專利名稱：一種含丙硫苯咪唑亞砜或其鹽類的獸用注射劑的制作方法
丙硫苯咪唑亞砜(albendazole sulfoxide或albendazole oxide)是一種苯并咪唑類藥物，它的前體是丙硫苯咪唑(Albendazole)。丙硫苯咪唑在一定的條件下經氧化后即可轉化為丙硫苯咪唑亞砜。丙硫苯咪唑是一種高效、廣譜的驅蠕蟲藥物，它對線蟲、吸蟲、絳蟲均有高度活性，但是該化合物本身驅蟲活性很弱，需在肝臟代謝轉化為丙硫苯咪唑亞砜才具有高活性，就是說丙硫苯咪唑高活性殺蟲作用，是由其氧化產物丙硫苯咪唑亞砜來完成的。由于丙硫苯咪唑須經肝臟代謝為亞砜才能發揮其驅蟲活性，為此丙硫苯咪唑僅能制成口服(內服)劑型(片劑、粉劑、懸浮劑和糊劑)，不能制造成非腸道給藥劑型(如注射劑、澆潑劑、擦劑等)。丙硫苯咪唑內服劑型持效期短(一般僅為24-36小時)，不易制造出長效制劑，因此，為了達到其驅蟲效果，往往需兩次或兩次以上重復給藥。丙硫苯咪唑在體外經化學方法氧化為丙硫苯咪唑亞砜后，即可直接發揮藥效，從而可制作成注射劑。經藥代動力學研究表明，綿羊口服丙硫苯咪唑口服液或丙硫苯咪唑亞砜口服液后，其血藥峰值為400～600ng/ml，持效期為18-24小時；綿羊口服丙硫苯咪唑片劑、粉劑、糊劑或懸浮劑，其血藥峰值為200～400ng/ml；而以同樣劑量皮下注射丙硫苯咪唑亞砜時其血藥峰值為1100～1300ng/ml，并且制成注射用緩釋劑時其持效期可在20天以上。大量臨床應用表明丙硫苯咪唑類藥物的殺蟲效力與接觸時間長短有關，口服丙硫苯咪唑多次給藥比一次給藥更有效(默克獸醫手冊，第1208頁)，為此，積極開發含丙硫苯咪唑亞砜的長效注射劑，具有重要的應用價值。
本發明是含丙硫苯咪唑亞砜或其鹽類化合物(鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和含2-6個碳的有機酸鹽)的獸用注射劑，分為四種類型一種是以植物油或其它液體分散介質(主要是油脂類的化合物)為基礎所配制的油劑注射液，具有速效和長效作用；另一種是以水或其它有機溶劑為分散介質制備的真溶液型注射劑，在疾病的急性期效果很好；第三種是混懸及溶懸型注射劑，是一種長效注射劑，作為治療與預防用藥效果優良；第四種是乳膠型注射劑，是本發明的獸用新劑型，為一種皮下埋植的速效兼長效制劑，給藥方便，效果優良，是獸用長效抗寄生蟲埋植劑的發展方向，從給藥方便性和對組織的刺激性等方面考慮，乳膠型皮下注射埋植劑優于固體埋植劑。該四種類型注射劑配方中均可加入一種或一種以上其它驅蟲藥，制成復方制劑，其復方制劑殺蟲譜更廣，具有明顯的協同作用(見表1)，對抗寄生蟲藥物產生單一抗藥性的寄生蟲尤其有效。
本發明的制劑配方組成是丙硫苯咪唑亞砜(或其鹽類)1-25％(W/V)，其它驅蟲藥0-20％(W/V)，三氯叔丁醇0-1％(V/V)，抗氧化劑0-1％(W/V)，其余為水或植物油或其它分散介質。
所述的其它驅蟲藥包括左旋咪唑(levamisole)或其鹽類、三氯苯噠唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其鈉鹽、碘醚柳胺(rafoxanide)、有機磷類驅蟲殺蟲藥、大環內酯類驅蟲藥[阿維菌素(abamectin)、伊維菌素(ivermectin)、愛普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]。
所述的抗氧化劑包括亞甲藍、硫脲、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、季戊四醇鄰苯二甲酸酯、沒食子酸的酯類化合物，包括沒食子酸乙酯、沒食子酸十二酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯。
所述的植物油包括玉米油、花生油、大豆油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、桃仁油、椰子油、茶籽油、橄欖油。配方中加入的植物油可單獨使用，也可與一種或一種以上的其它分散介質混合使用。
