專利名稱：蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明一般性地涉及4-氨基-氮雜環庚烷-3-酮蛋白酶抑制劑，尤其是組織蛋白酶S抑制劑，在治療與組織蛋白酶S有關的疾病，尤其是治療或預防自身免疫疾病；治療或預防由動脈粥樣化損傷形成所引起的病癥和其引起的并發癥；和治療需要抑制II類MHC-局限的免疫應答的疾病，抑制氣喘性反應，抑制過敏性反應，抑制由器官或組織移植引起的免疫反應，或抑制在粉瘤中彈性蛋白酶的活性的用途；和此應用的新化合物。
背景技術：
組織蛋白酶是作為半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的一部分的一族蛋白酶。組織蛋白酶K，B，H，L，N和S已經在文獻中描述過。
組織蛋白酶在動物，包括人體內蛋白質降解，例如結締組織降解的正常生理過程中發揮功能。但是，在體內這些酶的水平升高可能導致產生疾病的病理條件。因此，組織蛋白酶已經在各種病癥，包括但不限于被卡氏肺囊蟲，克魯斯錐蟲，和梭形短膜蟲感染；以及在血吸蟲病，瘧疾，腫瘤轉移，異染性腦白質營養不良，肌肉營養不良，amytrophy，等中被看作成因劑。參見1994年3月3日公開的WO94/04172，和其中引用的參考文獻。也參見歐洲專利申請EP0603873A1，和其中引用的參考文獻。從P.gingivall中分離出的稱為gingipains的兩種細菌半胱氨酸蛋白酶已經被看作齦炎的病因。Potempa，J.等(1994)Perspectives in Drug Discovery和Design，2，445-458。組織蛋白酶K在過量骨或軟骨損失的疾病中被認為起病因的作用。參見1997年5月9日公開的WO97/16433，和其中引用的參考文獻。
組織蛋白酶S的病理水平已經與各種病癥關聯。例如，用抑制劑治療的小鼠顯示減弱的抗體反應表明組織蛋白酶S的選擇性抑制對氣喘和自身免疫疾病能夠提供治療對策。Riese，RichardJ.等，J.Clin Invest.1998 101(11)，2351-2363.因此，組織蛋白酶S的選擇性抑制對需要治療或預防的疾病提供有效的治療抑制II類MHC-局限的免疫應答，治療和/或預防自身免疫疾病如類風濕性關節炎，多發性硬化，青少年糖尿病，系統性紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，尋常天皰瘡，類天皰瘡，格雷夫病，重癥肌無力，橋本甲狀腺炎，硬皮病，皮膚肌炎，阿狄森病，惡性貧血，原發性粘液水腫，甲狀腺毒癥，自身免疫萎縮性胃炎，僵硬者綜合征，肺出血-腎炎綜合征，交感性眼炎，晶狀體抗原性色素層炎，自身免疫溶血性貧血，特發性血小板減少性紫癜，特發性白血球減少癥，原發性膽汁性肝硬變，活性慢性肝炎，隱源性肝硬變，潰瘍性結腸炎，斯耶格倫綜合征，和混合結締組織病；抑制哮喘反應；抑制過敏反應；抑制由器官或組織移植引起的免疫反應(參見L.Roitt，J.Brostoff，D.Male，Immunology，Fifth Edition，1998，p.368；R.J.Riese等，Immunity，1996，4，357-366；gP Shi等，Immunity 1999，10，197-206；T.Nakagawa等，Immunity 1999，10，207-217；和WO97/40066)；抑制粉瘤彈性蛋白酶的活性；治療或預防由動脈粥樣化損傷形成所引起的病癥和其引起的并發癥(G.K.Sukhova等，J.Clin.Invest.1998，102，576)。
幾類半胱氨酸蛋白酶抑制劑是已知的。Palmer等(1995)，J.Med.Chem.，38，3193，公開了某些不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，如組織蛋白酶B，L，S，O2和cruzain的乙烯基砜。其他類型的化合物如醛類，腈類，α-酮羰基化合物，鹵代甲基酮類，偶氮甲基酮類，(酰氧基)甲基酮類，酮基甲基锍鹽和環氧琥珀酰基化合物也已經被報道能夠抑制半胱氨酸蛋白酶。參見Palmer，同上，和其中引用的參考文獻。
US-4,518,528公開了肽基氟甲基酮作為半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制劑。公開的國際專利申請WO94/04172，和歐洲專利申請EP0525420A1，EP0603873A1，及EP0611756A2描述了能夠抑制半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶B，H和L的烷氧基甲基和巰基甲基酮。國際專利申請PCT/US94/08868和歐洲專利申請EP0623592A1描述了能夠抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β轉化酶的烷氧基甲基和巰基甲基酮。烷氧基甲基和巰基甲基酮已經被描述為絲氨酸蛋白酶激肽原酶的抑制劑(國際專利申請PCT/GB91/01479)。
被設計為將氮氨基酸運送到絲氨酸蛋白酶活性位點，并具有良好的離去基的氮肽被公開于Flmore等，Biochem.J.，1968，107，103，garker等，Biochem.J.，1974，139，555，gray等，Tetrahedron，1977，33，837，gupton等，J.Biol.Chem.，1984，259，4279，Powers等，J.Biol.Chem.，1984，259，4288，并已知能夠抑制絲氨酸蛋白酶。另外，J.Med.Chem.，1992，35，4279，公開了某些作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的氮肽。
抗蛋白酶和亮抑蛋白酶肽在McConnell等，J.Med.Chem.，33，86中被描述為半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制劑；在Umezawa等，45 Meth.Enzymol.678中，也已經被公開為絲氨酸蛋白酶的抑制劑。E64和其合成類似物也是熟知的半胱氨酸蛋白酶抑制劑(Barrett，Biochem.J.，201，189，和Grinde，Biochem.Biophys.Acta，701，328)。
1，3-二酰胺基-丙酮類在US-4,749,792和4,638,010中已經被描述為止痛劑。
各種半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶，尤其是組織蛋白酶K抑制劑已經在1997年5月9日公開的國際公開WO97/16433中公開。
我們現已發現了一些抑制組織蛋白酶S的4-氨基-氮雜環庚烷-3-酮化合物，并可用于治療與組織蛋白酶S有關的疾病。
發明概要本發明的一個目標是提供用可用于治療能夠通過改變組織蛋白酶S的活性而治療性改善的疾病的式I的組織蛋白酶S的4-氨基-氮雜環庚烷-3-酮羰基蛋白酶抑制劑而治療疾病的方法。
在具體的方面，本發明的方法特別可用于治療或預防自身免疫疾病；治療或預防由動脈粥樣化損傷形成所引起的病癥和其引起的并發癥；治療需要抑制II類MHC-局限的免疫應答的疾病，抑制氣喘性反應，抑制過敏性反應，抑制由器官或組織移植引起的免疫反應，或抑制在粉瘤中彈性蛋白酶的活性。
本發明的另一目標是提供用于本發明方法中的新化合物。
發明詳述本發明提供抑制組織蛋白酶S的方法，包括對需要的動物，特別是哺乳動物，最特別是人使用有效量的式I化合物 其中R1選自如下一組 和 R2選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2- 和 R3選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，Ar-ArC0-6烷基，Ar-HetC0-6烷基，Het-ArC0-6烷基，和Het-HetC0-6烷基；R3和R′可以連接形成吡咯烷，哌啶或嗎啉環；R4選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R13NC(O)-，和R5R13NC(S)-；R5選自如下一組H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R7選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R14NC(O)-，和R10R14NC(S)-；R8選自如下一組H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；R9選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R10選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R11選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R12選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R13選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R14選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R＇選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R″選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；R選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；X選自如下一組CH2，S，和O；Z選自如下一組C(O)和CH2；和其藥用鹽，水合物和溶劑化物。
在式I化合物中，R1優選地是 。在這類化合物中R3選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基和Ar-C0-6烷基，優選地是C3-6環烷基-C0-6烷基和C1-6烷基，具體地選自如下一組環己基甲基和2，2-二甲基丙基，更優選地是C3-6環烷基-C0-6烷基，最優選地是環己基甲基；R4選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R13NC(O)-，和R5R13NC(S)-，優選地是R5C(O)-。
R5選自如下一組C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基.優選地是R5選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。更優選地是R5選自如下一組呋喃基，具體地呋喃-2-基和呋喃-3-基，更具體地芳基取代的呋喃基，還更具體地5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基和5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基；苯并呋喃基，具體地苯并呋喃-2-基，更具體地C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，特別是5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基和5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基；噻吩基，具體地噻吩-3-基和噻吩-2-基，更具體地Het-C0-6烷基-噻吩基；特別是5-吡啶-2-基-噻吩-2-基，更具體地C1-6烷基-噻吩基，特別是5-甲基-噻吩-2-基和3-甲基-噻吩-2-基；更具體地C1-6烷氧基-噻吩基，特別是3-乙氧基-噻吩-2-基；呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基，具體地C1-6烷基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基，更具體地3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；噻唑基，具體地噻唑-5-基，更具體地Het-C0-6烷基-噻唑基，特別是4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基；苯基，具體地鹵素取代的苯基，特別是溴苯基，更特別是4-溴苯基；環丁基；環戊基；四氫呋喃基，四氫呋喃-2-基；硒吩基，具體地硒吩-2-基；和噻吩并[3，2-b]噻吩基，具體地噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
R＇選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基，優選地是H。
R″選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基，優選地是H。
在式I化合物中，R2選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9R11NSO2-. 和 優選地是R2選自如下一組R9SO2和C1-6烷基。當R2是C1-6烷基時，C1-6烷基優選地是丙基。R2最優選地是R9SO2。
R9選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基，優選地是Het-C0-6烷基，更優選地是吡啶基和1-氧基-吡啶基。當R2是R9SO2時，R9還更優選地是選自如下一組吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基。最優選地是，R9是吡啶-2-基。
更優選的式I化合物是其中R1是 R2是R9SO2；R3是C3-6環烷基-C0-6烷基；R4是R5C(O)；R5是Het-C0-6烷基；R9是Het-C0-6烷基；R＇是HR″是H；和R是C1-6烷基。
還更優選的式I化合物是其中R1是 R2是R9SO2；R3是環己基甲基；R4是R5C(O)；R5選自如下一組呋喃基，具體地呋喃-2-基，和噻吩基，具體地噻吩-3-基；
