干粉吸入器及使用方法
【技術領域】
[0001] 本發明技術通常涉及用于遞送物質的裝置和方法，例如通過吸入遞送藥物至肺部 用于治療疾病的裝置和方法。

【發明內容】

[0002] 本文所公開的至少一個實施方式的一個方面包括認識到需要用于遞送藥物 以治療疾病的改良的裝置和方法，其所利用的劑量有效地降低了患者的血栓栓塞事件 (thromboembolic event)的風險，比傳統劑量低，且使用更直接的遞送機制施用于全身血 流。
[0003] 血栓栓塞癥狀和事件
[0004] 血栓栓塞事件如心肌梗塞（myocardial infarction)、深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis)、肺檢塞（pulmonary embolism)、血檢性中風（thrombotic stroke) 等，可呈現某些癥狀，所述癥狀允許患者或臨床醫生對該事件提供初始療法或治療。在某些 情況下，可以口服施用81mg、低劑量或嬰兒阿司匹林或常規阿司匹林（330mg)以對患者提 供初始治療。
[0005] 根據本文所公開的一些實施方式，認識到這種治療可能不能如提供足夠的治療效 果所必需的那樣快速地起作用，并因此可能導致不太優選的結果。因此，在一些實施方式 中，公開了一種藥物遞送系統和相關的方法，其提供了加速的且更有效的用于減少血栓栓 塞事件的風險和/或為血栓栓塞事件提供治療的途徑和治療。例如，一些實施方式提供了 通過吸入（如通過干粉吸入器（"DPI"）或計量吸入器（"MDI"））施用非留體類抗炎藥 ("NSAID"）的系統和方法。
[0006] 藥物遞送機制
[0007] 可以以不同方式口服施用藥物，如液體、膠囊、片劑或咀嚼片劑。口服途徑是最常 用的，這是因為其是最方便、最安全且最便宜的。然而，由于藥物通常通過消化道的方式，口 服藥物遞送具有局限性。
[0008] 例如，當口服施用藥物時，其在口、胃和小腸中被吸收。在藥物進入血流之前，其必 須穿過腸壁并到達肝臟。在穿過腸壁和肝臟的同時，藥物被代謝，這可降低實際到達血流的 藥物量。藥物的代謝降低了藥物的生物利用度，這經常被稱為"首過效應"。通常通過在肝 臟和腸壁中的吸收以及胃腸道腔酶、腸壁酶、細菌酶和肝（肝臟）酶來確定首過效應過程中 損失的藥物部分。
[0009] 通常，阿司匹林的首過效應顯著降低了所施用的劑量的生物利用度。例如，由于胃 中的酸性條件，阿司匹林被胃和小腸上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代謝成乙酸和水楊酸 鹽。口服時，由于首過效應，通常僅有約三分之一至三分之二劑量的阿司匹林是生物可利用 的。
[0010] 例如，在 Iwamoto K. ,GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASS METABOLISM OF ASPIRIN IN RATS, J Pharm Pharmacol. 1982Mar ;34 (3)，pp. 176-80(其通過引用以整體 并入本文）中，研究考查了 4個男性受試者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究報 告中所陳述的："吸收過程似乎遵循一級動力學，受試者之間的半衰期范圍為4. 5至16. O分 鐘。靜脈途徑和口服途徑后的阿斯匹林血漿濃度-時間曲線下面積的比較表明，僅有68 % 的劑量完整地到達外周循環。"
[0011] 申請人已確定，即便是通過吸入施用的藥物也經歷首過效應。對于通過吸入的藥 物施用而言，較小的顆粒經由鼻途徑向下行進至嗓門（氣管）并進入肺部。顆粒的尺寸可 以決定治療的整體療效。一旦進入肺部內部，這些顆粒被吸收到血流中。
[0012] 極少的藥物通過吸入施用，這是因為吸入藥物的劑量以及遞送時間常常難以測 量。通常，使用這一方法來施用特異性作用于肺部的藥物，如在計量容器中的氣霧化抗哮喘 藥物，以及施用氣體用于全身麻醉。
[0013] 阿司匹林的藥代動力學
[0014] 阿司匹林是水楊酸的乙酰化形式，并且阿司匹林中的活性化學物質被稱為乙酰水 楊酸（ASA)。數百萬人使用阿司匹林，獲得了理想的效果，而且許多人經常每天使用嬰兒阿 司匹林。阿司匹林的主要作用是損傷環氧酶（具體地是COXl和C0X2酶）的功能。
