟丙嗪氫氯化物；Fluspiperone；氟斯必靈(Fluspirilene)；Flutroline；Gevotroline氫氯化物；Halopemide；氟哌啶醇(Haloperidol)；氟哌啶醇癸酸鹽(Haloperidol Decanoate)；Iloperidone；氯苯唑酮胺氫氯化物(Imidoline Hydrochloride)；Lenperone；Mazapertine琥珀酸鹽；甲砜噠嗪(Mesoridazine)；甲砜噠嗪Besylate；Metiapine；Milenperone；Milipertine；吲哚酮氫氯化物(MolindoneHydrochloride)；Naranol氫氯化物；Neflumozide氫氯化物；Ocaperidone；Olanzapine；Oxiperomide；五氟利多(Penfluridol)；Pentiapine馬來酸鹽；羥哌氯丙嗪(Perphenazine)；雙氟苯丁哌啶苯并咪唑酮(Pimozide)；Pinoxepin氫氯化物；酰胺哌啶酮(Pipamperone)；哌乙酰嗪(Piperacetazine)；Pipotiazine棕櫚酸鹽；Piquindone氫氯化物；甲哌氯丙嗪Edisylate(Prochlorperazine Edisylate)；甲哌氯丙嗪馬來酸鹽(Prochlorperazine Maleate)；鹽酸丙嗪(PromazineHydrochloride)；Remoxipride；Remoxipride氫氯化物；Rimcazole氫氯化物；Seperidol氫氯化物；Sertindole；Setoperone；螺狀哌啶酮(Spiperone)；甲硫噠嗪(Thioridazine)；甲硫噠嗪氫氯化物(Thioridazine Hydrochloride)；甲哌硫丙硫蒽(Thiothixene)；甲哌硫丙硫蒽氫氯化物(Thiothixene Hydrochloride)；Tioperidone氫氯化物；Tiospirone氫氯化物；三氟吡啦嗪氫氯化物(Trifluoperazine Hydrochloride)；三氟哌丁苯(Trilfuperidol)；三氟丙嗪(Triflupromazine)；三氟丙嗪氫氯化物(TrilfupromazineHydrochloride)；Ziprasidone氫氯化物；苯托品甲磺酸鹽(Benztropine Mesylate)；安克痙(Biperiden)；安克痙氫氯化物(Biperiden Hydrochloride)；乳酸安克痙(Biperiden Lactate)；金剛烷丫丁啶羧酸(Carmantadine)；Ciladopa氫氯化物；Dopamantine葡魯芬胺氫氯化物(EthopropazineHydrochloride)；Lazabemide；Levodopa；Lometraline氫氯化物；Mofegiline氫氯化物；Naxagolide氫氯化物；Pareptide硫酸鹽；普環啶氫氯化物(Procyclidine Hydrochloride)；Quinelorane氫氯化物；Ropinirole氫氯化物；Selegiline氫氯化物Tolcapone；三己芬迪氫氯化物(Trihexyphenidyl Hydrochloride)；Felbamate；Loreclezole；Tolgabide；Adatanserin氫氯化物Adinazolam；Adinazolam甲磺酸鹽；阿拉伯乳糖(Alaproclate)；烯丙苯乙胺氫氯化物(Aletamine Hydrochloride)；苯吲酮丙胺氫氯化物(Amedalin Hydrochloride)；阿密曲替林氫氯化物(AmitriptylineHydrochloride)；氯哌氧(Amoxapine)；Aptazapine馬來酸鹽；Azaloxan延胡索酸鹽；Azepindole；Azipramine氫氯化物；Bipenamol氫氯化物；丁氨苯丙酮氫氯化物(BupropionHydrochloride)；丁醋苯胺(Butacetin)；丁替林氫氯化物(Butriptyline Hydrochloride)；醋胺苯惡酮(Caroxazone)；卡它唑酯(Cartazolate)；苯偶酰(Ciclazindol)；順丙氧卓氫氯化物(Cidoxepin Hydrochloride)；Cilobamine甲磺酸鹽；Clodazon氫氯化物；Clomipramine氫氯化物；N-甲-2，5-吡咯烷酮延胡索酸鹽(Cotinine Fumarate)；Cyclindole；Cypenamine氫氯化物；二苯甲醇氫氯化物(Cyprolidol Hydrochloride)；Cyproximide；Daledalin甲苯磺酸鹽；Dapoxetine氫氯化物；Dazadrol馬來酸鹽；Dazepinil氫氯化物；去甲丙咪嗪氫氯化物(DesipramineHydrochloride)；右旋四咪唑(Dexamisole)；Deximafen；二苯氮卓氫氯化物(Dibenzepin Hydrochloride)；Dioxadrol氫氯化物；Dothiepin氫氯化物；Doxepin氫氯化物；Duloxetine氫氯化物；Eclanamine馬來酸鹽；Encyprate；Etoperidone氫氯化物；Fantridone氫氯化物；Fenmetozole氫氯化物；Fenmetramide；Fezolamine延胡索酸鹽；Fluotracen氫氯化物；Fluoxetine；Fluoxetine氫氯化物；Fluparoxan氫氯化物；Gamfexine；苯氧丙胍硫酸鹽(Guanoxyfen Sulfate)；Imafen氫氯化物；Imiloxan氫氯化物；丙咪嗪氫氯化物(Imipramine Hydrochloride)；Indeloxazine氫氯化物；Intriptyline氫氯化物；Iprindole；異惡唑酰肼(Isocarboxazid)；Ketipramine延胡索酸鹽；Lofapramine氫氯化物；Lortalamine；麥普替林(Maprotiline)；麥普替林氫氯化物(Maprotiline Hydrochloride)；鹽酸四甲基蒽丙胺(MelitracenHydrochloride)；Milacemide氫氯化物；Minaprine氫氯化物；Mirtazapine；Moclobemide；Modaline硫酸鹽；Napactadine氫氯化物；Napamezole氫氯化物；Nefazodone氫氯化物；尼生酸(Nisoxetine)；Nitrafudam氫氯化物；Nomifensine馬來酸鹽；去甲阿米替林氫氯化物(Nortriptyline Hydrochloride)；Octriptyline磷酸鹽；Opipramol氫氯化物；Oxaprotiline氫氯化物；氧苯派吲哚(Oxypertine)；Paroxetine；苯乙肼硫酸鹽(Phenelzine Sulfate)；Pirandamine氫氯化物；Pizotyline；Pridefine氫氯化物；苯基戊烷鹽酸雪氫氯化物(Prolintane Hydroehloride)；丙氨環庚烯氫氯化物(Protriptyline Hydrochloride)；喹嗪馬來酸鹽(QuipazineMaleate)；環丙胺(Rolicyprine)；Seproxetine氫氯化物；Sertraline氫氯化物；Sibutramine 氫氯化物；Sulpiride；Suritozole；Tametraline氫氯化物；Tampramine延胡索酸鹽；Tandamine氫氯化物；Thiazesim氫氯化物；Thozalinone；Tomoxetine氫氯化物；Trazodone氫氯化物；Trebenzomine氫氯化物；三甲丙咪嗪(Trimipramine)；三甲丙咪嗪馬來酸鹽(Trimipramine Maleate)；Venlafaxine氫氯化物；乙氧苯氧甲基嗎啉氫氯化物(ViloxazineHydrochloride)；Zimeldine氫氯化物；Zometapine；丁硫妥因(Albutoin)；Ameltolide；Atolide；下胺甲酸乙酯(Buramate)；酰胺咪嗪(Carbamazepine)；牛黃復合制劑(Cinromide)；二苯環庚烯酰胺(Citenamide)；二甲雙酮(Dimethadione)；Divalproex鈉；Eterobarb；乙琥胺(Ethosuximide)；乙基苯妥英(Ethotoin)氟二乙氨乙基安定(Flurazepam