R9選自如下一組吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基，優選地是吡啶-2-基；R＇是HR″是H；和R選自如下一組H和C1-6烷基。當R是C1-6烷基時，R是具體地選自如下一組甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，更具體地甲基；優選地是選自如下一組5-，6-或7-C1-6烷基，具體地選自如下一組5-，6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具體地選自如下一組5-，6-或7-甲基；更優選地是選自如下一組6-或7-C1-6烷基，具體地選自如下一組6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具體地選自如下一組6-或7-甲基；還更優選地是如式Ia所示的順式-7-C1-6烷基 其中R是C1-6烷基，具體地選自如下一組甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基；最優選地是其中R是甲基的如式Ia所示的順式-7-甲基。
選自下列一組的式I化合物是用于本發明的特別優選的化合物 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-溴-N-{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺； 環丁烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 環戊烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (R)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 硒吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺； 噻吩-3-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺； 苯并呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺； 2，2，4-三氘代-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；和 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺。
選自如下一組的式I化合物是更特別優選的用于本發明的化合物 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；和 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
下列化合物是最優選的用于本發明的式I化合物 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
本發明提供如下新化合物 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-溴-N-{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺； 環丁烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 環戊烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (R)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 硒吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；和 2，2，4-三氘代-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
用于本發明中的具體的代表性化合物在實施例1-44中給出。
與相應的5和6員環化合物相比，用于本發明中的7員環化合物在酮的α位的碳中心在構型上更穩定。
本發明也使用本發明化合物的氘代類似物。這類氘代化合物的代表性例子在實施例7和41中給出。本發明氘代化合物的代表性合成途徑在下面的路線3和實施例7和41中給出。與其質子異構體相比，本發明中使用的氘代化合物顯示出優良的手性穩定性。
定義本發明中使用的化合物包括所有水合物，溶劑化物，配合物和前藥。前藥是在體內釋放式I的活性母體藥物的共價鍵化合物。如果在本發明使用的化合物中存在手性中心或其他形式的異構中心，則所有形式的這類異構體，包括對映體和非對映體，都被本文所覆蓋。本發明中使用的含有手性中心的化合物可以以外消旋混合物，對映體富集的混合物使用，或可以用任何已知技術分離外消旋混合物和可以單獨使用的單個對映體。在其中化合物具有不飽和碳-碳雙鍵的情況下，順式(Z)和反式(E)異構體都在本發明的范圍之內。在其中化合物可以以互變異構形式，如酮-醇互變異構存在的情況下，不管其以平衡狀態，或一種占主要地位，各互變異構形式都包括在本發明范圍之內。
除非特別說明，在式I或其任何亞式中任何位置的任何取代基的意義獨立于任何其他位置的其本身的意義，或任何其他取代基的意義。
常用于肽和化學領域的縮寫和符號被用于本發明來描述本發明化合物。一般說來，氨基酸的縮寫按照Eur.J.Biochem.，158，9(1984)中所述的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature命名。
″蛋白酶″是能夠催化通過酰胺鍵的親核取代而進行的肽和蛋白質的酰胺鍵裂解，最終導致水解的酶。這類蛋白酶包括半胱氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，和金屬蛋白酶。本發明化合物比底物更強地與酶結合，并且一般在酶催化的親核試劑進攻后不裂解。因而它們能夠競爭性地防止蛋白酶識別和水解天然底物，從而起抑制劑的作用。
本文所用的術語″氨基酸″指丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸和纈氨酸的D-或L-異構體。
″氫″或″H″包括其所有可能的同位素，包括″氘″或″D″或″2H″；和″氚″或″T″或″3H″。
本文所用的″C1-6烷基″包括取代的和未取代的甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基和叔-丁基，戊基，正-戊基，異戊基，新戊基和己基和其簡單的脂族異構體。C1-6烷基可以被選自如下一組基團非強制性取代OR14，C(O)R14，SR14，S(O)R14，NR142，R14NC(O)或5，CO2R14，CO2NR142，N(C＝NH)NH2，Het，C3-6環烷基，和Ar；其中R5選自如下一組H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；和R14選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；本文所用的″C3-6環烷基″包括取代的和未取代的環丙烷，環丁烷，環戊烷和環己烷。
本文所用的″C2-6烯基″指其中碳-碳單鍵被碳-碳雙鍵代替的2至6碳烷基。C2-6烯基包括乙烯，1-丙烯，2-丙烯，1-丁烯，2-丁烯，異丁烯和幾種異構的戊烯和己烯。順式和反式異構體都包括在內。
″C2-6炔基″指其中一個碳-碳單鍵被碳-碳叁鍵代替的2至6碳烷基。C2-6炔基包括乙炔，1-丙炔，2-丙炔，1-丁炔，2-丁炔，3-丁炔和戊炔和己炔的簡單異構體。
″鹵素″指F，Cl，Br，和I。
″Ar″或″芳基″指苯基或萘基，非強制性地被一個或多個Ph-C0-6烷基；Het-C0-6烷基；C1-6烷氧基；Ph-C0-6烷氧基；Het-C0-6烷氧基；OH，(CH2)1-6NR15R16；O(CH2)1-6NR15R16；C1-6烷基，OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)，F，Cl，Br或I取代；其中R15和R16是H，C1-6烷基，Ph-C0-6烷基，萘基-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；和R17是苯基，萘基，或C1-6烷基。
本文所用的″Het″或″雜環″表示穩定的5-至7-員單環，穩定的7-至10-員雙環，或穩定的11-至18-員三環雜環，它們是飽和或不飽和，并由碳原子和一至三個選自N，O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可以被氧化，而氮雜原子可以非強制性地被季銨化，并包括任意的如上定義的雜環與苯環稠合的雙環基團。該雜環可以在導致穩定結構產生的任何雜原子或碳原子上連接，并可以非強制性地被一個或兩個選自C0-6Ar，C1-6烷基，OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)，F，Cl，Br和I的基團取代，其中R17是苯基，萘基，或C1-6烷基.這類雜環的例子包括可以通過化學合成途徑得到并且穩定的哌啶基，哌嗪基，2-氧代-哌嗪基，2-氧代-哌啶基，2-氧代-吡咯烷基，2-氧代-吖庚因基，吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，吡啶基，1-氧代--吡啶基，吡嗪基，噁唑烷基，噁唑啉基，噁唑基，異噁唑基，嗎啉基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻唑基，奎寧環基，吲哚基，喹啉基，喹喔啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并噁唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并[b]噻吩基，噻吩并[3，2-b]噻吩基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，1，8-二氮雜萘基，吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，噻吩基，苯并噁唑基，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，和噁二唑基，以及三唑基，噻二唑基，噁二唑基，異噻唑基，咪唑基，噠嗪基，嘧啶基，三嗪基和四嗪基。本文所用的術語雜原子指氧，氮和硫。
本申請全文所用的術語C0指其上所跟的取代基不存在；例如，在ArC0-6烷基中，當C是0時，取代基是Ar，例如，苯基。相反地，當ArC0-6烷基與具體的芳基例如，苯基相同時，應該理解C的數值為0。
一些基團在本文被縮寫。t-Bu指叔丁基，Boc指t-丁氧羰基，Fmoc指芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指芐氧基羰基。
一些試劑在本文被縮寫，m-CPBA指3-氯過氧苯甲酸，EDC指N-乙基-N＇(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺，P-EDC指聚合物承載的EDC，DMF指二甲基甲酰胺，DMSO指二甲亞砜，NMM指N-甲基嗎啉，TEA指三乙胺，TFA三氟乙酸，而THF指四氫呋喃。
制備方法通式I的化合物可以用在路線1至5中概括的相似方法制備。N-烯丙基氨基甲酸芐基酯(1)用堿如氫化鈉和5-溴-1-戊烯烷基化提供二烯2(路線1)。用Grubbs開發的二(三環己基膦)亞芐基二氯化釕(IV)烯烴易位催化劑處理2，給出四氫吖庚因3。用本專業常用的氧化劑如m-CPBA使3環氧化給出環氧化物4。可以用諸如疊氮化鈉的試劑使親核的環氧化物開環，給出疊氮基醇5，將其在本專業常用的條件下，如在甲醇中的1，3-丙二硫醇和三乙胺，或者在THF和水中的三苯基膦還原為氨基醇6。化合物6的胺可以用焦碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)保護，給出N-Boc衍生物7(路線2)。可以通過在催化劑如10％Pd/C存在下用氫氣處理7而脫去芐氧羰基保護基，給出胺8。用磺酰氯如2-吡啶磺酰氯在堿如N-甲基嗎啉或三乙胺存在下處理胺8給出磺酰胺衍生物9。用酸如鹽酸脫去叔丁氧羰基保護基給出中間體10。10與酸如N-Boc-苯丙氨酸在本專業常用的偶合劑如HBTU或聚合物承載的EDC存在下偶合給出醇中間體11。在酸性條件下除去叔丁氧羰基保護基給出胺12。12與酸如苯并呋喃-2-羧酸在偶合劑如HBTU或聚合物承載的EDC存在下偶合，給出醇13。醇13可以用本專業常用的氧化劑如在DMSO和三乙胺的吡啶三氧化硫復合物或Dess-Martin高碘烷氧化，給出酮14。
路線1 試劑和條件(a)NaH，5-溴-1-戊烯，NaH；(b)二(三環己基膦)亞芐基二氯化釕(IV)，CH2Cl2，回流；(c)m-CPBA，CH2Cl2；(d)NaN3，NH4Cl，CH3OH，H2O；(e)TEA，1，3-丙二硫醇，CH3OH。
路線2 試劑和條件(a)焦碳酸二-叔丁基，THF；(b)H2，10％Pd/C，EtOAc；(c)2-吡啶基磺酰氯，TEA，DMF；(d)HCl，EtOAc；(e)N-Boc-環己基丙氨酸，P-EDC，CH2Cl2；(f)HCl，CH2Cl2；(g)苯并呋喃-2-羧酸，P-EDC，CH2Cl2；(h)Dess-Martin高碘烷，二氯甲烷。
實施例7的氘代化合物可以方便地通過路線3制備。本專業技術人員從實施例7和路線3將會明白如何制造任何本發明化合物的氘代化合物。
苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(2，2＇，4-三氘代)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺16和17的各個非對映體可以如路線3中概括的方法制備。
路線3 試劑和條件a.)CD3OD；D2O(10∶1)，TEA；b.)HPLC分離.
