專利名稱：用于藥物釋放和色譜法的組合物及其方法
技術領域：
本發明涉及環糊精類衍生物(它們是環狀低聚糖)，含環糊精衍生物的包合配合物，以及制備和使用這類衍生物和配合物的方法。本發明還涉及可用作合成中間體的環糊精衍生物和制備這類中間體的方法。概括地講，本發明還涉及含這類環糊精衍生物和包合配合物的藥用、殺蟲用、除草用、農業用、化妝或個人保護劑組合物。此外，本發明還涉及藥用組合物以及治療動物(包括人類在內)的方法。最后，本發明還涉及色譜組合物以及分離外消旋混合物的方法。
包合配合物是由兩種以上的締合分子構成的化學物種，其中一個分子，即“主體”分子形成或具有一個空穴，容納“客體”分子，無須形成任何共價鍵便可得到穩定的締合效應。第二種力僅起到維持全部包合配合物完整性的作用。
在過去25年中，人們對包合配合物的物理和化學性質的興趣日益增強。由于環糊精無毒，而且能與多種小的有機分子一起構成配合物，所以，在所有能起著主體組分的化合物中它們也許是最重要的化合物。三種最重要的環糊精是α-、β-和γ-環糊精，它們分別由六、七和八個α-D-吡喃葡萄糖基構成。環糊精并不完全是筒型分子，多少有些圓錐型，全部仲羥基位于環形體一端(較大直徑端)，而全部伯羥基在另一端，正如


圖1所示。
各吡喃葡萄糖基含有三個羥基，它們具有不同的反應性。伯羥基或C6羥基因其位于C6碳上(它是唯一的伯碳)，所以反應性最強。仲羥基或C2和C3羥基因其位于C2和C3碳上(它們是仲碳)，所以反應性較差。因此，合成反應一般涉及一個或多個C6羥基，除非采取借助于C2和/或C3羥基的手段。
β-環糊精的編號系統和結構示于圖2。參閱環糊精的仲端，各吡喃葡萄糖基順時針標為A～F、G或H(分別為α-，β-和γ-環糊精)。A基由優先取代物確定。所以，各取代基規定為表明連接取代基的碳數的詞頭和吡喃葡萄糖基的字母。舉例來說，6A-O-甲苯磺酰基-β-環糊精表示甲苯磺酰基連到A-吡喃葡萄糖基的C6碳上的氧上。
環糊精的空穴相對來說是非極性的，所以環糊精通常最好在其空穴中包合非極性的或疏水分子(或其部分)，而排除極性或親水分子或其部分。α-，β-和γ-環糊精的分子大小和溶解度歸納在表1中。
表1環糊精的物理性能D-葡糖基名稱分子量水中的溶解度空穴寬度編號(g/100ml)(pm)6α-環糊精97214.5470-5207β-環糊精11351.85600-6408γ-環糊精129723.2750-830如表1所示，隨著D-吡喃葡萄糖基的編號增大，環糊精空穴內的空間便增大。所以，可以預計到，包合配合物的穩定性很大程度上取決于環糊精空穴的相對大小和待包合的客體分子的部分。例如，分子太大，不能配合在α-環糊精的空穴內，但也許與較大的β-環糊精形成配合物。有關包合配合物的分子間相互作用的進一步討論可參閱R.J.Clarke，J.H.Coates和S.F.Lincoln所著“環麥芽糖-低聚糖的包合配合物(環糊精)”，刊登在碳水化合物化學和生化學進展一書中，第46卷，第205～249頁(1988)，在此援引，以供參考。
對環糊精在醫藥工業的應用已做了廣泛而深入的研究，因為據報道，它們具有溶解和穩定藥物以及提高生物利用的能力，由此便產生了許多科學出版物、世界范圍內的若干專利和專利申請公告，它們都是針對環糊精作為藥物的用途。例如，參見美國專利4，727，064(Pitha)和4，707，472(Inagaki等人)，4，774，329(Friedman)以及4，432，802(Harate等人)，4，518，588和4，274，985(Szejtli等人)，4，722，815(Shibanai)，4，598，070(Ohwaki等人)4，424，209(Tuttle)和這些專利中引用的文獻。
盡管這種科研活動進行了不少，但由于多種原因迄今工業上用環糊精釋放藥物仍屈指可數。首先，雖然各類環糊精通過在環形體中包合其它分子均可形成包合配合物，但對于多種常用藥物來說，β-環糊精環形體的大小最合適。雖然β-環糊精最容易得到，而且價錢最便宜，但其溶解度也是最低的(1.85g/100ml)，這便大大降低了它作為藥物釋放系統的實用性。當藥物本身基本上不溶時;制得的包合配合物的溶解度通常介于藥物的溶解度和環糊精的溶解度之間，這一點千真萬確。因此，當用β-環糊精包合藥物時，環糊精的主要優點之一即溶解其它不溶藥物的能力便喪失了。
環糊精另一個主要的優點，即穩定和提高藥物生物利用率的能力源于環糊精堅固地包合藥物分子的能力。這些優點在以下場合特別重要(1)藥物在胃內酸性環境中(PH值一般約小于3)通過水解變成惰性;(2)非類固醇抗炎化合物類的藥物刺激胃腸道，或(3)藥物半衰期很短，以致于在幾小時內通過小腸道被迅速吸收，不再以有效的血清濃縮物的形式存在。正是由于環糊精具備形成高穩定的包合配合物的能力，事實上才防止了藥物任意地水解、刺激胃管或過快地被吸收到血液中的現象發生。但是，這種能力取決于是否藥物分子的大小碰巧適合這三種環糊精之一的情況，以便分子內存在很強的吸引力，得到很高的穩定常數。
環糊精包合配合物的穩定常數(或締合常數)K是溶液中的游離藥物和游離環糊精的比例與藥物-環糊精包合配合物(或包合藥物)的濃度的量度。
游離藥物＋CD (K)/() 藥物－CD包合配合物K＝ ([藥物-環糊精包合配合物])/([游離藥物][環糊精])若穩定常數很高，胃腸道中只有比例很小的藥物呈游離態。所以，只有很少的藥物容易受到水解作用和易造成胃腸刺激，以及當藥物溶解度很低時易發生沉淀。盡管如此，隨著藥物在小腸中被吸收，另外的藥物以受控方式從藥物-環糊精包合配合物中迅速釋放，從而使小腸連續吸收藥物。
顯然，當穩定常數低時，在胃腸道游離的藥物比例便很高。這便使大部分藥物暴露在水解環境中。藥物的比例過高還可刺激胃腸道。若游離的藥物具有較低的溶解度，固體藥物將在胃腸道沉積。
盡管有過關于高穩定常數的報道(如某些γ-環糊精-類固醇系高達3.7×104;Uekama等人，“Int.J.pharmaceuticals，”第10卷，(1982)第1～15頁)，但大多數公知的環糊精-藥物包合配合物的穩定常數只在102M-1～104M-1之間(特別是對較小的藥物分子)，為此，環糊精尚未受到普遍歡迎。不僅如此，對于給定的藥物分子所具有的寬范圍分子大小來說，只有一部分需要優異的釋放系統的藥物具有能與三種天然存在的環糊精分子中的一種構成高度穩定的包合配合物的適宜分子大小。
顯然，要確保被包合分子的藥物的高比例，就需要高穩定常數，這也就為什么環糊精迄今仍須被廣泛地應用于工業的原因。按照Habon等人在“J.Pharmazie”第39卷830-834(1984)提出的模型可得到穩定常數的透視關系，它假定藥物的溶解度為10-4M(相對不溶)，1∶1藥物/CD配合物的溶解度為10-3M，且總共存在10-4摩爾的藥物/CD配合物。如果假定穩定常數為104M-1(相對較高)且溶液的總體為100ml(近似為人體空胃，如飯前)，則40%的藥物以不溶的固體藥物形式存在，而10%的藥物溶解，只有50%呈溶解的配合物。對于穩定常數為104M-1、總體積為1000ml(近似為人體進食后的胃)來說，62%的藥物往往以溶解的純態藥物存在，而只有38%為溶解的藥物/CD配合物。對于穩定常數為102M-1、總體積為1000ml來說，99%的藥物往往呈溶解的純態藥物，只有1%為藥物/CD配合物。