ydrochloride)；FluzinamideFosphenytoin鈉；Gabapentin；Ilepcimide；Lamotrigine；硫酸鎂(Magnesinm Sulfate)；美芬妥英(Mephenytoin)；甲苯巴比妥(Mephobarbital)；Methetoin；甲琥胺(Methsuximide)；Milacemide氫氯化物；Nabazenil；Nafimidone氫氯化物；硝基安定(Nitrazepam)；苯乙酰脲(Phenacemide)Phenobarbital；Phenobarbital鈉；苯琥胺(Phensuximide)；二苯乙內酰脲(Phenytoin)；二苯乙內酰脲鈉(Phenytoin Sodinm)；去氧苯巴比妥(Primidone)；Progabide；Ralitoline；Remacemide氫氯化物；Ropizine；Sabeluzole；Stiripentol；硫噻嗪(Sulthiame)；戊硫巴比妥鈉(Thiopental Sodium)；Tiletamine氫氯化物；Topiramate；三甲雙酮(Trimethadione)；2-丙基戊酸鈉(ValproateSodium)；Valproic Acid；Vigabatrin；Zoniclezole氫氯化物；Zonisamide；Alverinc檸檬酸鹽Anisotropine甲基溴；阿托品(Atropine)；阿托品氧化物氫氯化物(Atropine OxideHvdrochloride)；硫酸阿托品(Atropine Sulfate)；顛茄制劑(Belladonna)；Benapryzine氫氯化物；下哌苯哌酮氫氯化物(Benzetimide Hydrochloride)；苯咯溴銨(BenziloniumBromide)；安克痙(Biperiden)；安克痙氫氯化物(BiperidenHydrochloride)；安克痙乳酸鹽(Biperiden Lactate)；Clidinium溴化物；環戊通氫氯化物(Cyclopentolate Hydrochloride)；右旋糖(Dexetimide)；鹽酸雙環胺(Dicyclomine Hydrochloride)；Dihexyverine氫氯化物；Domazoline延胡索酸鹽；甲丙二苯卓(Elantrine)；Elucaine；乙下托品(Ethybenztropine)；優卡托品氫氯化物(Eucatropine Hydrochloride)；Glycopyrrolate；Heteronium溴化物；氫溴酸后馬托品(HomatropineHydrobromide)；甲基溴后馬托品(Homatropine Methylbromide)；天仙子胺(Hyoscyamine)；氫溴酸天仙子胺(HyoscyamineHydrobromide)；硫酸天仙子胺(Hyoscyamine Sulfate)；異丙胺碘化物(Isopropamide Iodide)；溴化甲哌佐酯(MepenzolateBromide)；甲基阿托品硝酸鹽(Methylatropine Nitrate)；Metoquizine；Oxybutynin氯化物；Parapenzolate溴化物；Pentapiperium硫酸二甲酯；苯卡巴銨(Phencarbamide)；Poldine硫酸二甲酯；丙谷酰胺(Proglumide)；丙胺太林溴化物(Propantheline Bromide)；Propenzolate氫氯化物；東莨菪堿氫溴化物(Scopolamine Hydrobromide)；Tematropium硫酸二甲酯；Tiquinamide氫氯化物；Tofenacin氫氯化物；Toquizine；Triampyzine硫酸鹽；鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)；脫品酰胺(Tropicamide)。
較好的抗精神病試劑包括氯羥基安定(Lorazepam)；甲氨二氮草(chlordiazepoxide)；氯氮(clorazepate)；苯甲二氮卓(diazepam)；alprazolam；羥嗪(hydroxyzine)；丁螺旋酮(buspirone)；yenlafaxine；甲苯巴比妥(mephobarbital)；氨甲丙二酯(meprobamate)；多慮平(doxepin)；羥哌氯丙嗪(perphenazine)；羥嗪雙萘酸鹽(hydroxyzine pamoate)；venlafaxine；mirtazapine；nefazodone；丁氨苯丙酮(bupropion)；苯乙肼(phenelzine)；強內心百樂明(tranylcypromine)；citalopram；paraxefine；sertraline；amitrptyline；丙氨環庚烯(protriptyline)；divalproex；氨消安定(clonazepam)；氯氮平(clozapine)；氯哌啶醇(haloperidol)；克塞平(loxapine)；莫林酮(molindone)；甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)；雙氟苯丁哌啶苯并咪唑酮(pimozide)；risperidone；quefiapine；thiothixen；olanzapine；quetiapine；甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)；mesoridazin；三氟吡啦嗪(trifluoperazine)；氯丙嗪(chlorpromazine)；羥哌氯丙嗪(perphenazine)；fluvoxamine.最好的安定試劑包括氯氮平(clozapine)；venlafaxine；risperidone；quefiapine；thiothixen；olanzapine。
本發明的化合物，當單獨使用或以雞尾酒形式使用時，都以治療上有效量服用。治療上有效量依據下列討論的參數確定；但是，在任何情況下治療上有效量都是在腫瘤區域內確立了對抑制腫瘤生長有效的藥物量的量。
當服用時，本發明的配方適用在藥學可接受的組合物中以藥學可接受的量。這樣的制備品可按常規含有鹽，緩沖試劑，防腐劑，相容性載體，和任意地其他治療成分。當使用在藥物中時，鹽應是藥學可接受的，但非藥學可接受的鹽傳統上可用來制備其藥學可接受的鹽，這樣的鹽也不排除在本發明的范圍內。這樣的藥理學和藥學可接受的鹽包括，但不限于，從下列酸制備來的鹽氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，馬來酸，乙酸，水楊酸，p-苯甲酸，磺酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，富馬酸，丙二酸，琥珀酸，萘-2-磺酸，和苯磺酸。同樣，藥學可接受的鹽可制備成堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉，鉀或鈣鹽。
適當的緩沖試劑包括乙酸和鹽(1-2％W/V)；檸檬酸和鹽(1-3％W/V)；硼酸和鹽(0.5-2.5％W/V)；和磷酸和鹽(0.8-2％W/V)。
適當的防腐劑包括氯代苯甲烴銨(0.003-0.03％W/V)；氯丁醇(0.3-0.9％W/V)；對羥基苯甲酸酯類(0.01-0.25％W/V)；和thimerosal(0.004-0.02％W/V)。
本發明的活性化合物可以是任意地包含在藥學可接受的載體中的含有治療上有效量的本發明綴合物的藥物組合物。“藥學可接受的載體”，如本文所使用的，意指適于給人類或其他動物服用的一種或多種相容性固體或液體填充物，稀釋劑或囊包物質。“載體”指有機或無機成分，自然或合成的，活性成分與其結合以便使用。藥物組合物的組成能與本發明的分子彼此以沒有會顯著損害所需藥物療效的相互作用的方式混合。
適于非腸道用藥的組合物通常包括本發明綴合物的無菌制備品。這種制備品可依據已知的方法配制。對于紅豆杉烷配方可在FL33431，N.W.Boca Raton，2000 Corporate大道，CRC出版有限公司的紅豆杉醇科學與應用的第九章找到。通常，紅豆杉醇配制成6毫克/毫升的Cremophor EL(聚氧乙烯化蓖麻油)/乙醇混合物，其用常用鹽水或5％葡萄糖稀釋成終溶液。15毫克/毫升的Taxotere溶液配制在聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸)/乙醇化合物中，用5％葡萄糖稀釋。這種配方與比本文描述的配方相對照。