用三乙胺在CD3OD∶D2O中在回流下處理非對映體酮15給出作為非對映體混合物的氘代同系物，再通過HPLC分離得到氘代化合物16和17。
路線4 路線4，芐氧羰基-D-丙氨基醇(Cbz-D-丙氨基醇)首先被轉化為碘化物，然后與帶有銅(I)催化劑的烯丙基Grignard試劑或類似的烯丙基有機金屬試劑反應。該胺然后用烯丙基碘烷基化。然后用Grubbs催化劑通過閉環易位形成氮雜環庚烯。該烯烴被環氧化，接著分離非對映體，然后用疊氮化鈉使次要成分開環，給出中間體疊氮基醇。還原疊氮化物，接著用保護的氨基酸如Boc-環己基丙氨酸酰化胺，然后使Cbz脫保護，給出中間體仲胺，然后用磺酰氯如吡啶磺酰氯磺酰化。使Boc脫保護，接著用酰化劑如2-呋喃羧酸，HBTU，NMM酰化，最后將仲醇氧化為酮，給出所需的產物。
路線5 如路線4所述的中間體(S)-3-環己基-N-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-氮雜環庚烷-4-基)-2-甲基-丙酰胺與醛或酮如丙醛進行還原性胺化，然后用還原劑如硼氫化鈉處理。使Boc基脫保護，接著用酰化劑如2-呋喃羧酸，HBTU，NMM酰化，最后將仲醇氧化為酮，給出所需的產物。
本文所用的原料是市場上可購買的氨基酸或通過本領域專業技術人員公知，并且可以在標準參考書如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS，Vol.I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到的方法制備。
本文的形成酰胺鍵的偶合方法是本專業公知的。由Bodansky等，THEPRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，1984；E.gross和J.Meienhofer，THE PEPTIDES，Vol.1，1-284(1979)；和J.M.Stewart和J.D.Young，SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2d Ed.，Pierce ChemicalCo.，Rockford，Ill.，1984.給出的肽的合成方法一般用于舉例說明該技術，并引作本文參考文獻。
制備本發明化合物的合成方法常用保護基來保護反應活性的官能團，或者使不需要的副反應最小化。這類保護基在Green，T.W，PROTECTIVEgROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley&Sons，NewYork(1981)中描述。術語″氨基保護基″通常指Boc，乙酰基，苯甲酰基，Fmoc和Cbz基和其本專業已知的衍生物。保護和脫保護，和氨基保護基被其他基團取代的方法是公知的。
式I化合物的酸加成鹽以標準方法由適合于母體化合物和過量的酸，如鹽酸，氫溴酸，氫氟酸，硫酸，磷酸，乙酸、三氟乙酸，馬來酸，琥珀酸或甲磺酸在溶劑中制備。一些化合物形成可接受的內鹽或兩性離子鹽。陽離子鹽通過用過量堿試劑，如含有合適的陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或醇鹽，或用合適的有機胺處理母體化合物而制備。陽離子如Li+，Na+，K+，Ca++，Mg++和NH4+是在藥用鹽中存在的陽離子的具體例子。鹵化物，硫酸鹽，磷酸鹽，烷羧酸鹽(如乙酸鹽三氟乙酸鹽)，苯甲酸鹽，和磺酸鹽(如甲磺酸鹽)是存在于可藥用鹽中的陰離子的例子。
本發明的方法可以通過使用包含一種或多種式I化合物和可藥用載體，稀釋劑或賦形劑的藥物組合物而實現。因此，式I化合物可用于生產醫藥。如前所述制備的式I化合物的藥物組合物可被配制為用于腸胃外給藥的溶液或凍干的粉劑。粉劑可以在使用前加入合適的稀釋劑或其他藥用載體而重組。液體制劑可以是緩沖等滲的水溶液。合適的稀釋劑的例子有普通等滲鹽溶液，標準5％葡萄糖水溶液或緩沖的醋酸鈉或醋酸銨溶液。這類制劑特別適合于腸胃外給藥，但也可以用于口服給藥，或含于用于吹入法的計量吸入器或噴霧器中。可能需要加入賦形劑如聚乙烯基吡咯烷酮，明膠，羥基纖維素，阿拉伯膠，聚乙二醇，甘露糖醇，氯化鈉或檸檬酸鈉。
另外，這些化合物可以被制成用于口服的膠囊，片劑，或被制成乳劑或糖漿。藥用固體或液體載體可被加入用于強化或穩定組合物，或促進組合物的制備。固體載體包括淀粉，乳糖，硫酸鈣二水合物，白土，硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石，果膠，阿拉伯膠，瓊脂或明膠。液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，鹽水和水。載體也可以包括延長釋放材料如單獨的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟一起。固體載體的量可以變化，但優選地在每劑量單位約20mg至約1g之間。藥物制劑按照制藥的常規技術配制，包括磨細，混合，成粒，當對于片劑需要時可壓片，或對于明膠膠囊形式還有磨細，混合，填充。當使用液體載體時，制劑將為糖漿，馳劑，乳劑或水懸浮液或非水懸浮液。這類液體制劑可以直接經口使用，或填充到軟膠囊中。
對于直腸給藥，本發明化合物也可與賦形劑如可可脂，甘油，明膠或聚乙二醇混合并模制為栓劑。
本發明的用途式I化合物可用作組織蛋白酶S的抑制劑。本發明提供治療由組織蛋白酶S病理水平引起的疾病的方法，該方法包括對需要的動物，尤其是哺乳動物，最具體地是人使用治療有效量的組織蛋白酶S抑制劑，包括一種或多種本發明化合物。
本發明特別提供治療與組織蛋白酶S有關的下列疾病的方法治療和/或預防自身免疫疾病如類風濕性關節炎，多發性硬化，青少年糖尿病，系統性紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，尋常天皰瘡，類天皰瘡，格雷夫病，重癥肌無力，橋本甲狀腺炎，硬皮病，皮膚肌炎，阿狄森病，惡性貧血，原發性粘液水腫，甲狀腺毒癥，自身免疫萎縮性胃炎，僵硬者綜合征，肺出血-腎炎綜合征，交感性眼炎，晶狀體抗原性色素層炎，自身免疫溶血性貧血，特發性血小板減少性紫癜，特發性白血球減少癥，原發性膽汁性肝硬變，活性慢性肝炎，隱源性肝硬變，潰瘍性結腸炎，斯耶格倫綜合征，和混合結締組織病；治療和/或預防由動脈粥樣化損傷形成所引起的病癥和其引起的并發癥；和需要治療的疾病抑制II類MHC-局限的免疫應答的疾病，抑制氣喘性反應，抑制過敏性反應，抑制由器官或組織移植引起的免疫反應，或抑制在粉瘤中彈性蛋白酶的活性。
本發明的方法可以通過單獨使用一種或多種式I化合物，或者與其他有療效的化合物混合使用而實現。
對于急性治療，式I化合物的腸胃外給藥是優選的。在5％葡萄糖水溶液或普通生理鹽水中的化合物，或有其他合適的賦形劑的類似制劑的靜脈灌注是最有效的，盡管肌肉內注射也是有用的。典型地，腸胃外劑量為約0.01至約100mg/kg；優選地在0.1和20mg/kg之間，保持藥物在血漿中的濃度能夠有效地抑制組織蛋白酶S。化合物每天給藥1至4次，以達到總的日劑量為約0.4至約400mg/kg/天。治療有效的本發明化合物的精確量和化合物的最佳給藥途徑很容易由本專業技術人員通過比較藥劑的血液濃度與具有治療效果所需要的濃度而測定。
本發明化合物也可以使藥物的濃度達到足以抑制骨再吸收，或實現本文所公開的其他治療指標的方式對患者口服給藥。典型地，含有所述化合物的藥物組合物按照患者的狀況以約0.1至約50mg/kg之間的口服劑量而給藥。優選地，口服劑量為約0.5至約20mg/kg。
當式I化合物根據本發明給藥時，沒有觀察到不可接受的毒性作用。
生物試驗本發明方法中使用的化合物在幾種生物試驗之一中進行試驗以測定達到確定藥理作用所需要的化合物的濃度。
組織蛋白酶S蛋白酶催化活性的測定所有用于組織蛋白酶S的測定都用人重組酶進行。測定動力學常數的標準試驗條件使用熒光肽底物，典型地為Cbz-Val-Val-Arg-AMC，并在含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的100mM醋酸鈉中，在pH5.5測定。儲備底物溶液以10或20mM的濃度在DMSO中制備，在試驗中最終的底物濃度為20uM。所有試驗都含有10％DMSO。所有試驗都在室溫下進行。產物的熒光(在360nM激發；460nM發射)用Perceptive Biosystems Cytofluor II熒光板讀數器監測。產物進展曲線在AMC產物形成后20至30分鐘產生。
抑制研究潛在的抑制劑用進展曲線法評估。試驗在各種濃度的試驗化合物存在下進行。反應通過往抑制劑和底物的緩沖溶液中加入酶而引發。根據在抑制劑存在下進展曲線的外觀用一種或兩種方法進行數據分析。對于其進展曲線為線性的化合物，其表觀抑制常數(Ki，app)根據公式1計算(Brandt等，Biochemitsry，1989，28，140)v＝VmA/[Ka(1+I/Ki，app)+A](1)其中v是反應速度，而最大速度是Vm，A是底物濃度，而Ka是Michaelis常數，而I是抑制劑濃度。
對于其進展曲線顯示向下彎曲的時間-抑制特征時，從單個試驗所得的數據根據公式2進行分析，給出kobs[AMC]＝vsst+(v0-vss)[l-exp(-kobst)]/kobs(2)其中[AMC]在數據t時形成的產物的濃度，v0為起始反應速度，而vss是最終平穩狀態的速率。kobs值然后作為抑制劑濃度的線性函數進行分析，產生描述時間-抑制的表觀第二順序速率常數(kobs/抑制劑濃度或kobs/[I])。這一動力學處理的完整討論已有詳細描述(Morrison等，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.，1988，61，201)。
一般說明核磁共振譜分別用Bruker AM 250或Bruker AC 400光譜儀在250或400MHz記錄。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6六氘代二甲亞砜，而CD3OD是四氘代甲醇。化學位移以從內標四甲基硅烷往低磁場的ppm報道。NMR數據的縮寫如下s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝兩個雙重峰，dt＝兩個三重峰，app＝表觀，br＝寬峰.J表示以赫茲測定的NMR偶合常數。連續波紅外(IR)光譜在Perkin-Elmer 683紅外光譜儀上記錄，和傅里葉變換紅外(FTIR)光譜在Nicolet Impact 400 D紅外光譜儀上記錄。IR和FTIR光譜以透射方式記錄，而譜帶位置以逆波數(cm-1)報道。質譜在VG 70FE，PE Syx API III，或VG ZAB HF儀上進行，用快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ES)離子化技術。元素分析用Perkin-Elmer 240C元素分析儀進行。熔點在Thomas-Hoover熔點儀上測定，并且未經校正。所有的溫度都以攝氏度報道。
Analtech硅膠GF和E.Merck硅膠60 F-254薄層板被用于薄層色譜。快速和重力色譜都在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅膠上進行。
如指出的那樣，一些材料從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey，和AdvancedChemtech，Louisville，KentuckY購買。
實施例在下列合成實施例中，溫度為攝氏度(℃)。除非另外說明，所有的原料都是從市場上購買的。不需要進一步詳述，相信本專業技術人員能夠使用上述說明最大限度使用本發明發。這些實施例用于舉例說明本發明，而不限制其范圍。下面是發明人為權利要求所給出的參考。
實施例1制備苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺.