所述的其它分散介質包括乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、異丁醇、異丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯、油酸乙酯、油酸、脂肪族或芳香族醇、環狀碳酸酯類、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯，如甘油單酯類化合物(甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯)、甘油二酯類化合物(如Imwitor，它是辛酸/癸酸的甘油單酯和甘油二酯)、甘油三酯類化合物(如Miglyol 810、812、818，它是辛酸、癸酸和亞麻酸的甘油三酯)、丙二醇的單和二脂肪酸酯類化合物(丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇辛酸酯、Miglyol 840，它是丙二醇辛酸/癸酸二酯)、脫水山梨醇脂肪酸酯類化合物(脫水山梨糖醇單月桂基酯、脫水山梨糖醇單棕櫚基酯、脫水山梨糖酯硬脂酰三酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯)、季戊四醇脂肪酸酯類和聚亞烷基二醇醚類化合物(季戊四醇二油酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、季戊四醇硬酯酸酯、季戊四醇單硬酯酸酯、季戊四醇月桂酸酯、季戊四醇聚乙二醇醚)。以上液體分散介質在配方中可單獨使用，也可兩種或兩種以上的分散介質組成復合介質使用，也可與植物油或水混合使用。
下面進一步用實例來說明本發明中制劑的制備。
實例1本實例是制備含丙硫苯咪唑亞砜20％的注射劑鹽酸丙硫苯咪唑亞砜 20％(W/V)1，2-丙二醇20％(V/V)聚乙二醇-200 40％(V/V)水 39％(V/V)三氯叔丁醇 1％(V/V)用法用量羊、牛皮下注射1ml/40kg b.w.。
實例2本實例是制備含磷酸丙硫苯咪唑亞砜5％、鹽酸左旋咪唑7％的注射劑磷酸丙硫苯咪唑亞砜 5％(W/V)鹽酸左旋咪唑 7％(W/V)1，2-丙二醇15％(V/V)甲醛縮甘油 15％(V/V)聚乙二醇-200 40％(V/V)苯甲酸芐酯 30％(V/V)用法用量牛、羊皮下注射1ml/10kg b.w.。
實例3本實例是制備含丙酸丙硫苯咪唑亞砜5％、氯氰碘柳胺鈉3％的注射劑丙酸丙硫苯咪唑亞砜 5％(W/V)氯氰碘柳胺鈉 3％(W/V)二甲基乙酰胺 20％(V/V)甲醛縮甘油 30％(V/V)
聚乙二醇-200 27％(V/V)苯甲酸芐酯 20％(V/V)苯甲醇 3％(V/V)用法用量牛、羊每10kg體重皮下注射1ml，驅殺體內線蟲、絳蟲、吸蟲、外寄生蟲、驅殺率可達95-100％。
實例4本實例是制備含磷酸丙硫苯咪唑亞砜5％、伊維菌素0.4％的注射劑磷酸丙硫苯咪唑亞砜 5％(W/V)伊維菌素 0.4％(W/V)注射用玉米油 60％(V/V)苯甲酸芐酯 30％(V/V)苯甲醇 10％(V/V)用法用量豬1ml/15-20kg b.w.，皮下注射。
實例5本實例是制備含乙酸丙硫苯咪唑亞砜6.6％、伊維菌素0.3％、氯氰碘柳胺5％的注射液乙酸丙硫苯咪唑亞砜 6.6％(W/V)伊維菌素 0.3％(W/V)氯氰碘柳胺 5％(W/V)苯甲醇 20％(V/V)苯甲酸芐酯 30％(V/V)聚乙二醇-200 50％(V/V)用法用量牛每20kg體重皮下注射1ml，驅殺體內線蟲、絳蟲、吸蟲、外寄生蟲、驅殺率可達95-100％。
實例6本實例是制備含鹽酸丙硫咪唑亞砜6％、伊維菌素0.3％的注射液鹽酸丙硫咪唑亞砜 6％(W/V)伊維菌素 0.3％(W/V)苯甲醇 20％(V/V)
苯乙醇 30％(V/V)苯甲酸芐酯 50％(V/V)實例7本實例是制備含乙酸丙硫咪唑亞砜4.5％、阿維菌素0.4％的注射液乙酸丙硫咪唑亞砜 4.5％(W/V)阿維菌素 0.4％(W/V)苯甲醇 20％(V/V)苯甲酸芐酯 30％(V/V)大豆油 50％(V/V)實例8本實例是制備含鹽酸丙硫咪唑亞砜10％的油劑鹽酸丙硫咪唑亞砜 10％(W/V)異丁醇 10％(V/V)苯甲醇 10％(V/V)芝麻油 40％(V/V)Miglyol 81230％(V/V)實例9本實例是制備含丁酸丙硫咪唑亞砜2.5％、伊維菌素0.2％、氯氰碘柳胺鈉2％的油劑注射液丁酸丙硫咪唑亞砜 2.5％(W/V)伊維菌素 0.2％(W/V)氯氰碘柳胺鈉 2％(W/V)1，2-丙二醇10％(V/V)蓖麻油 40％(V/V)Miglyol 84035％(V/V)亞丙基碳酸酯 10％(V/V)苯甲醇 5％(V/V)用法用量綿羊每10kg體重皮下注射1ml，驅殺體內線蟲、絳蟲、吸蟲、外寄生蟲、驅殺率可達95-100％。