為了克服這些問題，研究人員試圖采用在環糊精上取代有基團或側支的改性的環糊精或聚合物環糊精，后一類環糊精一般包括無規聚合的環糊精或無規鍵合到預成型聚合物主鏈上的環糊精。
也有人試圖制備改性的環糊精，盡管大多數對這類改性的環糊精的研究僅限于觀察它們與染料或其它試劑(農藥、殺蟲劑、除草劑或農用試劑除外)之間的相互作用。不僅如此，在某些情況下合成工序似乎介紹的不充分，以致于使其它普通專業人員不能按其報道而實施。
就改性的環糊精而言，目前可得到的環糊精的特征在于，其羥基氫的一些或全部被甲基、乙基、羥乙基或羥丙基取代。在某些情況下，這種改性使環糊精及其與溶解度差的藥物分子構成的包合復合物的溶解度得到提高，但沒解決提高藥物-環糊精穩定常數的問題。而且，許多這類改性的環糊精都是只能控制到有限程度、得到不易分離的一、二和其它無規多取代的環糊精的混合物的改性產物。所以，這種環糊精產物只在“取代度”的表達上看作是相同的。就環糊精聚合物而言，它們同樣也是很難控制反應，因此，一般不可能確定產物種類。況且，還存在著效益問題，即需要大量的環糊精來釋放少量的包合藥物，致使患者不得不吞服多塊膠囊或片劑以得到通常劑量的藥物。
根據文獻報導(Fujita等人“J.Chem.Soc.，Chem.Commun”，(1984)1277-1278和“ChemistryLett”，(1985)11-12;Harada等人，“PolymerJ.”12卷(1980)29-33頁;和Tabushi等人，“J.Am.Chem.Soc.”，101卷(1979)1614頁)，另一類改性是共價連接兩個環糊精分子。但是，沒有進一步的專著用來說明連接的環糊精對包合藥物或其它可用以產生所需生物影響活性的有用試劑(如殺蟲劑，除草劑和農用藥劑)是否有效。
在Tabushi等人報導的改性中(參見“J.Am.Chem.Soc.”，第108卷(1986)4514-8)，β-環糊精用胺和羧酸側支雙重取代。這些官能團使之與氨基酸、色氨酸(包合在環糊精環形體中)的締合作用得到增強。然而，并沒有嘗試與藥物藥劑的可締合基團形成締合以向人體或其它宿主動物釋放藥物。
Kojima等人報道了將維生素煙酰胺共價鍵合到環糊精上的方法(參見“TetrahedronLett”，21卷(1980)，2721頁)。但是，制得的環糊精衍生物往往不適于將維生素釋放到主體動物中，因為煙酰胺和環糊精之間產生的叔胺鍵在斷裂時不能得到活化形式的煙酰胺。不僅如此，在通常條件下，例如在胃中的酸性條件下，該鍵在主體動物體內往往不斷裂。
總之，盡管大量的研究篇幅都是針對改性和未改性的環糊精類，但對溶解性良好、能以藥用方式釋放課題藥物的環糊精衍生物和包合配合物的需求一直存在。這種長期的需求同時導致了對能制備出這種衍生物和配合物的方法和所用中間體的需求。
正是基于以上背景技術才產生了本發明。盡管前述討論中大多數涉及的是用環糊精釋放藥物，但本領域專業人員在閱讀了本說明書之后將會看到本發明可應用到許多其它工業場合，例如殺蟲劑、除草劑、諸如飼料及肥料之類農用品以及食品添加劑等的釋放系統，在此不一一列舉。
本發明提供了一種以分子封合藥物為基礎的藥物和其它試劑的新型釋放系統，即用包括改性和/或連接的環糊精在內的環糊精衍生物釋放藥劑和其它試劑。本發明還提供了以共價鍵合藥物與環糊精為基礎的新的釋放系統，所以，可用環糊精衍生物分子封合一定范圍內的藥物分子(從而形成高穩定性的“包合配合物”或“前藥”)，使得口服一定量的封合藥物后，大部分藥物分子將保持密封狀態直至到達小腸為止。隨著環糊精在小腸內經過12～24小時新陳代謝成葡萄糖，將釋放出藥物分子。對某些藥物來說，用環糊精封合藥物可得到改進的藥物生物利用率，明顯地減弱或消除了對胃管的有害副作用，明顯地減弱或清除了藥物在胃內的破壞作用，改善了藥物的溶解性(游離藥物存在的問題)和改善了藥物的微分散性。這代表了對目前藥物釋放方式所作的實質性改進。
因此，第一組實施方案提供了含氨基環糊精衍生物的包合配合物，其中至少一個C2、C3或C6環糊精的羥基被-NH2取代。業已發現，這類環糊精衍生物溶解性出乎意料地好，即使為其鹽時也是如此。特別重要的是在C6位帶有-NH2的單取代的環糊精、尤其是β-環糊精。還提供了用氨基環糊精溶解藥物的方法。
另一組實施方案提供了制備氨基衍生物的方法，包括以下工序(1)從還含有粉末催化劑的混合物中分離出氨基衍生物，(2)經由環糊精-胍中間體合成氨基衍生物，和(3)從還含有未取代的、二-取代的和其它多取代的環糊精的混合物中有效分離出單取代的環糊精，例如6A-O-甲苯磺酰基環糊精。
又一實施方案提供了在諸多種環糊精衍生物中至少包含有一種藥劑、殺蟲劑、除草劑或農用試劑的包合配合物。在它們之中，特別重要的是取代了一個或兩個氨基氫的氨基環糊精衍生物、二氨基環糊精衍生物、含酯和含酰胺的環糊精衍生物以及其中至少具有一個締合部位，能與被包合的藥劑、除草劑、殺蟲劑或農用試劑的至少一個可締合部位發生締合的環糊精衍生物。相關的實施方案還提供了制備含酯和含酰胺的環糊精衍生物的方法，所說的衍生物對形成包合配合物或作為合成中間體很有用。此外，還提供了用這類改性的環糊精溶解藥物的方法。
其它實施方案提供了用至少一個連接基相互共價鍵合的兩個或多個環糊精，含連接的環糊精的包合配合物，以及制備這類連接的環糊精的方法。
在又一實施方案中，通過使取代或未取代的環糊精共價鍵合到藥劑、殺蟲劑、除草劑或農用試劑上(以便共價鍵斷裂時得到活性試劑)，形成環糊精衍生物。在其它方案中，所述試劑以類似方式共價鍵合到被連接和聚合的環糊精上。其它方案還提供了制備這類衍生物的方法。另一方案提供了將藥物輸送給主體動物的方法。
其它實施方案提供了含至少兩種不同的包合配合物和至少兩種不同的環糊精衍生物的組合物，或含至少一種包合配合物和至少一種環糊精衍生物的組合物，其中的配合物和衍生物選自前述包合配合物和衍生物。在一個優選實施方案中，選用了環糊精衍生物和包合配合物混合物來改善藥劑的釋放性。
其它實施方案提供了含本發明的環糊精衍生物和包合配合物以及藥用載體的藥用組合物。還提供了治療主體動物(包括人體在內)的方法，即施用治療有效量的本發明的藥用組合物。
另一些實施方案提供了“特制”環糊精衍生物的方法，以便形成藥物釋放系統。
本發明的實施方案還提供了色譜組合物，和分離外消旋混合物的對映體的方法。
所以，本發明的一個目的是提供具有合適的溶解度和穩定性(特別是包合了藥劑時)的包合配合物。
本發明的另一個目的是提供環糊精衍生物，它們可來與藥劑或其它有用的試劑一起形成包合配合物。