a)烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸芐基酯往NaH(1.83g，76.33mmol 90％NaH)的DMF懸浮液中滴加芐基烯丙基-氨基甲酸芐基酯(7.3g，38.2mmol)。混合物在室溫攪拌大約10分鐘，然后滴加5-溴-1-戊烯(6.78mL，57.24mmol)。反應物被加熱至40℃大約4小時，然后將反應物分配在二氯甲烷和水之間。有機層用水(2x)，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物柱色譜純化(10％乙酸乙酯己烷)給出10.3克標題化合物油狀物MS(EI)260(M+H+)。
b)2，3，4，7-四氫-吖庚因-1-羧酸芐基酯往實施例1a化合物(50g)的二氯甲烷溶液加入二(三環己基膦)亞芐基二氯化釕(IV)(5.0g)。反應物被加熱回流，直至TLC分析表明反應完成。將反應物真空濃縮。殘余物柱色譜純化(50％二氯甲烷∶己烷)給出35g標題化合物MS(EI)232(M+H+)。
c)8-氧雜-3-氮雜-雙環[5.1.0]辛烷-3-羧酸芐基酯往實施例1b化合物(35g，1.5mol)的CH2Cl2溶液加入m-CPBA(78g，0.45mol)。混合物在室溫攪拌過夜，然后濾出固體。濾液用水和飽和NaHCO3洗滌(幾次)。有機層被干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，給出35g標題化合物，其純度足以用于下步MS(EI)248(M+H+)，270(M+Na+)。
d)4-疊氮基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯往實施例1c的環氧化物(2.0g，8.1mmol)在甲醇∶水(8∶1溶液)中的溶液加入NH4Cl(1.29g，24.3mmol)和疊氮化鈉(1.58g，24.30mmol)。反應物被加熱至40℃，直至TLC分析顯示原料環氧化物已完全消耗。真空除去大部分溶劑，殘留的溶液被分配在乙酸乙酯和pH4緩沖液之間。有機層用飽和NaHCO3，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物柱色譜純化(20％乙酸乙酯∶己烷)給出1.3g標題化合物MS(EI)291(M+H+)加0.14g反式-4-羥基-3-疊氮基-六氫-1H-吖庚因。
e)4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯往實施例1d的疊氮基醇(1.1g，3.79mmol)的甲醇溶液加入三乙胺(1.5mL，11.37mmol)和1，3-丙二硫醇(1.1mL，11.37mL)。反應物被攪拌直至TLC分析顯示原料已完全消耗，然后將反應物真空濃縮。殘余物柱色譜純化(20％甲醇∶二氯甲烷)給出0.72g標題化合物MS(EI)265(M+H+)。
f)4-叔丁氧羰基氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯往4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(實施例1e，1.04g，3.92mmol)的THF溶液加入焦碳酸二叔丁基酯(0.864g)。室溫攪拌30分鐘后，反應混合物用乙醚稀釋，并用飽和NaHCO3萃取，有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并通過硅膠柱純化，給出標題化合物黃色油狀物(0.963g，2.64mmol，67％).MS(ESI)365.03(M+H+)。
g)3-羥基-氮雜環庚烷-4-基-氨基甲酸叔丁基酯往4-叔丁氧羰基氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(實施例1f，0.963g，2.64mmol)的乙酸乙酯(16mL)溶液加入10％Pd/C(500mg)。將溶液在室溫攪拌48小時后，混合物被濾過硅藻土。將濾液濃縮給出標題化合物(0.529g，2.29mmol，87％).MS(ESI)231.92(M+H+)。
h)3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基-氨基甲酸叔丁基酯往3-羥基-氮雜環庚烷-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(實施例1g，0.529，2.29mmol)的DCM(20mL)溶液加入三乙胺(232mg)和吡啶-2-磺酰氯(410mg，2.32mmol)。室溫攪拌30分鐘后，混合物用飽和NaHCO3洗滌，有機層被干燥，過濾，濃縮并在硅膠柱上純化給出標題化合物固體(0.583g，1.57mmol，68％)。
MS(ESI)372.95(M+H+)。
i)4-氨基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-3-醇攪拌下往3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(實施例1h，0.583g，1.57mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液加入HCl(4M二氧雜環己烷溶液)(3.9mL)。室溫攪拌反應混合物30分鐘后，混合物被濃縮給出白色固體。該固體用NaOH處理，然后用乙酸乙酯萃取。有機層被干燥，過濾，并濃縮給出黃色固體(0.347g，1.28mmol，81％)。
MS(ESI)272.93(M+H+)。
j){(S)-2-環己基-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯往4-氨基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-3-醇(實施例li，19mg，0.070mmol)的CH2Cl2溶液加入N-Boc-環己基丙氨酸(28.5mg，0.106mmol)，1-羥基苯并三唑(16.1mg，0.12mmol)，和P-EDC(140mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液。室溫振動過夜后，混合物用PS-Trisamine處理。再振動2小時后，混合物被過濾并濃縮給出標題化合物固體。MS(ESI)525(M+H+)。
k)(S)-2-氨基-3-環己基-N-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基]-丙酰胺攪拌下往{(S)-2-環己基-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(實施例1j，34mg，0.07mmol)的CH2Cl2(0.50mL)溶液加入HCl(4M二氧雜環己烷溶液)(0.165mL)。室溫攪拌30分鐘后，混合物被濃縮，給出白色固體。該白色固體與甲苯共沸，然后用MP-碳酸酯(0.35mmol)的甲醇溶液處理。振動4小時后，混合物被過濾并濃縮給出標題化合物固體。MS(ESI)425.03(M+H+)。
l)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺往(S)-2-氨基-3-環己基-N-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基]-丙酰胺(實施例1k，27mg，0.070mmol)的CH2Cl2溶液加入苯并呋喃-2-羧酸(17.0mg，0.106mmol)，1-羥基苯并三唑(16.1mg，0.12mmol)，和P-EDC(140mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液。室溫振動過夜后，混合物用PS-Trisamine處理。再振動2小時后，混合物被過濾并濃縮給出標題化合物固體。MS(ESI)568.79(M+H)+。
m)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺攪拌下往苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(實施例1l，37mg，0.70mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液加入Dess-Martin試劑(45mg，0.105mmol)。攪拌30分鐘后，往反應混合物中同時加入硫代硫酸鈉溶液(10％水溶液，0.50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(0.50mL)。混合物然后用二氯甲烷萃取(2次)。有機層被干燥，過濾，并濃縮。殘余物在制備性R，R-Whelk-O柱上通過HPLC純化，給出標題化合物的兩種非對映體混合物固體(第一次洗脫4.5mg，第二次洗脫4.5mg).MS(ESI)566.87(M+H+)；1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.67(m)，7.95(m)，7.63(m)，7.50(m)，7.02(m)，6.83(m)，5.25(m)，4.76(m)，4.14(t)，3.88(d)，2.74(m)，2.16(m)，1.88(m)，1.66-0.94(m)。
實施例2制備5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(R)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例1(l)-1(m)的方法只是在步驟1(l)中用5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，標題化合物被純化給出兩種非對映體固體1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ8.67(m)，7.93(m)，7.58(m)，7.24(m)，6.83(m)，5.18(m)，4.76(m)，4.27(t)，3.85(d)，2.78(m)，2.16(m)，1.85(m)，1.52-1.02(m)。
實施例3制備5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例1(l)-1(m)的方法，只是在步驟1(l)中用5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸代替2-苯并呋喃羧酸，標題化合物被純化給出兩種非對映體固體1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ8.62(m)，7.93(m)，7.65(d)，7.47(m)，7.38(t)，7.20(m)，6.92(m)，6.72(d)，5.18(m)，4.77(m)，4.09(t)，3.84(d)，2.73(m)，2.33-1.02(m)。
實施例4制備5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例1(h)-1(m)的方法，只是在步驟1(l)中用5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，并在步驟1(h)中用2-吡啶-N-氧化物磺酰氯代替吡啶-2-磺酰氯，標題化合物被純化給出兩種非對映體固體1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ8.26(m)，8.12(t)，7.73-7.21(m)，6.76(t)，5.09(m)，4.82(m)，4.10(d)，3.88(dd)，3.54(s)，2.79(m)，2.19-1.02(m)。
實施例5制備5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例1(h)-1(m)的方法，只是在步驟1(l)用5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸代替2-苯并呋喃羧酸，而在步驟1(h)中用2-吡啶-N-氧化物磺酰氯代替吡啶-2-磺酰氯，標題化合物被純化給出兩種非對映體固體1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ8.26(m)，8.11(t)，8.02-7.23(m)，6.86(t)，5.11(m)，4.82(m)，4.14(t)，3.90-3.85(d)，3.16(s)，3.88(m)，2.25-1.02(m)。
實施例6制備56-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例1(h)-1(m)的方法，只是在步驟1(l)用5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸而在步驟1(h)用2-吡啶-N-氧化物磺酰氯代替吡啶-2-磺酰氯，標題化合物被純化給出兩種非對映體固體1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ8.25-7.37(m)，7.07(d)，5.02(m)，4.88(m)，4.12(d)，3.96(s)，3.94(s)，3.84(d)，3.73(s)，2.86(t)，2.20(m)，1.94-1.02(m)。
實施例7制備苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(2，2′，4-三氘代)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 a)4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯往實施例1e的4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(720mg，2.72mmol)的CH2Cl2溶液加入EDC(521mg)，HOBt(368mg)和N-Boc-亮氨酸(630mg)。反應物在室溫保持，直至TLC分析觀察到原料完全消耗。反應物用乙酸乙酯稀釋，并用1NHCl，飽和K2CO3，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物柱色譜純化(3％甲醇二氯甲烷)給出1.0g標題化合物MS(EI)478(M+H+)。
b)[(S)-1-(3-羥基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯往實施例7a的化合物(1.0g)和10％Pd/C(催化量)的乙酸乙酯∶甲醇(2∶1溶液)溶液添加氣球中的氫。反應物被攪拌，直至TLC分析觀察到原料完全消耗。反應物被過濾以除去催化劑，并將濾液真空濃縮給出0.82g標題化合物MS(EI)344(M+H+)。
c){(S)-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯2-吡啶磺酰氯的制備2-巰基吡啶溶液(2.23g在33ml 9N HCl中)被冷卻至0℃。將氯氣通入該溶液90分鐘，小心地保持溫度為0℃。加入冰冷的乙酸乙酯，接著慢慢加入冰冷的飽和NaHCO3直至水層的pH值大約為9。有機層然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥。蒸發乙酸乙酯，給出3.5g粗2-吡啶磺酰氯黃色液體。