因此無菌制備品可以是無毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑的無菌溶液或懸浮液。此外，無菌固定油傳統上也用作溶劑或懸浮介質。為此，任何溫和固定油可以使用，包括合成的單或雙-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可使用在制備可注射品中。適于口服用藥，皮下用藥，靜脈用藥，肌肉用藥等的載體配方可在Remington藥物科學中找到，PA，Easton的Mack出版公司。
本文所使用的受試體是指人類，靈長類，馬，牛，豬，綿羊，山羊，狗，貓和嚙齒類動物。
本發明的綴合物可以有效量服用。有效量是指延遲發作，抑制發展，同時停止發作或發展，或診斷進行治療的具體病況所需要的量。通常，治療癌癥的有效量是抑制哺乳動物癌細胞原位增殖所需的量。當給受試體服用時，有效量當然取決于進行治療的具體病況；病況的嚴重性；個體患者參數包括年齡，身體狀況，身高和體重；同時進行的治療；治療的頻率；和用藥方式。這些因素對此領域中的普通技術人員是眾所周知的，僅使用常規試驗就可實施。體通常較好地應使用最大劑量，即根據可靠的醫學判斷的最大安全劑量。
劑量應適當調節以獲得口服或系統用藥所需的藥物量。一般，活性化合物的每日口服劑量為從約0.01毫克/公斤/天到1000毫克/公斤/天。預計在約1到1000毫克/平方米/天范圍的IV劑量應是有效的。在這種劑量下受試體的反應不明顯的情況下，甚至可使用更高的劑量(或通過不同的更局部的給藥途徑，有效性更高的劑量)到患者忍受允許的程度。經如24小時的連續IV服藥或每天的多劑服藥考慮來獲得化合物的適當系統含量。較好的服藥方案，包括用藥濃度，時間長度等在本文的別處進行描述(參看實施例)。
可使用多種用藥途徑。選取的具體方式當然取決于選取的具體藥物，進行治療的疾病的嚴重性和治療效果所需的劑量。一般來說，本發明的方法可使用任何醫學上可接受的用藥方式來實施，即在沒有引發臨床上不可接受的副作用的情況下產生有效量的活性化合物的任何方式。這樣的用藥方式包括口服用藥，直腸用藥，舌下用藥，局部用藥，鼻用藥，經皮用藥，皮內用藥或非腸道用藥。“非腸道用藥”包括皮下用藥，靜脈內用藥，肌肉內用藥或灌注。對于紅豆杉烷，靜脈內用藥途徑較好。
組合物可方便地存在于單一藥劑中，可通過制藥領域中眾所周知的任何方法制備。所有方法都包括將本發明的綴合物加入到與由一種或多種輔助成分組成的載體的組合中的步驟。通常，組合物通過均勻緊密地將化合物加入到與液體載體，細致分開的固體載體，或兩種載體的組合中，然后如果需要成形產品來制備。
適于口服用藥的組合物可制成個別單位劑型，如膠囊，扁囊劑，片劑或錠劑，每種含有預定量的活性化合物。其他組合物包括水溶液體或非水溶液體中的懸浮液，如糖漿，西也劑，或乳液。
其他給藥系統可包括定時釋放，延遲釋放或持續釋放給藥系統。這樣的系統可避免本發明的活性化合物重復用藥，給受試體和醫生增加便利。許多種釋放給藥系統可以使用，并且它們在此領域中對于普通技術人員是已知的。它們包括聚合物基系統如聚乳酸和多羥乙酸，聚酐和聚己酸丙酯；是脂質的非聚合物系統包括固醇類如膽固醇，膽固醇酯和脂肪酸或中性脂肪如單，雙和三甘油酯；水凝膠釋放系統；硅橡膠系統；肽基系統；蠟涂層，使用傳統結合劑和賦形劑的壓縮片劑，部分熔合的植入體等等。此外，泵基硬件給藥系統也可使用，一些適用于植入。
長期持續釋放植入體也可使用。“長期”釋放，如本文所使用的，是指構建及安排的植入體供送治療量的活性成分至少30天，較好的至少60天。長期持續釋放植入體對在此領域中的普通技術人員是眾所周知的，包括上面描述的一些釋放系統。這樣的植入體可特別使用在治療固體腫瘤中，通過將植入體放置在接近腫瘤或直接放置在腫瘤內，從而對本發明化合物的局部高劑量起作用。
通過下列實施例可更全面地理解本發明。然而，這些實施例僅意圖演示本發明的實施方案，并不應該被解釋為對本發明范圍的限制。
乙醇毫升數＝DHA-paclitaxel克數(W)×5到8(較好的是8)將約3/4體積的乙醇(E)加入到含有DHA-paclitaxel和攪拌棒的園底錐形燒瓶內。將錐形燒瓶放置在攪拌臺上。將內容物在室溫下攪拌或溫熱到不超過40℃時，將剩余的1/4體積的乙醇加入。如果初始加入的乙醇量(E)沒有溶解全部的DHA-paclitaxel，能加入增量的額外乙醇，直到形成透明溶液。然而，要記錄所使用的總量乙醇(EFin)。使用下列方程計算結晶所需的水量水毫升數＝乙醇毫升數(EFin)×0.5到1.5測得如上所計算的水量并滴加入到錐形燒瓶的乙醇溶液中。在整個滴加過程中連續攪拌。即使在完成加水后，攪拌還要持續。攪拌在室溫下持續至少4小時。記錄開始結晶，終止結晶和總結晶時間。如果在攪拌4-18小時后，晶體生長不再出現，可將錐形燒瓶放置在冰箱內或冷房間內至少24小時。
然后，在真空下(通過真空泵)，用裝配有濾紙的Buchner漏斗將錐形燒瓶的內容物過濾到適當大小的過濾器燒瓶內。一旦錐形燒瓶的內容物(“母液”)穿過到干凈的燒瓶中，中斷真空，并將母液到回到錐形燒瓶中。將錐形燒瓶中的母液旋轉沖洗到任何附著在燒瓶邊上的殘留晶體，再用含有第一過程晶體的Buchner漏斗在真空下過濾。一旦母液第二次穿過Buchner漏斗，將收集的晶體(在漏斗過濾器中)用冰冷的乙醇(已預先放置在零下15℃以下至少1小時的乙醇)沖洗一次，用冰冷的己烷(已預先放置在零下15℃以下至少1小時的己烷)沖洗一次。用一個刮刀和一個加強漏斗的協助，將晶體從Buchner漏斗中刮到干凈的燒瓶中。全部燒瓶用鋁箔覆蓋并放置在高度真空下，將晶體干燥至少24小時。然后將這些晶體用作純DHA-paclitaxel配方源。
DHA-paclitaxel結晶成單斜空間群P21(系統缺乏0k0k＝奇數)，a＝18.6418(2)A，b＝17.8806(4)A，c＝18.9812(3)A，＝90.3920(10)A，V＝6326.8(2)A，Z＝4(在不對稱單元中有兩個分子)，d計算＝1.222克/立方厘米。
DHA-paclitaxelTaxoprexin的活性成分
動物受試體試驗實施例1-7實施例1Taxoprexin和paclitaxel對鼠M109肺癌的作用用鼠肺腫瘤系M(Madison)109在側腹皮下注射同基因鼠。腫瘤植入4天后，當腫瘤重約30毫克時，在連續五天的每一天(第4天到第8天)，將Taxoprexin(OD＝120毫克/公斤/天×5天)或paclitaxel(OD＝20毫克/公斤/天×5天)通過尾部靜脈以物塊注射。兩種藥物都溶解在10％Cremophor EL/10％乙醇/80％鹽水中。通過腫瘤的寬度和長度評定腫瘤體積。結果顯示paclitaxel延遲腫瘤生長約4天。相反，taxoprexin完全地消除了八只鼠中全部可測得的腫瘤。
實施例2Taxoprexin和paclitaxel對鼠M109肺癌的作用用鼠肺腫瘤系M(Madison)109在側腹皮下注射同基因鼠。腫瘤植入5天后，比上一實施例晚一天，當腫瘤生長到10倍大300毫克時，將Taxoprexin(OD＝120毫克/公斤/天×5天)或paclitaxel(OD＝20毫克/公斤/天×5天)通過尾部靜脈以物塊注射。兩種藥物都溶解在10％Cremophor EL/10％乙醇/80％鹽水中。通過腫瘤的寬度和長度評定腫瘤體積。如在前次試驗中，paclitaxel延遲腫瘤生長約4天(LCK＝1.0)。相反，taxoprexin在120毫克/公斤/天×5天時完全地消除了八只鼠中七只(C/T＝7/8)的全部可測得的腫瘤，taxoprexin在80毫克/公斤/天×5天時完全消除了七只鼠中四只的全部可測得的腫瘤。對顯示腫瘤的組織進行組織學檢查沒有腫瘤細胞，只有疤痕組織。這些數據顯示taxoprexin在這個模式中是治病的。
實施例3在鼠中人類NCI-H522肺腫瘤對用Taxoprexin和paclitaxel治療的反應南方研究協會研究了Taxoprexin對生長在裸鼠中的人類NCI-H522肺腫瘤的抗腫瘤活性。將腫瘤皮下植入。從腫瘤的寬度和長度計算確定腫瘤質量。將藥物溶解在12.5％cremophorEL/12.5％乙醇/75％鹽水中并通過靜脈給藥供送到尾部靜脈中，一天一次，共5天，在腫瘤植入后第15天到第19天。結果顯示50毫克/公斤/天×5天Taxoprexin和20毫克/公斤/天×5天paclitaxel消除了10只鼠中全部可測得的腫瘤。