本發明的又一個目的是提供環糊精衍生物，這類衍生物含有共價鍵合到取代或未取代的，或連接的環糊精上的藥劑、殺蟲劑、除草劑、農用試劑、化妝劑或個人保護劑，其中共價鍵斷裂時將提供活性試劑。
本發明的又一個目的是提供含兩個或多個彼此連接的環糊精的連接環糊精衍生物，和含有藥劑或其它有用試劑的連接環糊精的包合配合物。
本發明的目的還在于提供合成中間體和制備本發明的環糊精衍生物和包合配合物的方法。
本發明的目的還在于提供含有環糊精衍生物和包合配合物的藥物組合物以及使用該組合物治療動物的方法。
本發明的目的還在于提供分離外消旋混合物的方法，和適用于各種分離過程的色譜組合物。
本發明的其它目的和優點將在以下說明中部分提出，也會從以下說明中看出，或通過實施本發明得到了解。利用在所附權利要求中特別指出的物質組合物和方法可實現和得到本發明的目的和優點。
圖1示出了環糊精分子的伯羥基和仲羥基的相對位置;
圖2示出了β-環糊精的編號系統和結構;
圖3A和3B示出了本發明的氨基環糊精;
圖4A和4B示出了本發明的取代的氨基環糊精;
圖5示出了本發明的環糊精包合鹽;
圖6示出了含有用酯鍵連接到環糊精側支上的改性環糊精;
圖7A和7B示出了連接的環糊精;
圖8A至8D示出了二胺、二酰胺、二酯和二醚連接的環糊精;
圖9A和9B示出了本發明具有共價鍵合試劑的環糊精衍生物;
圖10A和10B示出了含有通過酯或酰胺連到環糊精上的布洛芬的本發明的藥物前體;
圖11示出了借助于側支將藥劑基團連到環糊精上的前藥;
圖12A～G示出了本發明普通類型的包合配合物;以及
圖13示出了本發明的色譜組合物。
對本說明書中所用的某些基本術語做出了以下定義。
環糊精-指的是通常可以得到的α-、β-或γ-環糊精。但可以理解，若其它環糊精被發現或能以足夠大的工業用量得到的話，這類環糊精也將包括在本發明中。
環糊精衍生物-指的是其中C2、C3或C6羥基或羥基氫被一個或多個原子或原子團取代的含有環糊精的化合物，即“改性的環糊精”。術語環糊精衍生物還包括其中兩個或多個環糊精連在一起的“連接的環糊精”和其中藥劑一類的有用試劑共價鍵合到環糊精上(以便共價鍵斷鍵時得到活性試劑)的化合物。此術語還包括可用環糊精衍生物形成的任何鹽或水合物。
改性的環糊精-指的是含有取代了C2、C3或C6羥基或羥基氫的一個或多個原子或原子團的環糊精衍生物類。術語改性的環糊精并不是包括兩個或多個環糊精連接起來的化合物或其中有用試劑(如藥劑)共價鍵合到環糊精上的化合物。此術語還包括可用改性的環糊精形成的任何鹽或水合物。
連接的環糊精-指的是用一個或多個橋基連接到一起的兩個或多個環糊精。這種橋基可將一個環糊精的C2、C3或C6位連到另一個環糊精的C2、C3或C6三者之中任一位置上。此術語還包括可用這種連接的環糊精形成的任何鹽或水合物。
前藥-指的是其中藥劑共價鍵合到取代或未取代的環糊精上或共價鍵合到兩個或多個連接的環糊精上以便共鍵鍵斷鍵時得到活性試劑的環糊精衍生物。由此反應得到的產物含有通過連接基連到環糊精或其取代側支上的藥劑的基團，所述連接基是通過藥劑上的官能團與環糊精或其側支上的官能團反應形成的。這樣，藥劑的基團可通過取代了C2、C3或C6羥基或羥基氫的連接基共價鍵合到環糊精上，也可借助于取代了的側支共價鍵合到C2、C3或C6位上。此術語還包括可用這種前藥形成的任何鹽或水合物。
環糊精包合-締合配合物-指的是這樣的包合配合物，其中在取代環糊精的C2、C3或C6位的取代基上有一個或多個可締合的基團或基團部分，所說的基團或基團部分與客體原子或分子的一個或多個可締合基團或基團部分形成締合。這種可締合的部分可包括極性或帶電荷基團或部分，或能氫鍵合的基團或部分。此術語還包括可用這種包合-締合配合物形成的任何鹽或水合物。
環糊精包合鹽-指的是這樣的包合締合配合物，其中環糊精取代基的可締合基團或部分載有凈的正電荷或負電荷，這些正電荷或負電荷能使其與客體原子或分子的相反的帶電荷基團或部分發生締合。此術語還包括由環糊精包合鹽形成的任何其它的鹽或水合物。
藥劑-指的是具有公認藥物用途的化合物或其鹽或水合物。不用說，此術語不打算包括某類可產生生物活性但醫學界或藥物管理部門并不把它們看作是藥劑的化合物。例如，染料不認為是藥劑，即使它可能具有某類生物活性。類似地，術語“藥劑”不包括合成環糊精衍生物時反應混合物中存在的、或形成包合配合物時存在的未反應的反應物、其它產物或溶劑(包括水在內)。
殺蟲劑，除草劑、農用試劑、化妝或個人保護劑-指的是在這類領域中具有普遍公認用途的化合物或其鹽或水合物。在本發明中，染料不認為是這種試劑。類似地，這些術語不包括合成環糊精衍生物時反應混合物中存在的、或形成包合配合物時存在的未反應的反應物、其它產物或溶劑(包括水在內)。
有用試劑-指的是上述定義的藥劑、殺蟲劑、除草劑、農用試劑、化妝或個人保護劑或它們的鹽或水合物。
溶解性-相對于在水或其它水基介質中形成的溶液而言。
現在已經很清楚，本發明包括環糊精衍生物和包合配合物的幾種不同的實例。在以下討論中，先說明結構較簡單的實例，然后在此討論的基礎之上，討論結構較復雜的本發明的環糊精衍生物及包含配合物。制備本發明的環糊精衍生物、包合配合物和中間體的方法將在后面及實施例中詳細討論。
A.氨基環糊精本發明的第一種實施方案包括在具有一種或各種取代基的環糊精中包含藥劑、除草劑、殺蟲劑、農用試劑、化妝或個人保護劑的包含配合物，其中至少一個C2、C3或C6羥基用-NH2取代。用伯胺和仲胺單取代的環糊精在圖3A和3B中給出。
已令人驚異地發現，與相應的未取代的環糊精相比，這類氨基環糊精具有出人預料的溶解度。舉例來說，未取代的β-環糊精的溶解度僅約為1.85g/100ml，6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精的溶解度約為4.8g/100ml，氫氯酸鹽的溶解度高于約20g/100ml。制備其它鹽類，如鹵化物、羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽和硫酸氫鹽等對本技術領域普通專業人員來說是熟知的。測定環糊精包合配合物的溶解度的一般規則是配合物要具有環糊精和所包合的試劑的溶解度之和的一半左右。因此，氨基環糊精及其鹽和水合物形成的包合配合物同樣顯示出出人預料的溶解度。
在本發明中，氨基環糊精有三種作用。第一，它們是合成其它環糊精衍生物有用的中間體。第二，它們對形成同樣具有高溶解度的包合配合物很有用。在β-環糊精空腔為客體分子提供了最佳分子配合，但未取代的β-環糊精的包合配合物不具備所需溶解性的情況下，這種作用將是特別有益的。第三，以下將會更詳細地討論，它們可與含負電荷基團或部分的客體形成包合鹽。若需要更大的溶解度，最好制備鹽形式的氨基環糊精和所得的包合配合物。