往實施例7b的[(S)-1-(3-羥基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯(12g，34.93mmol)的二氯甲烷溶液加入三乙胺(5.8mL，41.92mmol)，接著滴加2-吡啶磺酰氯(7.45g，41.92mmol)。反應物被攪拌，直至TLC分析測定反應完全。混合物然后用飽和NaHCO3，水，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物柱色譜純化(75％乙酸乙酯∶己烷至100％乙酸乙酯)給出15g標題化合物MS 484(M+)d)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基]-酰胺往實施例7c的{(S)-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(14.3g)的甲醇溶液加入4M HCl的二氧雜環己烷溶液。反應物在室溫下被攪拌，直至TLC分析測定反應完全，然后濃縮給出14g標題化合物MS(EI)385(M+H+)。
e)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺往實施例7d的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基]-酰胺(0.15g)的二氯甲烷溶液加入TEA(0.11mL)，HOBt(49mg)，EDC(69mg)和苯并呋喃-2-羧酸(58mg)。反應物被攪拌直至反應完全。處理并柱色譜純化(5％甲醇∶乙酸乙酯)給出標題化合物MS(EI)529(M+H+)。
f)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺往實施例7e的醇(0.11g)的DMSO溶液加入TEA(0.17mL)和吡啶三氧化硫復合物(99mg)。反應物在室溫攪拌約2小時，然后分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。殘余物柱色譜純化(10％CH3OH∶EtOAc)給出75mg標題化合物非對映體混合物1H NMR(CDCl3)δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(dd，1H).4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(m，1H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)527(M+H+，40％)。
g)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(2，2′，4-三氘代)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺往實施例7f的苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺(0.03g)的D2O∶CD3OD(0.4∶4mL)溶液加入三乙胺(0.04mL)。反應物被加熱回流2小時，然后真空濃縮并干燥。殘余物再溶于相同的混合物，并加熱回流過夜。反應物被濃縮，殘余物通過柱色譜純化(5％甲醇∶二氯甲烷)給出標題化合物(0.02g)1HNMRδ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.7(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，7.4-8.0(m，8H)，8.7(m，1H)；MS(EI)529(M+，45％)。
非對映體混合物通過HPLC分離給出較快洗脫的非對映體MS(EI)530(M+H+，100％)和較慢洗脫的非對映體MS(EI)530(M+H+，100％)。
實施例8呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 a.((R)-2-碘-1-甲基-乙基)-氨基甲酸芐基酯將三苯膦(24g，91.8mmol)加入咪唑(12.5g，184mmol)的CH2Cl2(231ml)溶液，然后冷卻至0C。碘(23.3g，91.8mmol)被加入懸浮液中。反應混合物轉黃，然后微棕色。5分鐘后，將((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸芐基酯(9.59g，45.9mmol)加入，反應混合物被溫熱至室溫，然后攪拌3小時。然后將H2O(7ml)加入，反應混合物被分配在CH2Cl2(300ml)和H2O(600ml)之間。水層再用CH2Cl2(200ml)萃取。合并的有機層然后用1∶9飽和Na2S2O3水溶液H2O(140ml)，然后鹽水(400ml)洗滌。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，然后濾過硅膠填料，用15％EtOAc/己烷(1.5 liter)洗滌。將溶液真空濃縮，然后將固體用己烷洗滌，產生的白色固體不經進一步純化就用于下步反應(11g，75％)。
b.((R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸芐基酯溴化銅(I)-二甲基硫醚(1.93g，9.4mmol)被溶于蒸餾過的THF(24ml)，然后冷卻至-78C。滴加烯丙基氯化鎂(9.4ml，2M的THF溶液，Aldrich)溶液，然后將溶液攪拌30分鐘。滴加((R)-2-碘-1-甲基-乙基)-氨基甲酸芐基酯(1.5g，4.7mmol)在蒸餾過的THF(3ml)中的溶液，然后將反應物溫熱至-40C，并攪拌2.5h。反應混合物在一40C用飽和NH4Cl水溶液(4ml)淬滅，溫熱至室溫，灰色的反應混合物轉為天藍色。真空除去THF。然后加入Et2O，反應混合物被過濾以除去沉淀的固體。將固體再用Et2O洗滌。合并的有機層用10％NH4OH(3x)，然后鹽水洗滌。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮然后濾過硅膠填料，用20％EtOAc/己烷(100ml)洗滌。將溶液真空濃縮，然后將產生的無色油狀物不經進一步純化就用于下步反應(0.8g，73％)。
c.烯丙基-((R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸芐基酯將((R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸芐基酯(790mg，3.39mmol)溶于DMF(8ml)并冷卻至0C。加入氫化鈉(60％分散物，271mg，6.78mmol)，反應物被攪拌15分鐘。加入烯丙基溴(1.23g，0.88ml，10.17mmol)，反應混合物在0C攪拌3小時。加入H2O(10ml)，然后滴加2N HCl調節pH至1。反應混合物用Et2O(2×50ml)萃取。合并的有機層用2N HCl水溶液，然后NaHCO3水溶液，然后鹽水洗滌。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，然后硅膠色譜純化(5％EtOAc/己烷)給出標題化合物無色油狀物(883mg，95％)。
d.2-甲基-2，3，4，7-四氫-吖庚因-1-羧酸芐基酯將烯丙基-(1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸芐基酯(0.872g，3.19mmol)溶于CH2Cl2(10ml)，并將氬氣通入反應混合物10分鐘。然后加入二(三環己基膦)芐亞基二氯化釕(IV)(Strem Chemicals，Grubbs催化劑，19mg，0.0227mmol)，反應混合物被回流2小時。再加入二(三環己基膦)芐亞基二氯化釕(IV)(mg，0.0108mmol)，反應混合物再回流1.5小時。反應物在氬氣中冷卻至室溫過夜，然后通過旋轉蒸發真空濃縮，然后色譜純化(硅膠，5％EtOAc/己烷)給出標題化合物(0.72g，92％)1H NMR7.35-7.20(m，5H)，5.65(1H，m)，5.13(2H，AB)，4.45-4.05(m，2H)，3.56(1H，d)，2.25-2.10(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.12(3H，d)；液相色譜/電噴霧質譜M+H+＝246.2e.(1S，4R，7R)-4-甲基-8-氧雜-3-氮雜-雙環[5.1.0]辛烷-3-羧酸芐基酯間-氯-過苯甲酸(1.10g，57-86％純度)在0C被加入2-甲基-2，3，4，7-四氫-吖庚因-1-羧酸芐基酯(0.72g，2.94mmol)的CH2Cl2溶液。反應混合物被攪拌半小時，然后溫熱至室溫。再加入間-氯-過苯甲酸(0.660g，57-86％純)，反應物被攪拌2h。反應混合物通過旋轉蒸發真空濃縮，然后加入80ml 9∶1己烷/EtOAc，反應混合物被過濾。濾液通過旋轉蒸發真空濃縮，然后色譜純化(硅膠，20％EtOAc∶己烷)給出(1S，4R，7S)-4-甲基-8-氧雜-3-氮雜-雙環[5.1.0]辛烷-3-羧酸芐基酯(0.450g，75％)和標題化合物(0.15g，25％產率)1H NMR7.42-7.22(m，5H)，5.13(2H，s)，4.50-4.15(m，2H)，3.27(1H，d)，3.12-2.95(1H，m)，2.15-1.70(m，2H)，1.47(m，2H)，1.12(3H，d)；液相色譜/電噴霧質譜M+H+＝262.0。
f.(2R，5S，6S)-5-疊氮基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯將疊氮化鈉(0.139g，2.14mmol)加入(1S，4R，7R)-4-甲基-8-氧雜-3-氮雜-雙環[5.1.0]辛烷-3-羧酸芐基酯(0.186g，0.71mmol)和氯化銨(0.114g，2.14mmol)的MeOH(1.5ml)和H2O(0.15ml)溶液，然后回流6h。反應混合物通過旋轉蒸發真空濃縮，然后用水(5ml)稀釋，并用EtOAc(10ml)萃取。有機層然后用水，鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，通過旋轉蒸發真空濃縮，并色譜純化(硅膠，20％EtOAc/己烷)給出標題化合物(0.192g，89％)7.39-7.30(m，5H)，5.15(2H，s)，4.10-3.67(m，2H)，3.10(1H，d)，1.85-1.53(m，4H)，1.09(3H，d)；液相色譜/電噴霧質譜M+H+＝305.2。
g.(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-雜環庚烷-1-羧酸芐基酯三苯基膦(0.25g，0.952mmol)被加入(2R，5S，6S)-5-疊氮基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(0.193g，0.635mmol)的THF(10ml)和H2O(0.04ml)溶液，然后加熱至45C過夜。反應混合物然后用甲苯(100ml×2)稀釋，并通過旋轉蒸發真空共沸兩次。產生的油狀物被溶于MeOH和HCl的Et2O溶液，過濾收集產生的鹽，不經進一步純化就用于下步反應(0.27g，90％)。
h.(2R，5 S，6S)-5-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-環己基-丙酰基氨基)-2-甲基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.0g，5.36mmol)加入Boc-環己基丙氨酸(1.2g，4.45mmol)，4-甲基嗎啉(1.35g，1.50ml，13.4mmol)，羥基苯并三唑(0.72g，5.36mmol)，和(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(1.4g，4.45mmol)的DMF(20ml)溶液。反應物在室溫攪拌過夜，然后用EtOAc(100ml)稀釋，用H2O(50ml)，鹽水(50ml洗滌)，硫酸鎂干燥，過濾，通過旋轉蒸發真空濃縮，并色譜純化(硅膠，50％EtOAc/己烷)給出標題化合物(1.70g，72％)電噴霧質譜M+H+＝532.4i.[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯將(2R，5S，6S)-5-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-環己基-丙酰基氨基)-2-甲基-6-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(1.70g，3.20mmol)溶于乙醇(30ml)。然后加入10％Pd/C(0.34g，0.32mmol)，反應物在氫氣球連接的情況下攪拌過夜。反應混合物被濾過硅藻土，通過旋轉蒸發真空濃縮，不經進一步純化就用于下步反應(1.2g)電噴霧質譜M+H+＝398.4。
j.{(S)-2-環己基-1-[(3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯2-吡啶磺酰氯(0.53g，3.30mmol)被加入[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，3.00mmol)，三乙胺(1.02g，10.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液，并在室溫攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc(100ml)稀釋，用H2O，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，通過旋轉蒸發真空濃縮，并色譜純化(硅膠，1∶1己烷/EtOAc)給出標題化合物(1.3g，80％)電噴霧質譜M+H+＝539.2。
k.(S)-2-氨基-3-環己基-N-[(3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基]-丙酰胺攪拌下將HCl的二氧雜環己烷溶液(4.0M，15.0ml)加入{(S)-2-環己基-1-[(3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.30g，2.40mmol)的MeOH(5.0ml)溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時，然后通過旋轉蒸發真空濃縮，不經進一步純化就用于下步反應(1.2g)。
l.呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.069g，0.36mmol)加入呋喃-2-羧酸(0.040g，0.36mmol)，(S)-2-氨基-3-環己基-N-[(3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基]-丙酰胺(0.15g，0.30mmol)，二異丙基乙基胺(0.15g，0.20ml，1.2mmol)，羥基苯并三唑(0.049g，0.36mmol)的DMF(2.0ml)溶液，并在室溫攪拌過夜。反應混合物被溫熱至室溫并攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(30ml)稀釋，用H2O，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，通過旋轉蒸發真空濃縮，并色譜純化(硅膠，2.5％MeOH/CH2Cl2)給出標題化合物(0.15g，95％)電噴霧質譜M+H+＝533.2。
m.呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺將Dess-Martin高碘烷(0.15g，0.35mmol)加入呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(3S，4S，7R)-7-甲基-3-羥基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(0.15g，0.28mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液，并在室溫攪拌1小時。該溶液用10％Na2S2O3水溶液，然后飽和NaHCO3水溶液，然后鹽水洗滌。通過柱色譜(3％MeOH/CH2Cl2)給出標題化合物(0.12g，80％)1H NMR8.73(d，1H)，7.62(m，2H)，7.53(m，2H)，7.13(s，1H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，6.51(m，1H)，5.18(m，1H)，4.77(d，1H)，4.63(m，1H)，4.25(m，1H)，3.86(d，1H)，2.10(m，2H)，1.87-0.93(m，18H)；電噴霧質譜M+H+＝531.2。