實施例4田鼠中Taxoprexin和paclitaxel的藥物代謝動力學參數通過尾部靜脈經3分鐘給田鼠服用6.8毫克/公斤的Taxoprexin。將藥物溶解在10％Cremophor EL/10％乙醇/80％鹽水中。用反向HPLC法測定Taxoprexin和paclitaxel的血清濃度。從這些數據中計算藥物代謝動力學參數。Taxoprexin具有低100倍的清除率和分布容積(參看表1)。
表1
實施例5靜脈服用Taxoprexin后，田鼠中Taxoprexin和paclitaxel的血漿濃度在0時刻，通過尾部靜脈經3分鐘給田鼠靜脈注入Taxoprexin。藥物溶解在10％Cremophor EL/10％乙醇/80％鹽水中。劑量是6.8毫克/公斤。用反向HPLC法測定Taxoprexin和paclitaxel在血清中的濃度與時間的關系(參看表2)。
表2
實施例6給攜帶M109或M5076腫瘤的鼠靜脈服用劑量50毫克/公斤的Taxoprexin衍生的paclitaxel的血漿和腫瘤濃度在0時刻，通過尾部靜脈給攜帶從M109或M5076生成的腫瘤的鼠服用Taxoprexin塊劑。藥物溶解在10％Cremophor EL/10％乙醇/80％鹽水中。注射藥物后，隨著時間的變化將鼠殺死并立即切除腫瘤。將腫瘤組織均質并提取paclitaxel。用反向HPLC法測定paclitaxel的濃度。以相同的時間間隔收集血液，確定paclitaxel的量。結果顯示24小時后從Taxoprexin衍生的paclitaxel的濃度為約3μM，比血漿度70nM高40倍。每個數據點是三個測定值的平均(n＝3)。注在相同的腫瘤系統中paclitaxel的t1/2＜8小時。
實施例7在除人外多種動物物種中的Taxoprexin和paclitaxel的劑量比較(MTD和EstLD40)在鼠，田鼠和狗中進行Taxoprexin和paclitaxel的劑量比較。以毫克/公斤計，鼠，田鼠和狗對Taxoprexin的最大耐受劑量(MTD)比對paclitaxel的最大耐受劑量(MTD)高約4-5倍，或以摩爾paclitaxel當量計，高約3-3.5倍。田鼠和狗的劑量最大允許毒性在血小板，嗜中性粒細胞和淋巴細胞中應減小。對于鼠，田鼠和狗Taxoprexin的毒性比paclitaxel的小(參看表3)。
表3
*MTD是最大耐受劑量**Taxoprexin的MW＝1164；paclitaxel的MW＝854；MW比率＝0.73令人驚異地，對于Taxoprexin劑量和藥物代謝動力學優勢，前述數據確立了安全性推斷。與paclitaxel相比Taxoprexin較大的MTD確信推出Taxoprexin的更大的安全性和更大的有效性。Taxoprexin較小的分布容積確信推出在包括，但不限于，神經，發囊，GI細胞等的周邊組織中Taxoprexin實施的損害較小。Taxoprexin在腫瘤中停留時間較長確信推出達到最優治療效果需要較少服用次數，這可確信推出降低系統毒性。因此Taxoprexin顯示出比paclitaxel低100倍的清除率和分布容積。此外，用Taxoprexin治療的腫瘤中的paclitaxel的量24小時保持穩定，而用paclitaxel治療的腫瘤中的這種量保持穩定水平少于8小時。最后，Taxoprexin顯示治愈了8只鼠中3只的人類HCT結腸腫瘤，而paclitaxel治愈了0只鼠。HCT是抗paclitaxel腫瘤。
人類受試體試驗實施例8-9物料和方法在TAXOPREXIN輸入前用藥(過程1和2)在進行過程1和2前，為了最小化對Taxoprexin輸入的Cremophor成分的過敏反應，患者接受下列治療前用藥。這種涉及含有Cremophor治療品的治療前用藥方案在此領域中是眾所周知的。
一個實施例如下地塞米松(dexamethasone)12小時前20毫克PO，6小時前20毫克PO苯海拉明(diphenhydramine)30-60分鐘前靜脈推進50毫克H2阻斷劑 30-60分鐘前靜脈(如甲腈咪胍Cimetidine300毫克)可替換治療前用藥〔過程3和除它以外的過程〕
如果在過程1和2中沒有過敏反應，隨后過程可使用下列可替換治療前用藥，依據研究者的判斷地塞米松(dexamethasone)或者1〕12小時前8毫克PO，6小時前8毫克PO，或者2〕30-60分鐘前靜脈用藥10毫克苯海拉明(diphenhydramine)30-60分鐘前靜脈推進25毫克H2阻斷劑 30-60分鐘前靜脈用藥(如甲腈咪胍Cimetidine300毫克)人類靜脈服用的TAXOPREXIN稀釋物提供兩種不同的小瓶。第一種小瓶，TAXOPREXINCONCENTRATE(“濃縮物”)，含有200毫克DHA-paclitaxel的乙醇溶液，濃度為100毫克/毫升(2.0毫升總體積)第二種小瓶，TAXOPREXIN濃縮物的DILUENT(稀釋物)，含有30毫升Cremophor EL和乙醇4∶1(體積比)的混合物。在使用前，將兩份(2)體積的濃縮物與三份體積的稀釋物混合在無菌干燥玻璃混合瓶中。然后將制成的DHA-paclitaxel“制備品”稀釋到5％葡萄糖的水溶液(D5W)或常用無菌鹽水(NS)溶液的標準靜脈輸入溶液中。在D5W和NS中的DHA-paclitaxel的濃度必須調節到0.8到8.0毫克/毫升的范圍內。TAXOPREXIN的劑量以體表面積計。根據患者的身高和體重確定正確的體表面積是很重要的(在每個服用周期前)。
第一稀釋物預混合料制備品1.將適當數量的濃縮物小瓶從冰箱中取出。將小瓶保持在室溫一小時。檢查每個小瓶以確保溶液是透明的并不含晶體或顆粒。如果存在顆粒，將小瓶在室溫下超聲波降解30分鐘并重新檢查。如果存在晶體，或如果超聲波降解后仍存在顆粒，將小瓶拋棄。
2.使用21計量針頭和不含乳膠的刻度注射器，大小足以包括所需體積的濃縮物，將所需要劑量的濃縮物清潔地連續地從濃縮物小瓶中抽出，直到總體積全在注射器中。
3.將注射器中內容物仔細地分散到無菌空玻璃混合瓶中，混合瓶的尺寸足夠大以使其能容納總體積的濃縮物和稀釋物，沿著瓶內壁緩慢滴下內容物以減少泡沫。
4.使用另一個21計量針頭和不含乳膠的刻度注射器，注射器尺寸足夠大以使其能容納所需體積的稀釋物，稀釋物的體積等于1.5倍的抽出的濃縮物體積。
5.將含有稀釋物的注射器的內容物小心地分散到混合瓶中，沿著瓶內壁緩慢滴下內容物以減少泡沫。
6.將混合瓶的混合內容物輕柔旋轉以確保濃縮物和稀釋物的完全混合。這樣制成40毫克DHA-paclitaxel/毫升的預混合料制備品。
7.TAXOPREXIN預混合料制備品(40毫克DHA-paclitaxel)應是透明的；然而，由于Cremophor EL-P，在溶液頂部可能會有一些泡沫。在連續稀釋過程前，將預混合料制備品保持5分鐘直到大部分泡沫消散。
終稀釋輸入溶液1.將全部TAXOPREXIN預混合料制備品(40毫克DHA-paclitaxel)內容物用新的21計量針頭和不含乳膠的注射器清潔地轉移到有D5W或NS的玻璃輸入瓶中，輸入瓶體積足夠大以制備終輸入溶液濃度在0.8到8.0毫克DHA-paclitaxel/毫升之間。
2.通過手工旋轉充分混合輸入溶液。
3.正如所有非腸道制品，在用藥前視覺檢查TAXOPREXIN的顆粒物質或變色現象。如果TAXOPREXIN預混合料制備品或輸入溶液不透明或呈現出沉淀，溶液不應使用。
TAXOPREXIN輸入溶液在環境室溫和光照條件下經兩(2)小時靜脈內服用。用藥速度取決于終輸入溶液的終體積，普通技術人員可方便地確定這種速度。
儲存和穩定性未開封的TAXOPREXINCONCENTRATE小瓶存儲在冰箱中，2-8℃(36-46華氏度)，在它們的原始包裝中，避光。TAXOPREXIN濃縮物的稀釋物的未開封小瓶儲存在它們的原始包裝中，在可控室溫下(15-30℃)。TAXOPREXIN預混合料制備品(40毫克DHA-paclitaxel)或完全制成的TAXOPREXIN輸入溶液，在D5W或NS中的，(必須)在從冰箱內取出TAXOPREXIN濃縮物小瓶后24小時內使用。TAXOPREXIN或TAXOPREXIN輸入溶液的開封的或預混合料一定不能冷凍或放回冰箱內。
提供方式TAXOPREXIN濃縮物在無菌，不含熱原質的單一劑量小瓶中以2.0毫升非水溶溶液提供。TAXOPREXIN濃縮物的稀釋物(4∶1體積比CremophorEL-P和乙醇的混合物)在無菌，不含熱原質的單一劑量小瓶中以3.0毫升提供。
總結