[0015] 通過抑制C0X1，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，從而降低血液凝塊的風險。 此外，C0X2酶的損傷可以通過抑制前列腺素和血栓素來降低體內炎癥、僵硬和疼痛。如此， 心臟病發作、中風的高風險個體或患有炎癥的個體經常服用阿司匹林以解決這些病況的癥 狀和影響。如上所述的，阿司匹林可有效地減少此類心肌事件的可能性，并采用與嬰兒阿司 匹林一樣小的劑量來減少疼痛和炎癥。然而，至少部分由于其對COXl的抑制，阿司匹林可 以增加出血的風險并造成器官如胃和腸的損傷，這可能是疼痛的。
[0016] 干粉吸入器技術
[0017] 如上所述，口服遞送阿司匹林可產生損傷胃壁的風險，導致疼痛、消化不良和高出 血風險。此外，根據本文所公開的實施方式的至少一個方面，認識到，在可能牽涉或導致血 栓栓塞事件的緊急情況下，常常難以口服施用藥物。例如，患者可能正經歷嘔吐或因其它情 況而無法口服藥物。此外，藥物的口服施用可能是不理想的，因為藥物不能立即到達全身血 流，因而延遲藥物的重要作用。即便如此，由于肝臟和腸中的首過效應，到達全身循環的藥 物的量比所施用的量少得多。因此，根據本文所公開的各種實施方式的多個方面，認識到， 一種可替代的施用途徑可以避免這些不想要的副作用。
[0018] 本文所公開的各種實施方式反映了新的認識，即在緊急情況的早期階段通過吸入 遞送藥物可對某些醫學病況提供一種快速作用、有效的初步治療形式。例如，在一些實施方 式中，一旦受到嚴重血栓栓塞事件的癥狀的困擾，患者可以通過DPI施用治療量的NSAID。 NSAID可以解決與該醫學病況相關的問題或為該醫學病況提供初始治療。
[0019] 然而，藥物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使劑量小于一毫克。最近在顆粒工 程中的發展，尤其是PulmoSphere?技術的發展，已能在單次動作中遞送較大量的待遞送干 粉到肺部。參見 David E. Geller, MD.等人，DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULM0SPHERE?TECHN0L0GY, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011August ;24(4)，pp. 175-82,其通過引用以整體并入本文。在此公開文獻中，經由 PulmoSpheres?有效遞送了劑量為112mg的妥布霉素（tobramycin)(在四個膠囊中）。
[0020] 根據一些實施方式，認識到，身體包括各種限制吸入藥物的療效的顆粒過濾器。例 如，口咽傾向于阻止直徑大于5 μπι的顆粒通過。然而，為了到達肺泡，顆粒必須具有約1 μπι 至約5 μπι的尺寸。因此，本文的一些實施方式公開了可吸入阿司匹林的制備和用途，其使 用類似于PulmoSpheres?的技術，以產生中值幾何直徑為約1 μ m至約5 μ m、并且在一些實 施方式中為約1. 7 μπι至約2. 7 μπι的顆粒。
[0021] 尚無能替代NSAID的傳統日常使用（如嬰兒阿司匹林）或NSAID的緊急使用作為 血栓栓塞事件癥狀的預防性治療的阿司匹林經由干粉吸入器的單次劑量使用。因此，本文 所公開的一些實施方式提供了用于通過干粉吸入以小于嬰兒阿司匹林劑量的量（例如，小 于8 Img)施用NSAID的方法。
[0022] 因此，在一些實施方式中，可以提供用于治療疾病（例如通過降低血栓栓塞事件 的風險）的方法，其包括通過DPI或MDI施用NSAID，如水楊酸鹽。例如，該方法可包括通 過DPI或MDI施用乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于25mg的乙酰水楊酸。進一步地， 所施用的劑量可以是小于20mg的乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于15mg的乙酰水楊 酸。所施用的劑量也可以是小于12mg的乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于IOmg的乙 酰水楊酸。此外，所施用的劑量可以是小于Smg的乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于 5mg的乙酰水楊酸。在一些實施方式中，所施用的劑量可以是小于2mg的乙酰水楊酸。