B.其它改性的環糊精在另一實施方案中，提供了這樣的包合配合物，其中至少一種藥劑、殺蟲劑、除草劑、農用試劑、化妝或個人保護劑包合在改性的環糊精中。這些改性的環糊精包括至少具有一種取代基的環糊精，其中C2、C3或C6羥基用選自-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6和-R7基團取代，這些基團中，X可代表
Y可代表-N＜，-P＜，
R1～R11可分別代表相同或不同的基團，它們選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基，且其中任意兩個或三個連到同一取代基上的基團可一起表示一個多價鍵合到所述同一取代基上的單基，而且R～R可進一步用至少一個-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6、-R7、鹵素和OR12取代(其中R12按R1～R11定義)。
在以上列舉的包合配合物中，有幾組是優選的。一組是取代的氨基環糊精，即其中至少一個所述C2、C3或C6羥基的取代基的結構式為-YR2R3(Y是N，R2和R3定義同前只是不能都是氫)的環糊精。其中R2是氫且R3代表氨基、羥基或羧基取代了的烷基、環烷基或芳基或R2和R3結合起來代表雜取代多價鍵合烷基的包合配合物也是特別重要的。就前述的氨基環糊精來說，取代的氨基環糊精及其鹽和水合物以及用其制備的包合配合物同樣具有出乎意料的溶解度。取代的氨基環糊精的例子在圖4A和4B中給出。
上述各改性的環糊精形成出乎意料的可溶解的包合配合物，同時每一種這類改性的環糊精借助于可與客體分子部分締合的氨基、羥基或羧基取代基提供了高的穩定常數。在中性水溶液中，氨基取代基質子化成帶正電荷的-NH+3，而羧基產生的質子成為帶負電荷的-COO-基。任一這樣的基團都能與客體分子的帶相反電荷的基團或部分締合，條件是一旦客體的非極性或疏水部分包合在環糊精空腔內，取代的環糊精客體的可締合部分要充分接近。按類似方式，羥基借助氫鍵能與客體分子中的可締合基團締合。圖5列舉了一個相對于帶負電荷的客體的包合鹽。
在上述包合配合物的其它優選種類中，環糊精衍生物用-XR取代，它表示為
其中R1和R9定義如上。酯和酰胺取代具有特殊意義，因為它們代表了將側支連到環糊精上有用的其它連接基。不僅如此，這類鏈還可用來形成側支，后者可含有能形成包合-締合配合物的可締合部分。圖6示出了改性的環糊精。
C.連接的環糊精在本發明的另一優選實施方案中，提供了一種用至少一個連接基將至少兩種以其它方式取代或未被取代的環糊精共價鍵合到一起的環糊精衍生物。所說的至少一個連接基將第一個環糊精在C2、C3或C6位連接到第二個環糊精的C2、C3或C6位。當有兩種只用一個連接基連接并且未以其它方式被取代的環糊精時，這種連接基不是在各環糊精的C6位連接這兩種環糊精的二硫醚。連接的環糊精在圖7A和7B中給出。
這些連接的環糊精可用于制備具有高穩定性的包合配合物。由于含連接的環糊精的包合配合物具有較高的穩定常數，使得胃內的藥物分子的游離濃度低的多，因此，藥物與胃管的相互作用較弱，胃酸與藥物的相互作用也較弱。雖然環糊精可以用任何共價鍵連接，但它們最好用下列通式的至少一個連接基連接-X-R1-Y-，或-R2-其中X和Y可相同或不同，代表
其中R1～R5可代表相同或不同的取代和未取代基團，它們選自烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基，雜環基;R3～R5也可以是氫。圖8A和8B列舉了此方案的連接環糊精。
在另一優選實施方案中，-X-R1-Y-選自以下通式
其中Z是-S-，-O-，或-NH-，且R6～R9代表烷基，烯基或芳基。
連接的環糊精對制備穩定性特別高的包合配合物、尤其是其中客體分子具有兩個或多個非極性或疏水區域的包合配合物很有用。所以，連接的環糊精中的每一環糊精都能包合一種非極性疏水試劑，從而使配合物更易溶解和更穩定。環糊精最好用二胺、二酰胺、二酯或二醚連接，它們鍵合到環糊精的C2、C3或C6位上。但是，連接基也可以是“混合的”。例如，連接基可包括一端在C2位鍵合的胺官能團和另一端在C6位鍵合的酯官能團。類似官能團組合如上所述，但并不僅限于此。
可通過提高鏈中的單元數來改變連接基的長度以適應不同大小的藥物分子。連接鍵最好在酸性條件下是穩定的。通過測定在0.1M鹽酸中的斷鍵速率測定酸的穩定性(采用光譜法和色譜法)。各鍵是以其本身獨特的半衰期為特征的(半衰期為在所給的環糊精樣品中一半數量的鍵斷裂所需的時間)。二胺和二酰胺鍵的半衰期遠高于二酯鍵。酸穩定的連接的環糊精可整體通過胃，但在小腸中迅速分解成葡萄糖和鍵合組分，從而釋放出包合的藥物。顯然，葡萄糖無害，而鍵合組分也可設計成無害的。
另一實施方案提供了其中三個或多個環糊精互相連接的、如下式所示的環糊精衍生物
式中CD代表在C2、C3或C6至少一位上取代的環糊精，n至少為2，R1～R5可分別代表相同或不同的基團，選自氫、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基;R1～R5可另外用R1～R5定義的基團或其它官能團取代。最好，環糊精衍生物含3～5個連接的環糊精，而且基本上是直鏈的。
D.含有共價鍵合藥劑的環糊精衍生物(如前藥)在另一優選實施方案中，提供了通過將一種以其它方式被取代或未取代的環糊精或兩個或多個以其它方式被取代或未取代的連接的環糊精共價鍵合到藥劑、除草劑、殺蟲劑、農用試劑、化妝或個人保護劑形成的環糊精衍生物(其中共價鍵斷鍵時將提供活性試劑)。這種環糊精衍生物的例子示于圖9A和9B。
在優選實施方案中，試劑與改性的環糊精或與連接的環糊精反應，所說的環糊精用選自-XR1、-YR2R3、-SR4R5R6和-R7中的一個基團取代，其中X代表
式中R1～R11可分別代表相同或不同的基團，選自氫、取代和未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基和雜環基;任意兩個或三個鍵合到同一取代基上的基團可結合起來代表一個以多價鍵合到同一取代基上的單基;R1～R11可進一步用至少一個-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6，-R7或鹵素取代。
在最佳實施方案中，共價鍵合到取代或未取代的環糊精上的試劑是藥劑。在此情況下，環糊精衍生物被稱作“前藥”。在又一優選實施方案中，共價鍵應是能在主體動物(如人體)正常的內部條件下斷裂的鍵。例如，對酸解敏感的鍵(如在酯或酰胺中)，易在胃內酸性環境下發生斷鍵。另外，共價鍵可能易受到主體胃或腸內的其它常有的內在條件的作用發生斷鍵。通過產生酰胺和酯連接基將布洛芬共價鍵合到環糊精上形成的前藥分別示于
圖10A和10B中。
由于酯通常是羧酸和醇之間的反應產物，酰胺通常是羧酸和胺的反應產物，所以，當藥劑含有一種羧基、氨基或羥基官能團時，制備的前藥可成為一種有利的釋放系統。盡管如此，在藥劑含有一種含硫羥基或羰基(如硫醇，醛和酮)的條件下也可形成前藥。