制備和服用注意事項將未稀釋的濃縮物與用來制備輸入溶液的塑化聚氯乙烯(PVC)裝置或設備相接觸是不可取。為了最小化患者接觸增塑劑DEHP(二-2-乙基己基鄰苯二甲酸酯)，增塑劑能從PVC輸入袋或裝置中濾出，所以TAXOPREXIN輸入溶液應儲存在玻璃瓶中，并通過襯有聚乙烯的全向流動硝化甘油用藥裝置服用，使用帶有0.22微米微孔膜的Abbott No.4524內嵌管線中的不含乳膠的高壓濾器。
TAXOPREXIN是細胞毒性抗癌藥物，如同其他潛在毒性化合物，當處理和制備TAXOPREXIN溶液時應謹慎。應使用正確的處理和處置抗癌藥物的方法。應使用手套。如果TAXOPREXIN濃縮物，預混合制備品，或輸入溶液接觸到皮膚或粘膜，應立即用肥皂和水徹底沖洗接觸區域。幾本有關這個主題的指導手冊已出版(Am.J.Hosp.Pharm 198643(5)1193-1204；Am.J.Hosp.Pharm 1990；47(5)1033-1049；JAMA1985；253(11)；1590-1592；ONS 1988；2-14；NIH出版No.83-2621；國家研究委員會和細胞毒性曝露-對處理細胞毒性涉及的建議，來自Louis P.Jeffry，ScD，主席，國家研究委員會和細胞毒性曝露，制藥和公共健康科學馬塞諸塞學院，179Longwood Avenue，Boston，MA02115；澳大利亞醫學期刊，1983；1426-428；CA-臨床醫生癌癥期刊1983；33(5)；258-263)。
實施例8人類受體中TAXOPREXIN藥物代謝動力學參數使用WinNonlin2.0版軟件(Pharsight有限公司，MountainView，CA，美國)實施全部統計分析。
表4TAXOPREXIN藥物代謝動力學參數患者 劑量 C最大AUC ％AUCID(毫克/平方米) (μg/毫升) (μg×小 推斷時/毫升)1 200110 1433 122 400115 1845 233 400150 3710 594 660138 8527 715 660183 5563 436 660279 8825 568 660179 5117 489 660211 5811 467 880326 9091 46縮寫最大血漿濃度(C最大)，濃度時間曲線下的面積(AUC)
表5
TAXOPREXIN藥物代謝動力學結論DHA-paclitaxel具有小的分布容積(約7升)，低清除率(約4毫升/分鐘)和長終末半衰期(約24小時，比單獨paclitaxel的終末半衰期長約30％)。
隨著TAXOPREXINDHA-paclitaxel劑量的增加DHA-paclitaxel曝露增加。實施例9人類受試體內服用TAXOPREXIN后，paclitaxel的藥物代謝動力學參數表6服用TAXOPREXIN后，paclitaxel的藥物代謝動力學參數患者 劑量 C最大AUCT1/2時間Paclitaxel＞0.05 TAXOPREXINμM AUC比率ID(毫克/平 (ng/ (Ng*小時/ (小時) (小時) (％)方米) 毫 毫升) +升)1 200 40 --- ---2 ---2 400 21 --- ---0 ---3 400 74 --- ---3 ---4 660 68 159632 3 0.0195 660 61 157635 3 0.0286 660 251220920 16 0.0258 660 73 447981 5 0.0889 660 192259246 4 0.0457 880 134243327 8 0.027縮寫最大血漿濃度(C最大)，濃度時間曲線下的面積(AUC)，+值從視覺檢查血漿濃度曲線獲得。
表7
*值表示平均值±SD**Css+值從視覺檢查血漿濃度曲線獲得。
1.Seidman等人，臨床腫瘤學期刊，19982.Gianni等人，臨床腫瘤學期刊，19953.Wilson等人，臨床腫瘤學期刊，1994Paclitaxel藥物代謝動力學結論Paclitaxel曝露劑量＜1％的Taxoprexin。
在用Taxoprexin 660&880毫克/平方米治療后，獲得藥理學相關Paclitaxel血漿濃度(＞0.05μM)。
在660毫克/平方米劑量水平時，患者間對Paclitaxel曝露的差異性為3-4倍。
在用Taxoprexin治療后，Paclitaxel的T1/2表現延長(平均±SD，40±22小時)。
保持在閾值濃度(如0.01μM)之上的時間血漿濃度可能與嗜中性白血球減少癥有關。
本文所公開的所有文獻都通過在此引述而合并于本文。
權利要求
1.一種給受試體服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，包括在給受試體服用的包裝物中的至少一種脂肪酸-抗癌化合物組合物，其中在包裝物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約10％。
2.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約20％。
3.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約30％。
4.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約40％。
5.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約50％。
6.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約75％。
7.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約100％。
8.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約200％。
9.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約300％。
10.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物中的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約400％。
11.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中包裝物是靜脈內用藥的包裝物。
12.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中抗癌化合物是紅豆杉烷。
13.依據權利要求12的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中紅豆杉烷是paclitaxel和docetaxel。
14.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中綴合物沒有囊包在脂質體中。
15.依據權利要求1的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
16.依據權利要求15的脂肪酸-抗癌化合物綴合物的組合物，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
17.一種治療患有異常哺乳動物細胞增殖病變的受試體的方法，包括給受試體服用比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約10％的量的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物。
18.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約20％。
19.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約30％。
20.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約40％。
21.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約50％。
22.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約75％。
23.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約100％。