實施例9制備苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(a-m)的方法，只是用″苯并呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.74(d，1H)，7.96(m，3H)，7.55(m，1H)，7.42(m，2H)，7.28(m，2H)，6.77(d，1H)，6.51(m，1H)，5.14(m，1H)，4.77(d，1H)，4.69(m，1H)，4.43(m，1H)，3.85(d，1H)，2.18(m，2H)，1.85-0.98(m，18H)；電噴霧質譜M+H+＝581.3。
實施例10制備噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(a-m)的方法，只是用″噻吩-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.74(d，1H)，8.00(m，2H)，7.66(d，1H)，7.46(m，3H)，7.28(d，1H)，6.90(d，1H)，5.14(m，1H)，4.43(m，1H)，3.82(d，1H)，2.16(m，2H)，1.90-0.96(m，18H)；電噴霧質譜M+H+＝547.2。
實施例11制備3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例的方法8(a-m)，只是用″3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.75(d，1H)，7.98(m，2H)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.33(m，1H)，6.75(d，1H)，6.50(m，1H)，5.09(m，1H)，4.79(d，1H)，4.68(m，1H)，4.47(m，1H)，3.87(d，1H)，2.55(s，3H)，2.17(m，1H)，1.93-0.93(m，19H)；電噴霧質譜M+H+＝596.4。
實施例12制備5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯(如Marquis，Robert W.等，J.Med.Chem.44 2001中所述)代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1HNMR8.54(s，1H)，8.00(m，2H)，7.55-7.05(m，7H)，5.16(m，1H)，4.81-3.52(m，15H)，3.14(br，2H)，2.71(t，1H)，2.21-0.95(m，16H)；電噴霧質譜M+H+＝712.4。
實施例13
制備4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″和″4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.66(d，1H)，8.55(d，1H)，7.98(m，2H)，7.65(m，2H)，7.50(m，2H)，7.44(m，1H)，7.31(t，1H)，7.06(d，1H)，5.17(m，1H)，4.79(m，1H)，4.65(d，2H)，4.00(d，1H)，3.83(d，1H)，2.75(t，1H)，2.59(s，3H)，2.40(m，2H)，1.84-0.90(m，15H)；電噴霧質譜M+H+＝625.4。
實施例14制備5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1HNMR8.68(d，1H)，8.54(d，1H)，7.93(m，2H)，7.71(m，2H)，7.53(m，2H)，7.48(m，1H)，7.31(t，1H)，7.03(d，1H)，5.16(m，1H)，4.78(m，1H)，4.65(d，2H)，4.10(d，1H)，3.82(d，1H)，2.76(t，1H)，2.40(m，2H)，1.88-0.89(m，15H)；電噴霧質譜M+H+＝610.2。
實施例15
制備呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″給出標題化合物1H NMR8.70-8.68(d，1H)，7.98(m，2H)，7.53(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，6.53(s，1H)，5.31-5.10(m，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.13-4.09(d，1H)，3.93-3.80(d，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.26-0.90(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝517.4。
實施例16制備噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.70-8.69(d，1H)，7.99-7.82(m，2H)，7.60-7.51(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，6.55-6.53(d，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.10-4.07(d，1H)，3.89-3.84(d，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，1.86-0.90(m，15H)；電噴霧質譜M+H+＝533.2。
實施例17制備噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″噻吩-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.72-8.71(d，1H)，8.15-8.00(m，3H)，7.56-7.30(m，3H)，7.15-7.12(br，1H)，6.70(br，1H)，5.20(m，1H)，4.90-4.70(m，2H)，4.15(m，1H)，3.90(d，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.28-0.97(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝533.4。
實施例18制備5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″5-甲基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.69-8.67(d，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.52-7.28(m，3H)，6.74-6.49(m，2H)，5.18-5.08(m，1H)，4.77-4.63(m，2H)，4.28-4.26(d，1H)，3.87-3.80(d，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.51(s，3H)，2.25-0.88(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝547.2。
實施例19制備3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″3-甲基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.69-8.68(d，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.32-7.17(m，2H)，6.91-6.84(d，1H)，6.34-6.32(d，1H)，5.16-5.11(m，1H)，4.79-4.70(m，2H)，4.31-4.10(d，1H)，3.85-3.81(d，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.26-0.89(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝547.2。
實施例20制備3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″3-乙氧基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1HNMR8.69-8.67(d，1H)，7.96-7.90(m，2H)，7.60-7.28(m，4H)，6.92-6.83(d，1H)，5.15-5.10(m，1H)，4.74-4.56(m，2H)，4.30-4.08(m，3H)，3.84-3.77(d，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.25-0.89(m，20H)；電噴霧質譜M+H+＝577.2。
實施例21制備4-溴-N-{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″4-溴-苯甲酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.71(d，1H)，8.00(m，2H)，7.69(d，2H)，7.52(m，3H)，7.26(d，1H)，6.91(d，1H)，5.22(m，1H)，4.77(m，2H)，4.14(d，1H)，3.85(d，1H)，2.71(t，1H)，2.31(m，2H)，1.86-0.91(m，15H)；電噴霧質譜M+H+＝605.2。
實施例22制備環丁烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″環丁烷羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.68(d，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.71-7.48(m，1H)，7.19-7.12(d，1H)，6.81-6.79(d，1H)，5.08(m，1H)，4.72-4.48(m，2H)，4.05-4.01(d，1H)，3.86-3.79(d，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.32-0.80(m，23H)；電噴霧質譜M+H+＝505.4。
實施例23制備環戊烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″環戊烷羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.70-8.69(d，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.09-7.08(d，1H)，5.89-5.87(d，1H)，5.10(m，1H)，4.71-4.70(d，1H)，4.65(m，1H)，4.07-4.03(d，1H)，3.89-3.84(d，1H)，2.82-2.58(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90-0.89(m，23H)；電噴霧質譜M+H+＝519.4。
實施例24制備(S)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″(S)-四氫-呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1HNMR8.67(d，1H)，7.96(m，2H)，7.53(m，1H)，6.96(m，2H)，5.13(m，1H)，4.75(m，1H)，4.41(m，2H)，4.07-3.91(m，4H)，2.68(m，1H)，2.35-0.92(m，21H)；電噴霧質譜M+H+＝521.4。
實施例25制備(R)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″(R)-四氫-呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1HNMR8.71(d，1H)，7.96(m，2H)，7.53(m，1H)，7.12(m，2H)，5.10(m，1H)，4.72(m，1H)，4.46(m，2H)，4.11-3.95(m，4H)，2.74(m，1H)，2.35-0.92(m，21H)；電噴霧質譜M+H+＝521.4。
實施例26制備呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″呋喃-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.70-8.68(d，1H)，7.99-7.92(m，3H)，7.54-7.44(m，2H)，7.19-7.18(d，1H)，6.59-6.57(m，2H)，5.14-5.09(m，1H)，4.79-4.63(m，2H)，4.07-4.04(d，1H)，3.89-3.84(d，1H)，2.83-2.76(m，1H)，2.23-0.91(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝517.4。
實施例27制備5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″和″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.55(d，1H)，8.05(d，1H)，8.03(d，1H)，7.73-7.09(m，9H)，5.06(m，1H)，4.80(m，2H)，4.11(d，1H)，3.84(d，1H)，2.90(t，1H)，2.22(m，1H)，2.10-0.88(m，15H)；電噴霧質譜M+H+＝626.4。
實施例28制備4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.53(d，1H)，8.08(d，1H)，8.03(d，1H)，7.77-7.05(m，9H)，5.03(m，1H)，4.75(m，2H)，4.13(d，1H)，3.80(d，1H)，2.88(t，1H)，2.67(s，3H)，2.22(m，1H)，2.10-0.88(m，15H)；電噴霧質譜M+H+＝641.4。
實施例29制備5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.23(br，1H)，8.06(d，2H)，7.48-7.00(m，8H)，5.03(m，1H)，4.80(m，2H)，4.59(m，2H)，4.27(m，2H)，4.09-3.33(m，9H)，3.29(m，2H)，2.80(m，2H)，2.27-0.88(m，14H)；電噴霧質譜M+H+＝712.4。