羧酸或含羧基一類的藥劑包括梅爾法蘭，苯丁酸氮芥，呋喃苯胺酸，吡咯米酸，聯苯乙酸，吲哚美辛，卡托普利，兩性霉素B，β-內酰胺抗菌素，前列腺素和非甾族抗炎藥類，如托美汀，萘普生，羥氨芐青霉素，酮洛芬，吲哚美辛，非諾洛芬，雙氯酚酸，吡羅昔康，pirprofen，布洛芬，氟比洛芬甲滅酸，舒林酸和雙氟尼酸。
胺或含氨基一類的藥劑包括芐氟噻嗪，梅爾法蘭，呋喃苯胺酸，雙氯酚酸，cardizem，他莫昔芬，磺胺甲惡唑，羥氨芐青霉素，桂利嗪，長春西汀，兩性霉素B，pirprofen，芐環烷，硫姆林和carboplatin。
醇類或酚類或含羥基的藥劑包括普萘洛爾，三氯叔丁醇，兩性霉素B，氫可的松，雙香豆素，硫姆林，倍氯未松，潑尼龍，睪丸素，吡羅昔康，雙氟尼酸和前列腺素。
這類和其它化合物的結構在澳大利亞臨時專利申請PJ0165，PJ0189，PJ0618，PJ1053，PJ1198，PJ1417，PJ4909，PJ4894，PJ5034，PH5278和PJ5354中有介紹，這些文獻公開的內容在此并入本文以供參考。
推薦的是酯和酰胺連接基，因為它們易受水解。方便的是，在所有情況基本相同時，酯比酰胺水解的速度更快，正如下文將要充分描述的那樣，這些特性有助于設計出以受控的速率水解的前藥。所以，前藥可采用這種環糊精衍生物的形式，即環糊精衍生物的至少一個C2、C3或C6羥基用下式的一個基團取代
其中R12和R13是環糊精衍生物水解后能提供一種藥用活性試劑的取代基，R14按R1～R11定義。
另外，也可以設計這樣的前藥，即其中的藥劑基團通過側支共價鍵合到以其它方式被取代或未取代的環糊精上。因此，若藥劑含有羧基，則前藥可采用這樣的環糊精衍生物的形式，即環糊精衍生物的至少一個C2、C3或C6羥基用下式基團取代
其中R15～R18按前述R12和R13的定義，R19～R22按前述R1～R11定義，R23～R26按前述R1～R11定義，只是R23～R26不能是氫。
以下將會討論，可用兩種方法形成含有借助于側支連到環糊精上的藥劑基團的前藥。在第一種方法中，藥劑共價鍵合到已存在的側支上(在環糊精上取代的側支)。在第二種方法中，通過使側支上的第一種官能團與藥劑上的官能團反應將側支先連到藥劑上，然后使側支上的第二種官能團與環糊精上的官能團反應，將側支共價鍵合到環糊精上。雖然這兩種合成方法都能通過側支得到藥劑與環糊精的共價鍵，但后一種合成方法在特定的環境下是受推薦的。
如果藥劑含有氨基或羥基，前藥可采用這種環糊精的形式，即環糊精的至少一個C2、C3或C6羥基用下式的一個基團取代
其中R27～R32是在環糊精衍生物水解后能提供藥用活性試劑的取代基，R33和R34按前述R1～R11所定義，R35～R38按前述R1～R11所定義，只是R35～R38不能是氫。
圖11示出了其中藥劑基團借助側支連到環糊精上的前藥物前體。
本領域普通專業人員很快會認識到，在藥劑基團借助于側支連到環糊精上的實施方案中有許多變種。況且，通過常規試驗，可改變側支的長度和其上的取代基以便進一步控制水解速率。
例如，在將環糊精鍵合到藥劑基團上的酯或酰胺鍵的協同堿解中，側支上引入的氨基起著堿的作用，有助于從前藥中釋放出藥劑。氨基與酯或酰胺鍵之間的距離也會影響水解的速率。
在對圖9A和9B的說明中，藥劑基團既可以包合(或部分包合)在環糊精環形體中，也可以在環形體之外。處于這兩種狀態之間的平衡狀態也是可能的。在藥劑基團包合在環形體的情況下，前藥可提供穩定性特別高的藥物釋放系統，因為共價鍵斷鍵時可提供活性藥劑包合在環糊精環形體內的包合配合物。當然，如果藥物基團不被包合也可得到同樣結果，因為一旦共價鍵裂鍵，活性藥劑將在溶液中自由形成包合配合物。此外，在連接基是諸如酰胺的情況下，裂鍵時會提供帶正電荷的氨基和帶負電荷的羧基，然后它們自由締合，從而得到包合-締合配合物。這種包合-締合配合物(其中締合是在帶有相反電荷的基團或部分之間發生)稱作“包合鹽”，也可提供很高穩定性的包合配合物。
E.包合配合物的形成如果將環糊精于水、DMF或某一合適溶劑中的溶液加到某一合適的藥劑溶解在同一溶劑的溶液中，可形成包合配合物。減壓蒸發脫除溶劑可回收到純態的包合配合物。
按照本發明可形成若干種不同類型的包合配合物，形成的配合物取決于所用的具體環糊精衍生物和客體。
圖12A～G示出了普通類型，即(A)-主體-一客體;(B)和(E)兩主體-一客體;(C)-主體-兩客體;(D)，(G)和(F)兩客體-兩主體。包合物表示為矩形不意味著包合物具有任何特殊的幾何形狀。沒有包合物從環形體的特殊端進入的任何含義。鍵合到環糊精上的“X”可代表本發明改進的陽離子。
圖12A示出了典型的-主體-一客體包合配合物，其中改進的環糊精包括客體的一種非極性或疏水部分。
圖12B示出了兩主體-一客體配合物，其中的客體有兩種非極性或疏水區，各區均被改性的環糊精包合。在具有多個非極性或疏水區的較大分子區中，這種情況更普遍。
圖12C示出了一主體-兩客體配合物，其中環糊精同時包合兩個客體分子。業已發現，β-和γ-環糊精因其空腔尺寸較大能夠包合兩個客體分子。
圖12D示出了兩主體-兩客體配合物，其中兩種改性的環糊精包合兩種客體，各客體具有兩個非極性或疏水區。
圖12E，12F和12G示出了可用本發明的連接的環糊精形成的包合配合物。在
圖12E中，連接的環糊精包合了同一分子的兩個疏水部分。對含有多個芳烴部分的相對較大分子來說，這可能更普通。可以預料到，具有合適的鍵長、示于
圖12E的包合配合物的穩定常數比示于
圖12B所示的配合物要大。類似地，如果鍵具有合適的長度，可以預料，
圖12F的包合配合物(其中連接的環糊精包合兩個分子)要比
圖12D所示的配合物(其中環糊精未被連接)更穩定。
圖12G表明連接環糊精包合配合物中的兩個客體被各自包合在每個連接的環糊精中。
在前述出版物(R.J.Clarke，J.H.Coates和S.F.Lincoln著的“環麥芽糖-低聚糖(環糊精)的包合配合物”“糖類化學和生物化學進展”卷46，205-249頁(1988))中可見到對各種包合配合物的詳細討論。
綜上所述，本發明提供了幾種環糊精衍生物和包合配合物，它們對形成藥劑、殺蟲劑、除草劑、農用試劑、化妝或個人保護劑的包合配合物很有用。還提供了諸如前藥一類的環糊精衍生物，它們對釋放藥劑和所述其它試劑以實現它們的目的應用是有益的。
本發明包括前述包合配合物和環糊精衍生物的多種不同用途。很容易地可以看出，這樣的配合物或衍生物在藥物釋放方面是特別有用的。因此本發明的其它實施方案是一種前述包合配合物或環糊精衍生物與藥劑和藥用載體結合在一起構成的藥物組合物。
為制備本發明的藥物組合物，需要的話，可將本發明的包合配合物和環糊精衍生物與藥用賦形劑和輔藥混合。輔藥可以是不同形式，這取決于給藥所要求的制劑形式。本發明的藥物配合物以適合口服、直腸給藥或腸胃外注射的單一劑量形式是合意的，最好是口服給藥。