24.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約200％。
25.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約300％。
26.依據權利要求17的方法，其中服用的脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約400％。
28.依據權利要求17的方法，其中抗癌化合物是紅豆杉烷。
29.依據權利要求28的方法，其中紅豆杉烷是paclitaxel和docetaxel。
30.依據權利要求17的方法，其中綴合物沒有囊包在脂質體中。
31.依據權利要求17的方法，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
32.依據權利要求17的方法，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
33.一種給受試體服用脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物用的試劑盒，包括含有至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物組合物的包裝物，和給需要這種治療的受試體服用比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約10％的量的至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物。
34.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約20％。
35.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約30％。
36.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約40％。
37.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約50％。
38.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約75％。
39.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約100％。
40.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約200％。
41.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約300％。
42.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物的量比未綴合的至少一種抗癌化合物的最大耐受劑量(MTD)至少大約400％。
43.依據權利要求33的試劑盒，其中至少一種脂肪酸-抗癌化合物綴合物是紅豆杉烷。
44.依據權利要求43的試劑盒，其中紅豆杉烷是paclitaxel和docetaxel。
45.依據權利要求33的試劑盒，其中綴合物沒有囊包在脂質體中。
46.依據權利要求33的試劑盒，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
47.依據權利要求33的試劑盒，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
48.一種增加受試體內抗癌化合物的治療指數的方法，包括將脂肪酸與抗癌化合物綴合形成脂肪酸-抗癌化合物綴合物；給受試體服用脂肪酸-抗癌化合物綴合物，從而相對于抗癌化合物的未綴合配方改善了抗癌化合物的治療指數。
49.依據權利要求48的方法，其中抗癌化合物是紅豆杉烷。
50.依據權利要求49的方法，其中紅豆杉烷是paclitaxel和docetaxel。
51.依據權利要求48的方法，其中綴合物沒有囊包在脂質體中。
52.依據權利要求48的方法，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
53.依據權利要求52的方法，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
54.依據權利要求48的方法，其中受試體是人類。
55.一種給需要這種治療的受試體服用脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的方法，包括在少于3小時內輸入綴合物。
56.依據權利要求55的方法，其中綴合物在2小時或少于2小時內輸入。
57.一種至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物的可注射制備品，包括大于約6毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
58.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約7毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
59.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約8毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
60.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約10毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
61.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約15毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
62.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約20毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
63.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約40毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
64.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約60毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
65.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約80毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
66.依據權利要求57的可注射制備品，其中制備品包括大于約100毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物。
67.依據權利要求57的可注射制備品，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
68.依據權利要求67的可注射制備品，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
69.一種至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的可注射組合物，包括少于約0.3毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。
70.一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，包括大于約6毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，和表面活性劑。
71.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約7毫克/毫升。