實施例30制備呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.24-8.23(d，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.14(d，1H)，7.01-6.99(d，1H)，6.78-6.76(d，1H)，6.52-6.51(d，1H)，5.04-4.91(m，2H)，4.72-4.66(d，1H)，4.14-4.10(d，1H)，3.93-3.88(d，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.25-0.94(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝533.4。
實施例31制備呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″，并用″呋喃-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.25-8.23(d，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.97(s，1H)，7.51-7.39(m，3H)，7.04-7.03(d，1H)，6.67(s，1H)，6.50-6.48(d，1H)，5.06-4.88(m，2H)，4.74-4.68(m，1H)，4.13-4.09(d，1H)，3.93-3.88(d，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.23-0.93(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝533.4。
實施例32制備噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″噻吩-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.24-8.22(d，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.95(s，1H)，7.49-7.19(m，5H)，6.59-6.57(d，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.83-4.74(m，2H)，4.10-4.06(d，1H)，3.92-3.87(d，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.26-0.92(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝549.4。
實施例33制備噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″并用″噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.24-8.23(d，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.58-7.38(m，4H)，7.11-7.07(m，2H)，6.79-6.77(d，1H)，5.04-4.69(m，3H)，4.12-4.08(d，1H)，3.92-3.87(d，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.21-0.90(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝549.4。
實施例34制備5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″，并用″5-甲基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.23-8.22(d，1H)，8.11-8.08(d，1H)，7.49-7.24(m，4H)，6.75-6.74(s，1H)，6.62-6.60(d，1H)，5.03-4.71(m，3H)，4.09-4.05(d，1H)，3.90-3.85(d，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.67(s，3H)，2.35-0.88(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝563.2。
實施例35制備3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″，并用″3-甲基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1H NMR8.23-8.22(d，1H)，8.11-8.09(d，1H)，7.49-7.17(m，4H)，6.93-6.91(s，1H)，6.27(m，1H)，5.06-4.70(m，3H)，4.14-4.11(d，1H)，3.91-3.86(d，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.56(s，3H)，2.28-0.93(m，17H)；電噴霧質譜M+H+＝563.2。
實施例36制備3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例8(i-m)的方法，只是用″(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″代替″(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羥基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯″，并用″3-乙氧基-噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″，而″氧基-吡啶-2-磺酰氯″代替″2-吡啶磺酰氯″給出標題化合物1HNMR8.24-8.22(d，1H)，8.11-8.09(d，1H)，7.60-7.31(m，5H)，6.88-6.87(d，1H)，5.06-4.65(m，3H)，4.37-4.27(m，1H)，4.12-4.08(d，1H)，3.88-3.83(d，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.28-0.92(m，21H)；電噴霧質譜M+H+＝593.2。
實施例37制備硒吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照實施例的方法8(i-m)，只是用″硒吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.64(d，1H)，8.14(d，1H)，7.84(m，2H)，7.64(d，1H)，7.42(m，1H)，7.22(m，1H)，6.88(d，1H)，6.60(d，1H)，5.01(m，1H)，4.71(d，1H)，4.50(m，1H)，4.34(m，1H)，3.77(d，1H)，2.05(m，2H)，1.78-0.82(m，18H)；電噴霧質譜M+H+＝593.2。
實施例38制備呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺 a.[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(實施例1a-I，1.5g，3.78mmol)被溶于CH2Cl2(30ml)，然后加入丙醛(0.41ml，5.67mmol)。再加入硼氫化鈉(1.6g，7.56mmol)，反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物通過旋轉蒸發真空濃縮，然后過濾(硅膠，1-4％MeOH/CH2Cl2)得到標題化合物白色固體(84％，1.4g)電噴霧質譜M+H+＝440.4。
b.(S)-2-氨基-3-環己基-N-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基)-丙酰胺攪拌下，HCl的二氧雜環己烷(4.0M，15ml)溶液被加入[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.4g，3.0mmol)的MeOH(5ml)溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時，然后通過旋轉蒸發真空濃縮，不經進一步純化就用于下步反應(1.4g)。
c.呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.10g，0.53mmol)被加入呋喃-2-羧酸(0.059g，0.53mmol)，(S)-2-氨基-3-環己基-N-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基)-丙酰胺(0.15g，0.36mmol)，4-甲基嗎啉(0.14g，0.16ml，1.44mmol)，羥基苯并三唑(0.071g，0.53mmol)的DMF(2.0ml)溶液，并在室溫攪拌過夜。反應混合物然后被溫熱至室溫并攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(30ml)稀釋，用H2O，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，通過旋轉蒸發真空濃縮，色譜純化(硅膠，2.5％MeOH/CH2Cl2)給出標題化合物(0.12g，76％)電噴霧質譜M+H+＝434.2。
d.呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺三氧化硫-吡啶復合物(0.0.35g，2.2mmol)被加入呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((3S，4S，7R)-3-羥基-7-甲基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(0.19g，0.44mmol)的DMSO(4.0ml)和三乙胺(0.61ml，4.4mmol)溶液，并在室溫攪拌1h。反應混合物用水稀釋，然后用EtOAc萃取。有機層用鹽水萃取。合并的有機層用硫酸鎂燥，過濾，真空濃縮，并通過柱色譜純化(3％甲醇/二氯甲烷)給出標題化合物(0.15mg，79％)1H NMR7.44(s，1H)，7.11(d，1H)，7.04(d，1H)，6.92(d，1H)，6.49(d，1H)，5.29(m，1H)，4.69(m，1H)，3.40(d，1H)，3.08(m，2H)，2.51(m，2H)，1.88-0.81(m，29H)；電噴霧質譜M+H+＝432.2。
實施例39制備噻吩-3-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺 按照實施例38(a-c)的方法，只是用″噻吩-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，7.04(d，1H)，6.80(d，1H)，6.45(d，1H)，5.27(m，1H)，4.66(m，1H)，3.44(d，1H)，3.09(m，2H)，2.54(m，2H)，1.87-0.87(m，29H)；電噴霧質譜M+H+＝448.4。
實施例40制備苯并呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺 按照實施例38(a-c)的方法，只是用″苯并呋喃-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR7.98(d，1H)，7.45(m，2H)，7.27(s，2H)，6.90(d，1H)，6.50(d，1H)，5.28(m，1H)，4.67(m，1H)，3.40(d，1H)，3.06(m，2H)，2.56(m，2H)，1.88-0.80(m，29H)；電噴霧質譜M+H+＝482.4。
實施例41制備2，2，4-三氘代-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 a.呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺被溶于d4-甲醇(CD3OD)和D2O(10∶1)，然后加入三乙胺，反應混合物被攪拌3天。通過真空濃縮與甲苯共沸，給出標題化合物。
實施例42制備噻吩-3-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 按照實施例8(a-m)的方法，只是用″N-Boc-叔丁基丙氨酸″代替″Boc-L-環己基丙氨酸″并用″噻吩-3-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1HNMR8.72(m，1H)，7.96(m，2H)，7.48(m，2H)，7.00(m，3H)，6.60(m，2H)，5.18(m，1H)，4.67(m，2H)，4.42(m，1H)，3.88(m，1H)，2.87(m，2H)，2.22(m，2H)，1.95(m，1H)，1.70(m，2H)，1.01(m，12H)；電噴霧質譜M+H+＝521.4。
實施例43制備呋喃-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 按照實施例8(a-m)的方法，只是用″N-Boc-叔丁基丙氨酸″代替″Boc-L-環己基丙氨酸″給出標題化合物1H NMR8.73(d，1H)，7.95(m，3H)，7.54(m，1H)，7.41(m，1H)，7.32(m，1H)，7.26(s，1H)，7.01(d，1H)，6.56(d，1H)，5.08(m，1H)，4.73(m，2H)，4.43(m，1H)，3.88(d，1H)，2.18(m，2H)，1.70(m，3H)，1.04(s，9H)，0.98(d，3H)；電噴霧質譜M+H+＝505.4。
實施例44制備噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 按照實施例8(a-m)的方法，只是用″N-Boc-叔丁基丙氨酸″代替″Boc-L-環己基丙氨酸″并用″噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸″代替″呋喃-2-羧酸″給出標題化合物1H NMR8.73(d，1H)，7.92(m，3H)，7.52(m，2H)，7.27(m，1H)，7.09(br，1H)，6.80(br，1H)，5.10(m，1H)，4.77(m，2H)，4.40(m，1H)，3.87(d，1H)，1.90(m，5H)，1.05(s，9H)，0.95(d，3H)；電噴霧質譜M+H+＝577.2。
上面的說明和實施例充分公開了如何制備和使用本發明的化合物。然而，本發明并不限于上述特定實施方案，而包括權利要求書范圍中的所有改進。在本文所引用的各種期刊，專利和其他公開出版物包含了本專業的現狀，并且全文引作本文參考文獻。
權利要求