適合口服劑量形式的組合物例子，可提到的有口服液體制劑如懸浮液，糖漿，酏劑和溶液;或粉劑，丸劑，膠囊劑和片劑;適合腸胃外給藥的組合物的例子是注射液，而用于直腸給藥的組合物的實例則是栓劑。考慮到給藥的簡便，片劑和膠囊劑是最好的口服劑量單位形式。對于口服劑量形式的組合物，上述輔藥可以是寬范圍不同的形式。對于口服液體制劑，輔藥包括例如水，二元醇，油類，醇類等，對于固體制劑，淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘合劑，增稠劑，崩解劑等最為適用。對于腸胃外給藥的組合物，所說的輔藥包括無菌水，鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖混合液。對于普通技術人員來說，設計并制備本發明的藥物組合物的這些給藥形式是熟悉的。
正如上面討論的那樣，這樣的包合配合物特別是前藥可設計為產生不同的和控制的藥物釋放速率。因此，要產生一種或多種藥物的持久釋放，可以利用一種或多種包合配合物的混合物、一種或多種前藥的混合物，或它們的混合物。這樣的組合物是本發明的另一方面。例如，含有借助于酯共價鍵合到環糊精上的藥劑的前藥可與含酰胺鍵的前藥混合。酯鍵往往較快地水解而放出藥物，但酰胺鍵水解較慢，因此可以持久地釋放藥物。另外，具有不同側支的前藥可用于產生不同的釋放速率。同樣地，也可以利用不同的包合配合物的混合物，例如含有鍵合的和改性的環糊精的配合物的混合物。也可以利用包合配合物和前藥的混合物。此外，可以采用這樣的組合物實現兩種不同藥物的一同給藥。
治療宿主動物(包括人在內)的方法包括施用治療上有效量的本發明的藥物組合物。本發明的包合配合物和藥物衍生物的應用可以顯著地提高許多藥物的性能，這很重要。因此，劑量必然比通常的規定量要低以獲得這些改進的性能。例如，藥物改進的溶解性會導致改進的生物有效性，其結果，可能會使患者的所需用藥劑量降低，從而減小了毒性作用。同樣地，改進的穩定性也會提高在胃中遭受水解或破壞的藥物的生物有效性。相反地，現在服用，破壞胃粘膜并引起胃刺激的高劑量藥物也成為可能，不必擔心出現嚴重的并發癥。
本發明的包合配合物和前藥也可用于釋放任何生物有效性要求改進或始終如一的藥物，例如對一些患者可能產生反常反應的藥物。此外，環糊精包合配合物還能改進、改良或除去一些化合物的味道，從而使其更易于被用戶接受。這一點對于獸用化合物是特別有用的，好的味道對于動物用藥是非常有益的。
如前所述，為了適于包合藥物的釋放，一般要求穩定常數為103～104M-1。據信本發明的包合配合物和環糊精衍生物可以提供大約103M-1-大約105M-1或更大的穩定常數，這樣便使所得包合配合物適于釋放藥物。穩定常數最好是至少為大約10M。雖然在某些情況下，半衰期較短的一些前藥是合乎需要的，但在酸性環境中半衰期長的前藥對于釋放藥物是有用的。
還有，本發明的環糊精衍生物和包合配合物也可用于色譜組合物。環糊精是手性化合物，因此，以一種對映體形式即D(+)-環糊精存在(在討論環糊精的手性時，通常只用D(+)-來表示，因而，在本說明書中以前沒有過)。因此，合成分子的(+)和(-)對映體在環糊精環形體中的配位，造成兩種非對映異構體的配合物
(+)-對映體.D(+)-環糊精;和(-)-對映體.D(+)-環糊精。
取決于對映體和D(+)-環糊精之間相互作用的大小，這兩種非對映異構配合物的穩定性在一定程度上將不同。如果D(+)-環糊精化學鍵合到固體載體上，就產生了新的色譜組合物，由于鍵合D(+)環糊精的配位穩定性不同，就可分離(+)和(-)對映體。因此，本發明的另一實施方案包括鍵合到固體載體上的本發明的環糊精衍生物。所得的色譜組合物適合于以分析規模或商業規模分離對映體。本發明的包合配合物鍵合到載體上也是本發明的一個實施方案。
例如，本發明的色譜組合物可用于生產如L-氨基酸(例如谷氨酸-鈉)和L-蘋果酸一類的化合物，它們通常用酶催化方法生成，世界上每月要生產數百萬噸。采用環糊精分離法是有利的，因為在工業規模上操作要比酶法容易，并且生產酶的費用也高。
這樣，本發明的色譜組合物包括至少一種經適當的連接基或間隔基鍵合到固體載體上的本發明的包合配合物或環糊精衍生物。例如，α-，β-和γ-環糊精可以于它們的一個或多個伯或仲羥基上反應形成氨基環糊精，并可用作固定相、固定相的組分或流動相的添加組分而用于手征色譜的對映體分離過程。通過能將載體連到連接的環糊精的C2、C3或C6位的連接基或間隔基，或通過能將載體共價鍵合到連接的環糊精的連接基上的連接基或間隔基，可將本發明的連接的環糊精連到載體上。
舉例來說適合的固體載體是纖維素基載體。適合的連接基或間隔基是類似于鍵合環糊精分子用的基團。
這樣的色譜組合物的例子闡明于
圖13中。
按形成前藥的類似方法，本發明還提供了一種分離對映體的外消旋混合物的方法。在此方法中，外消旋混合物與定量的環糊精衍生物反應，以便將外消旋混合物的對映體共價鍵合到環糊精衍生物上，形成非對映異構環糊精-對映體衍生物。不同的非對映異構環糊精-對映體衍生物具有不同的性質，于是可以通過常規方法分離。之后，可將各單獨的衍生物的共價鍵裂鍵，得到環糊精在溶液中的各分離的對映體。然后，采用標準分離技術從環糊精中分出對映體。在此方法中，首先把環糊精的羥基保護起來，可能有助于賦予環糊精極性并更易于分離。如果羥基被保護，就要求脫保護步驟先于斷裂共價鍵步驟(如水解)。
形成酯鍵或酰胺鍵可能是理想的，因為這樣的鍵通過簡單的酸解就可斷裂，從而在溶液中得到分離的對映體。這種外消旋混合物的對映體最好經過某些初期改性，以便能使其形成酯鍵或酰胺鍵。不過，根據本文的指導和先有技術，這樣的改性對于本技術領域的普通技術人員來說是可以掌握的。
Ⅳ.合成方法和中間體這一部分提供制備本發明所用的各種環糊精衍生物和中間體的合成方法。
A.在C2、C3或C6位上取代有離去基團的環糊精中間體的制備以下提供制備環糊精-離去基團中間體的幾種可能合成途徑。
為了便于闡明，用推薦的離去基團-對一甲苯磺酸酯來討論合成(見下面方案1的步驟A)。不過，熟悉本技術領域的人都知道，其它離去基團如甲磺酸酯和其它磺酸酯及碘化物可以(和已經)以類似的方法生成，這些離去基團很可能也成功地用作中間體。
1.6A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精這些環糊精在C6上取代有甲苯磺酰基(即，6A-O-甲苯磺酰基環糊精)。6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精(6A-CDOTS，2)可由Melton等人的方法[見Carbohydrate Research，18，(1971)，29～37]制備。不過，業已發現，為了獲得最高產率的6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精，反應劑的量和反應混合物的濃度要根據所用溶劑和反應劑的純度而改變。這樣的最佳參數提供于下面的實例中。