72.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約8毫克/毫升。
73.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約10毫克/毫升。
74.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約15毫克/毫升。
75.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約20毫克/毫升。
76.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約40毫克/毫升。
77.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約60毫克/毫升。
78.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約80毫克/毫升。
79.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量大于約100毫克/毫升。
80.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
81.依據權利要求80的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
82.依據權利要求70的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中表面活性劑是Cremophor EL或EL-P。
83.依據權利要求82的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中Cremophor的濃度在約9.6％到約49.7％(體積比)之間。
84.一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，包括至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物和表面活性劑，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比率至少約為50毫克/毫升。
85.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比率至少約為60毫克/毫升。
86.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比率至少約為70毫克/毫升。
87.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比率至少約為80毫克/毫升。
88.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比率至少約為90毫克/毫升。
89.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和表面活性劑的體積的比率至少約為100毫克/毫升。
90.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中表面活性劑是Cremophor EL或EL-P。
91.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
92.依據權利要求91的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
93.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中紅豆杉烷是paclitaxel或docetaxel。
94.依據權利要求84的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，進一步包括溶劑。
95.依據權利要求94的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中溶劑是乙醇。
96.依據權利要求95的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中溶劑和表面活性劑的存在比率為約1∶1。
97.一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，包括至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物和溶劑，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比率至少約為42毫克/毫升。
98.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比率至少約為50毫克/毫升。
99.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比率至少約為60毫克/毫升。
100.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比率至少約為70毫克/毫升。
101.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比率至少約為80毫克/毫升。
102.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的重量和溶劑的體積的比率至少約為100毫克/毫升。
103.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中溶劑是Cremophor EL。
104.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
105.依據權利要求104的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
106.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中紅豆杉烷是paclitaxel或docetaxel。
107.依據權利要求97的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，進一步包括表面活性劑。
108.依據權利要求107的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中表面活性劑是Cremophor。
109.依據權利要求108的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中溶劑和表面活性劑的存在比率約為1∶1。
110.一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，包括至少約37毫克/毫升的至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物。
111.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量至少約為40毫克/毫升。
112.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量至少約為50毫克/毫升。
113.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量至少約為60毫克/毫升。
114.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量至少約為80毫克/毫升。
115.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中至少一種脂肪酸-紅豆杉烷綴合物的量至少約為100毫克/毫升。
116.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是C8-C26無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