1.抑制組織蛋白酶S的方法，包括對需要的患者使用有效量的式I化合物 其中R1選自如下一組 和 R2選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2- 和 R3選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，Ar-ArC0-6烷基，Ar-HetC0-6烷基，Het-ArC0-6烷基，和Het-HetC0-6烷基；R3和R＇可以連接形成吡咯烷，哌啶或嗎啉環；R4選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R13NC(O)-，和R5R13NC(S)-；R5選自如下一組H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R6選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R7選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R14NC(O)-，和R10R14NC(S)-；R8選自如下一組H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；R9選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R10選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R11選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R12選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R13選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R14選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R＇選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R″選自如下一組H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；R選自如下一組H，C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；X選自如下一組CH2，S，和O；Z選自如下一組C(O)和CH2；和其藥用鹽，水合物和溶劑化物。
2.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R1是
3.根據權利要求2的方法，其中在所說的化合物中R3是C3-6環烷基-C0-6烷基。
4.根據權利要求3的方法，其中在所說的化合物中R3是環己基甲基。
5.根據權利要求2的方法，其中在所說的化合物中R4是R5C(O)-。
6.根據權利要求5的方法，其中在所說的化合物中R5選自如下一組C1-6烷基，C3-6環烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
7.根據權利要求6的方法，其中在所說的化合物中R5選自如下一組呋喃基；苯并呋喃基；噻吩基；呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；噻唑基；苯基；環丁基；環戊基；四氫呋喃基；硒吩基；和噻吩并[3，2-b]噻吩基。
8.根據權利要求6的方法，其中在所說的化合物中R5選自如下一組呋喃-2-基和呋喃-3-基；苯并呋喃-2-基；噻吩-3-基和噻吩-2-基；呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；噻唑-5-基；四氫呋喃-2-基；硒吩-2-基；和噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
9.根據權利要求6的方法，其中在所說的化合物中R5選自如下一組；芳基取代的呋喃基；C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基；Het-C0-6烷基-噻吩基，C1-6烷基-噻吩基和C1-6烷氧基-噻吩基，C1-6烷基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基，Het-C0-6烷基-噻唑基；和鹵素取代的苯基。
10.根據權利要求6的方法，其中在所說的化合物中R5選自如下一組5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基和5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基；5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基和5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基；5-吡啶-2-基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-2-基，3-甲基-噻吩-2-基；和3-乙氧基-噻吩-2-基；3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基；4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基；和4-溴苯基。
11.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R＇是H。
12.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R″是H。
13.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R選自如下一組H和C1-6烷基。
14.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R″是H而R選自如下一組H和C1-6烷基。
15.根據權利要求13的方法，其中在所說的化合物中R是H。
16.根據權利要求13的方法，其中在所說的化合物中R是C1-6烷基。
17.根據權利要求16的化合物，其中C1-6烷基選自如下一組5-，6-和7-C1-6烷基。
18.根據權利要求17的化合物，其中5-，6-和7-C1-6烷基選自如下一組5-，6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基，和-己基。
19.根據權利要求18的化合物，其中5-，6-和7-C1-6烷基選自如下一組5-，6-和7-甲基。
20.根據權利要求16的化合物，其中C1-6烷基選自如下一組6-和7-C1-6烷基。
21.根據權利要求20的化合物，其中6-和7-C1-6烷基選自如下一組6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基，和-己基。
22.根據權利要求21的化合物，其中6-和7-C1-6烷基選自如下一組6-和7-甲基。
23.根據權利要求16的化合物，其中C1-6烷基是7-C1-6烷基。
24.根據權利要求23的化合物，其中7-C1-6烷基選自如下一組7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基，和-己基。
25.根據權利要求24的化合物，其中7-C1-6烷基是7-甲基。
26.根據權利要求16的式Ia化合物 其中R是順式-7-C1-6烷基。
27.根據權利要求26的化合物，其中R是順式-7-甲基。
28.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R2是R9SO2。
29.根據權利要求28的方法，其中在所說的化合物中R9是Het-C0-6烷基。
30.根據權利要求29的方法，其中Het-C0-6烷基選自如下一組吡啶基和1-氧基-吡啶基。
31.根據權利要求30的方法，其中R9是吡啶-2-基。
32.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R1是 R2是R9SO2；R3是C3-6環烷基-C0-6烷基；R4是R5C(O)；R5是Het-C0-6烷基；R9是Het-C0-6烷基；R＇是HR″是H；和R是C1-6烷基。
33.根據權利要求1的方法，其中在所說的化合物中R3是環己基甲基；R5選自如下一組呋喃-2-基和噻吩-3-基；R9是吡啶-2-基；和R是7-甲基。
34.根據權利要求1的方法，其中所說的化合物選自如下一組 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；和 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-溴-N-{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺； 環丁烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 環戊烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (R)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 硒吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺； 噻吩-3-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺； 苯并呋喃-2-羧酸[(S)-2-環己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺； 2，2，4-三氘代-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；和 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺.
35.根據權利要求34的化合物，選自如下一組 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；和 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
36.根據權利要求35的化合物是 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
37.治療和預防自身免疫疾病的方法，包括通過對需要的患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物來抑制組織蛋白酶S的超表達。
38.根據權利要求37的方法，所說的疾病選自如下一組類風濕性關節炎，多發性硬化，青少年糖尿病，系統性紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，尋常天皰瘡，類天皰瘡，格雷夫病，重癥肌無力，橋本甲狀腺炎，硬皮病，皮膚肌炎，阿狄森病，惡性貧血，原發性粘液水腫，甲狀腺毒癥，自身免疫萎縮性胃炎，僵硬者綜合征，肺出血-腎炎綜合征，交感性眼炎，晶狀體抗原性色素層炎，自身免疫溶血性貧血，特發性血小板減少性紫癜，特發性白血球減少癥，原發性膽汁性肝硬變，活性慢性肝炎，隱源性肝硬變，潰瘍性結腸炎，斯耶格倫綜合征，和混合結締組織病。
39.治療或預防由動脈粥樣硬化損傷形成所引起的病癥和其并發癥的方法，包括通過對患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物來抑制所說的損傷或并發癥的形成。
40.治療需要抑制II類MHC-局限的免疫應答的疾病的方法，包括通過對患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物來抑制所說的II類MHC-局限的免疫應答。
41.治療需要抑制氣喘性反應的疾病的方法，包括通過對患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物來抑制所說的氣喘性反應。
42.治療需要抑制過敏性反應的疾病的方法，包括通過對患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物來抑制所說的過敏性反應。
43.治療需要抑制由器官或組織移植引起的免疫反應的疾病的方法，包括通過對患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物來抑制由器官或組織移植引起的免疫反應。
44.治療需要抑制在粉瘤中的彈性蛋白酶的活性的疾病的方法，包括通過對需要的患者使用有效量的權利要求1至36任一項的化合物抑制在粉瘤中的所說的彈性蛋白酶的活性。
45.權利要求1至36任一項的化合物在生產用于抑制組織蛋白酶S的藥物中的用途。
46.權利要求1至36任一項的化合物在生產用于治療和預防自身免疫疾病的藥物中的用途。
47.根據權利要求46的用途，其中所說的疾病選自如下一組類風濕性關節炎，多發性硬化，青少年糖尿病，系統性紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，尋常天皰瘡，類天皰瘡，格雷夫病，重癥肌無力，橋本甲狀腺炎，硬皮病，皮膚肌炎，阿狄森病，惡性貧血，原發性粘液水腫，甲狀腺毒癥，自身免疫萎縮性胃炎，僵硬者綜合征，肺出血-腎炎綜合征，交感性眼炎，晶狀體抗原性色素層炎，自身免疫溶血性貧血，特發性血小板減少性紫癜，特發性白血球減少癥，原發性膽汁性肝硬變，活性慢性肝炎，隱源性肝硬變，潰瘍性結腸炎，斯耶格倫綜合征，和混合結締組織病。
48.權利要求1至36任意一項的化合物在生產用于治療或預防由動脈粥樣硬化損傷形成所引起的病癥和其并發癥的藥物中的用途。
49.權利要求1至36任意一項的化合物在生產用于治療需要抑制II類MHC-局限的免疫應答的疾病的藥物中的用途。
50.權利要求1至36任意一項的化合物在生產用于抑制哮喘反應的藥物中的用途。
51.權利要求1至36任意一項的化合物在生產用于抑制過敏反應的藥物中的用途。
52.權利要求1至36任意一項的化合物在生產用于抑制由器官或組織移植引起的免疫反應的藥物中的用途。
53.權利要求1至36任意一項的化合物在生產用于抑制在粉瘤中的彈性蛋白酶的活性的藥物中的用途。
54.選自如下一組的化合物. 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-溴-N-{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺； 環丁烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 環戊烷羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； (R)-四氫-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 呋喃-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-3-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 3-乙氧基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺； 硒吩-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；和 2，2，4-三氘代-呋喃-2-羧酸{(S)-2-環己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮雜環庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
全文摘要
本發明提供在治療與組織蛋白酶S有關的疾病中使用組織蛋白酶S的4－氨基－氮雜環庚烷－3－酮蛋白酶抑制劑的方法，尤其是治療或預防自身免疫疾病；治療或預防由動脈粥樣化損傷形成所引起的病癥和其引起的并發癥；和治療需要抑制II類MHC－局限的免疫應答的疾病，抑制氣喘性反應，抑制過敏性反應，抑制由器官或組織移植引起的免疫反應，或在粉瘤中抑制彈性蛋白酶的活性；和此應用的新化合物。
文檔編號A61P37/08GK1431904SQ01808290
公開日2003年7月23日 申請日期2001年4月17日 優先權日2000年4月18日
發明者馬克斯韋爾·D·卡明斯, 小羅伯特·W·馬奎斯, 汝玉, 斯科特·K·湯普森, 丹尼爾·F·維伯, 丹尼斯·S·雅馬什塔 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司