也可根據Melton等人所述的方法改變處理工序。例如，可以將反應混合物傾倒于大量的冷丙酮中或其它適合的溶劑中并通過過濾或離心和潷析法收集白色沉淀，而Melton等人通過減壓蒸餾，以與水形成共沸物來除去溶劑。所得固體或粘稠液體可通過與丙酮或其它適合的溶劑研制并經過濾或離心分離來收集固體。最好純制粗產物以除去未反應的環糊精和多-對-甲苯磺酸酯，因為它們在以后要求用6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精作為中間體的合成中較難除去。
意外地發現，利用反相色譜，可以預想不到的高效純制單取代的環糊精，例如從單取代的環糊精、未取代的環糊精和多取代的環糊精的混合物純制6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精。在此方法中，粗產物6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精的樣品，用極性溶劑裝于反相色譜柱中。未反應的α-環糊精和比6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精極性高的物質，用該極性溶劑洗脫而從色譜柱中除去。然后，用同樣的溶劑或極性較低的溶劑從色譜柱上收集6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精，最后，用極性更低的溶劑從色譜柱上洗脫較高取代的和低極性物質。意外地發現，色譜柱中可以填加比通常認為可能的量大得多的物質并仍然可對所要求的組分進行純制。通常，用反相色譜柱可分離的混合物最高重量是，每根填充柱小于約1g/100ml。例如，Murakari等人《Tetrahe-dron Lett》，28，(1987)，321-7中指出，裝140mg粗產物2A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精于RP8色譜柱中，一種估計的重量/體積比僅僅是每根填充柱為1g/1000ml。不過，業已發現，單取代的環糊精可以以每根填充柱填加混合物重比大約1g/100ml，1g/20ml甚至1.25g/10ml大的量分離。事實上，每根填充柱可以有效地分離高達約1.8g/10ml的量，并且沒有洗脫的未取代的和多取代的環糊精餾份的污染。超過大約1.8g/10ml，某些多取代的環糊精會污染單取代的環糊精。為了進行分離，最好選用C18反相色譜柱。例如，多達約6.6-7.0g的粗產物6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精可溶解于最小量的30%甲醇水溶液中，用泵裝到19×150mm C18μ-Bondapack HPLC柱中(估計的重量/體積比相對于每6.5cm3柱材料為1g)。這可以用30%甲醇水溶液以15ml/分的速率洗脫，得到純的α-環糊精和6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精。然后，用甲醇洗柱，分離出多-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精。
α-環糊精的二-O-對-甲苯磺酰基衍生物也已經用反復凝膠色譜分離出。將粗產物的水溶液加到凝膠G15柱中，用水洗脫并收集餾份。含α-環糊精的任何二-O-對-甲苯磺酰基的衍生物的餾份蒸發至小體積后再加到凝膠柱中并再次用水洗脫。重復以上過程直至得到純的二-O-對-甲苯磺酰基衍生物餾份。可以改變操作條件，使多-O-對-甲苯磺酰基衍生物的產率提高到含六-O-對-甲苯磺酰基衍生物(全部是伯位)，例如，見Umezawa等人于Bull.Chem.Soc.Jpn(1968)，464-8中所述的方法。
相應的6A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精可以采用Mel-ton等人的方法制備。但已經發現，可以用更高的反應混合物濃度并獲得更好產率的6A-O-對甲苯磺酰基-β-環糊精。該產物用重結晶法可以大體上提純，不很純的產物可進行進一步的反應。采用所述的反相色譜按照對6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精進行分離那樣可以獲得非常純的6A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精。可以料想，以類似的方法可以制備和提純6A-O-對-甲苯磺酰基-γ-環糊精。
該方法應用于工業規模時，試劑的純度和含水量成為更加至關重要的問題。已經發現，含水百分率是結果的決定性變量在β-環糊精或溶劑中含水量太小時會引起超量的多-O-對-甲苯磺酰基衍生物形成;而含水量太高時會引起產率的急劇降低。可接受的含水量，在溶劑中約為0.02%，而在環糊精中則約為10%。其它程序的改變也是可以的。在處理過程中，最好是用乙醚-丙酮混合溶劑而不用丙酮沉淀出產物。所得懸浮物應放置沉降以便潷析和過濾。為了有效地色譜分離，對每根填充柱容積而言，裝入反相柱中的分離物質量須較少。設計大規模生產的工藝化學家和工程師能夠考慮到可能出現的其它變化。實施例1，4和5闡明了大規模制備6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精和6-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精的方法。
2.2A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精2A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精(即2A-O-甲苯磺酰基環糊精)可以由一種對-甲苯磺酸活性酯與環糊精在DMF和碳酸鹽水溶液緩沖劑中反應來制備。例如，見Breslow等人在《Tetrahedron Lett.》23，(1982)，3451中公開的方法。另外，如Murakami等人在《Tetvahedron Lett.》28，(1987)，321中所述，用錫試劑可以在環糊精的C2上單甲苯磺酰化環糊精。
反相色譜法，特別是柱中填加了比上面分離6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精時所述的量大得多的分離物質時是提純這種物質有效的方法。