117.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
118.依據權利要求110的脂肪酸-紅豆杉烷綴合物組合物，其中紅豆杉烷是paclitaxel或docetaxel。
119.一種治療患有異常哺乳動物增殖病變的受試體的方法，包括給受試體服用脂肪酸-紅豆杉烷綴合物，綴合物的量為至少250，275，300，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950，1000，1050，1100，1150，1200，1250，1300，1350或1400毫克/平方米。
120.依據權利要求119的方法，其中該量經24小時或少于24小時，6小時或少于6小時，3小時或少于3小時，或2小時或少于2小時給受試體服用。
121.依據權利要求119的方法，其中脂肪酸是C8-C26的脂肪酸。
122.依據權利要求119的方法，其中脂肪酸是C16-C22的無支鏈，自然產生的脂肪酸。
123.依據權利要求119的方法，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。
124.依據權利要求123的方法，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
125.依據權利要求119-124的方法，其中紅豆杉烷是paclitaxel。
126.依據權利要求125的方法，其中脂肪酸綴合在paclitaxel的2’OH位置上。
127.依據權利要求126的方法，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
128.一種組合物物質，包括C8-C26脂肪酸和抗癌化合物的綴合物的基本上純的晶體。
129.依據權利要求128的組合物物質，其中脂肪酸是C16-C22的脂肪酸。
130.依據權利要求129的組合物物質，其中脂肪酸是自然產生的無支鏈脂肪酸。
131.依據權利要求129的組合物物質，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。
132.依據權利要求129的組合物物質，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
133.依據權利要求128-132任何一個的組合物物質，其中抗癌化合物是紅豆杉烷。
134.依據權利要求133的組合物物質，其中紅豆杉烷是paclitaxel。
135.依據權利要求134的組合物物質，其中脂肪酸綴合在paclitaxel的2’OH位置上。
136.依據權利要求135的組合物物質，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
137.一種分離C8-C22脂肪酸和抗癌化合物的綴合物的方法，包括將脂肪酸和抗癌化合物共價綴合形成綴合物，形成綴合物晶體，分離晶體。
138.依據權利要求137的方法，其中脂肪酸在室溫下是油狀的。
139.依據權利要求137的方法，其中脂肪酸聚合不飽和脂肪酸。
140.依據權利要求139的方法，其中脂肪酸是C16-C22的脂肪酸。
141.依據權利要求137的方法，其中脂肪酸是C16-C22無支鏈的，自然產生的脂肪酸。
142.依據權利要求137的方法，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。
143.依據權利要求137的方法，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
144.依據權利要求137-143任何一個的方法，其中抗癌化合物是紅豆杉烷。
145.依據權利要求144的方法，其中紅豆杉烷是paclitaxel。
146.依據權利要求145的方法，其中脂肪酸綴合在paclitaxel的2’OH位置上。
147.依據權利要求146的方法，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
148.一種試劑盒，包括一種包裝，包括含有溶解在第一溶劑中的脂肪酸和紅豆杉烷的綴合物的溶液的第一包裝物，產生第二溶劑和表面活性劑的化合物的第二包裝物，第二溶劑易與第一溶劑混合，和組合溶液和混合物的指示。
149.依據權利要求148的試劑盒，其中第一溶劑是乙醇。
150.依據權利要求148的試劑盒，其中表面活性劑是Cremophor。
151.依據權利要求148的試劑盒，其中第二溶劑是乙醇。
152.依據權利要求151的試劑盒，其中Cremophor與第二溶劑的存在比率至少為1∶1，2∶1，3∶1，或4∶1。
153.依據權利要求148-152任何一個的試劑盒，其中脂肪酸是C8-C26脂肪酸，C16-C22脂肪酸，或自然產生的無支鏈C16-C22脂肪酸。
154.依據權利要求148-152任何一個的試劑盒，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。
155.依據權利要求148-152任何一個的試劑盒，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
156.依據權利要求153的試劑盒，其中紅豆杉烷是paclitaxel。
157.依據權利要求156的試劑盒，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
158.依據權利要求152的試劑盒，其中溶劑中的綴合物濃度約為100毫克/毫升。
159.一種藥物制備品，包括C8-C26脂肪酸和紅豆杉烷的綴合物的靜脈用藥溶液，其中溶液基本上不含脂質體。
160.依據權利要求159的藥物制備品，其中脂肪酸是C16-C22無支鏈，自然產生的脂肪酸。
161.依據權利要求159的藥物制備品，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。
162.依據權利要求159的藥物制備品，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
163.依據權利要求159-162任何一個的藥物制備品，其中紅豆杉烷是paclitaxel。
164.依據權利要求163的方法，其中脂肪酸綴合在paclitaxel的2’OH位置上。
165.依據權利要求164的方法，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸。
166.一種制備給患有哺乳動物細胞增殖病變的受試體服用的靜脈用藥溶液的方法，包括將溶解在第一溶劑中的脂肪酸和紅豆杉烷的綴合物溶液，與第二溶劑和表面活性劑的混合物組合，第二溶劑易與第一溶劑混合，所述組合產生預混合料，將預混合料加入到靜脈用藥溶液中。
167.依據權利要求166的方法，其中第一溶劑是乙醇。
168.依據權利要求166的方法，其中表面活性劑是Cremophor。
169.依據權利要求166的方法，其中第二溶劑是乙醇。
170.依據權利要求168的方法，其中Cremophor與第二溶劑的存在比率至少為1∶1，2∶1，3∶1，或4∶1。
171.依據權利要求166-170任何一個的方法，其中脂肪酸是C8-C26脂肪酸，C16-C22脂肪酸，或自然產生的無支鏈C16-C22脂肪酸。
172.依據權利要求166-170任何一個的方法，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸鹽，2-己酸鹽，CH3-己酸鹽，CH3-丁酸鹽，或油酸。
173.依據權利要求166-170任何一個的方法，其中脂肪酸是亞油酸，棕櫚酸，花生四烯酸，二十雙烯酸，或二十二碳六烯酸。
174.依據權利要求171的試劑盒，其中紅豆杉烷是paclitaxel。
175.依據權利要求174的方法，其中脂肪酸是二十二碳六烯酸，脂肪酸綴合在paclitaxel的2’OH位置上。
全文摘要
本發明提供了用于治療癌癥的脂肪酸和抗癌試劑的綴合物,及它們的組合物和配方。本發明還提供了應用綴合物的方法。
文檔編號A61K47/48GK1377282SQ00804762
公開日2002年10月30日 申請日期2000年3月9日 優先權日1999年3月9日
發明者奈杰爾·L·韋布, 馬修斯·O·布拉德利, 福雷斯特·安東尼, 馬克·菲希爾 申請人:普羅塔蓋公司