權利要求
1.一種含丙硫苯咪唑亞砜或其鹽類化合物的獸用抗寄生蟲新制劑，其特征在于將丙硫苯咪唑亞砜配制成速效或長效注射劑，注射劑配方中還可加入一種或一種以上其它驅蟲藥，組成復方注射劑。
2.含活性成份為丙硫苯咪唑亞砜的獸用抗寄生蟲注射劑，其特征在于配方組成為丙硫苯咪唑亞砜或其鹽類1-25％(W/V)，其它驅蟲藥0-20％(W/V)，必要時配方中應加入0.01-1％(W/V)的抗氧化劑和0.1-10％(W/V)的助懸劑，其余為分散介質。
3.按權利要求1-2所述的復方注射劑，其特征在于配方中加入的其它驅蟲藥包括左旋咪唑(levamisole)或其鹽類、三氯苯噠唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其鈉鹽、碘醚柳胺(rafoxanide)、有機磷類驅蟲殺蟲藥、大環內酯類驅蟲藥[阿維菌素(abamectin)、伊維菌素(ivermectin)、愛普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]。
4.按權利要求1-3所述的注射劑，其特征在于配方是以植物油為主要分散介質，配制成具有速效和長效作用的油劑注射液，所述的植物油包括玉米油、花生油、大豆油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、桃仁油、椰子油、茶籽油、橄欖油。配方中加入的植物油可與其它分散介質組成共溶劑使用。
5.按權利要求1-2所述的注射劑，其特征在于組成配方的分散介質包括水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、異丁醇、異丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、甲醛縮甘油、氮酮、吡咯烷酮類化合物、液體石蠟油、苯甲酸芐酯、油酸乙酯、油酸、脂肪族或芳香族醇、環狀碳酸酯類、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。以上分散介質在配方中可兩種或兩種以上組成共溶劑或復合分散媒，也可與植物油組成復合介質使用。
6.按權利要求1-2所述的含丙硫苯咪唑亞砜等成份的注射劑，其制備方法是將活性成份先用一定量的溶劑或共溶劑溶解，之后，加入水或植物油或其它分散介質至終體積得真溶液型注射劑；或將溶解的丙硫苯咪唑亞砜鹽類化合物用表面活性劑包裹，加入分散介質得乳膠型長效注射劑；或將活性成份分散于含有助懸劑的特定介質中，之后加入水或植物油或其它分散介質至終體積，得混懸或溶懸注射劑。
7.按權利要求1-2所述，其特征在于本發明的注射劑尚可作為口服制劑，內服給藥，在驅殺胃腸道寄生蟲時效果很好。
全文摘要
本發明是一種含丙硫苯咪唑亞砜或其鹽類的獸用注射劑,配方中還可加入一種或一種以上其它驅蟲藥(左旋咪唑或其鹽類化合物、三氯苯噠唑、氯氰碘柳胺或其鈉鹽、碘醚柳胺、阿維菌素、伊維菌素、愛普瑞菌素、道拉菌素、莫西菌素)組成復方注射劑,具體配方組成為:丙硫苯咪唑亞砜(或其鹽類)1－25%(W/V),其它驅蟲藥0－20%(W/V),抗氧化劑0－1%(V/V),其余為水或植物油或其它液體分散介質。本發明的突出特點是:1.含丙硫苯咪唑亞砜或其鹽類的獸用注射劑,吸收快,并且其有效成份生物利用度遠高于口服制劑;2.注射劑易于制成長效制劑,可減少用藥次數,降低使用成本;3.復方制劑驅蟲譜更廣,增效顯著,對抗性寄生蟲防治十分有效。
文檔編號A61K31/4164GK1383821SQ01109659
公開日2002年12月11日 申請日期2001年3月16日 優先權日2001年3月16日
發明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 薛彥 申請人:王玉萬