3.3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精關于制備3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精已有一些報導。例如，Hattori等人，J.Am.Chem.Soc.97，(1975)，4432-4和Fujita等人，J.Am.Chem.Soc.108，(1986)，2030-4。需要注意，例如，在文獻中關于對-甲苯磺酸酯的取代位置有些混亂，有些觀點已經撤消。例如，Breslow等人在《Tetrahedrom Lett.》23，(1982)，3451的文章不同意Hattoris等人在《J.Am.Chem.Soc.》97，(1975)，4432-4中斷言得到3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精。不過，Fujita等人(Tetrahedron Lett.25(1984)，5673-6和Fujita等人(J.Am.Chem.Soc.108，(1986)，2030-4)聲稱得到了3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精和其它C3磺酸酯。
雖然下面說明本發明的實例表明本發明似乎只與6A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精有關，但兩種仲O-對-甲苯磺酰基衍生物(2A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精和3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精)也可用來生產相應的仲環糊精衍生物。不過熟悉本技術領域的人知道，2A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精和3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精及相應的所需的環糊精衍生物的合成路線可以不同于6A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精及相應所需衍生物的合成路線。
例如，與環糊精甘露環氧化物(按Breslow等人在J.Am.Chem.Soc.105，(1983)，1390-1及其參考文獻所述的方法制備)相比3A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精可能是不大合意的中間體。另一個例子，已經知道，2A-O-對-甲苯磺酸酯不被某些親核試劑取代(見Murakami等人著的“Tetrahedron Lett.28，(1987)，321)，這樣，熟悉本技術領域的人們就需要用若干另外的親核試劑進行常規試驗來決定最佳合成方法。不過，熟悉本專業的普通技術人員有本文的指導并借助公開的文獻，能夠設計出實施所需轉變的合適的合成方法。
B.2A-疊氮基-2A-脫氧-環糊精;3A-疊氮基-3A-脫氧-環糊精和6A-疊氮基-6A-脫氧-環糊精中間體的制備參考方案1，O-甲苯磺酰基-環糊精(CDOTS，2)轉變成環糊精-疊氮化物中間體(CDN3，3)在步驟B示出。從6A-O-對-甲苯磺酰基-環糊精制備6A-疊氮基-6A-脫氧-環糊精的方法已經確定(例如見Melton等人，Carbohydrate Research，18，(1971)，29-37)。將6A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精溶解于溶有疊氮化鈉的水中，加熱此溶液直至反應完成。該溶液經減壓蒸餾濃縮，加定量的1，1，2，2-四氯乙烷以沉淀出環糊精物質。經過濾或離心分離和潷析收集沉淀物，在水中加熱沉淀物并除去有機層從而除去1，1，2，2-四氯乙烷。用凝膠G15色譜法及水作為洗脫液，提純所得疊氮基-脫氧環糊精。
C.2A-氨基-2A-脫氧-環糊精;3A-氨基-3A-脫氧-環糊精和6A-氨基-6A-脫氧-環糊精的制備參考方案1，氨基-脫氧-環糊精(CDNH2，4)在既可以從相應的疊氮基-脫氧-環糊精3制備，也可以直接從相應的O-對-甲苯磺酰基-環糊精2制備。如前面所討論的，氨基-脫氧-環糊精4本身可用于形成包合配合物，也可作其它所需環糊精衍生物的中間體。
1.從疊氮基-脫氧-環糊精制備氨基-脫氧-環糊精從6A-疊氮基-6A-脫氧-α-環糊精制備6A-氨基-6A-脫氧-α-環糊精的方法在Melton等人著的Carbohydrate Research18，(1971)，29-37中給出。不過，正如下面所討論的那樣，業已發現，以Melton等人的方法制得的6A-氨基-6A-脫氧-α-環糊精不能用普通的分離技術從反應混合物中分離出。
按照Melton等人的方法，通過在水中溶解疊氮化物，并使溶液與氫在一個Parr氫化器中(即30Psi壓力下的氫氣)及鈀黑存在下長時間反應可使6A-疊氮基-6A-脫氧-環糊精轉變成6A-氨基-6A-脫氧-環糊精。然而，細分散的鈀很難從所得溶液中除去。通過0.2μm過濾器過濾不能除去全部粉狀催化劑。意外地發現，在排除氫氣之后，可以加少量絮凝劑(可以是氯化烴如1，1，2，2-四氯乙烷)以混凝鈀黑催化劑。放置短時間后(例如，15分鐘)，很容易從溶液中濾除其它方法不能完全除去的鈀。這一方法也可用于從例如鈀、鉑或鎳那樣的粉末催化劑中分離環糊精衍生物。最后，蒸發此溶液得到氨基-脫氧-環糊精。上述氫化過程也可以在環境壓力下進行，特別是工業規模下。
疊氮基-脫氧-環糊精慢慢地水解，并發現氫化后所得的胺化物含有一定量的母體環糊精。氨基-脫氧-環糊精可以通過例如離子交換色譜法提純。可將氨基-脫氧-環糊精溶液加到H+型陽離子交換柱中(如，Amberlite IRC50，Amberlite CG120，BioRex 70，BioRad AG50 WX-2)。非胺物料用水從柱上洗脫，之后鍵合的胺可以用鹽酸、乙酸或其它酸洗脫，得到氨基-脫氧-環糊精鹽，或者用氨溶液洗脫，得到游離的氨基-脫氧-環糊精。由于胺的鹽耐氧化和其它降解過程，可以預料其貯存穩定性更好。使此胺的溶液通過OH型陰離子交換柱即可從成鹽中釋出游離的胺。另外，也可以通過Bio-Rad Cellex P(氫型)陽離子交換纖維柱來分離氨基-脫氧-環糊精，首先用水洗脫收集環糊精和未反應的疊氮化物，然后用1M氨溶液洗脫收集氨基-脫氧-環糊精。
2.從O-對-甲苯磺酰基-環糊精制備氨基-脫氧-環糊精通過用氨取代對-甲苯磺酸酯也可以直接從O-對-甲苯磺酰基-環糊精2制備氨基-脫氧-環糊精4。此合成路線比疊氮化物還原可能更可取，特別是在大規模工業生產過程中，因為可以得到更純的更高產率的產物，使用易爆試劑較少，反應步驟也少。說明這一路線的三種方法如下ⅰ.將O-對-甲苯磺酰基-環糊精溶解于濃氨水溶液中，攪拌反應混合物直至所有O-對-甲苯磺酰基-環糊精消耗掉。不過，該法存在的問題是氫氧化物競爭將O-對-甲苯磺酰基衍生物水解成母體環糊精。在溶劑蒸發后可以分離出純的氨基-脫氧-環糊精并用上面提到的方法提純。
ⅱ.O-對-甲苯磺酰基-環糊精可以與液氨在大氣壓下(溫度低于-33℃)或者在高壓釜或類似設備中于較高壓力下反應。該方法避免了競爭水解反應并在氨被蒸發后得到純的氨基-脫氧-環糊精。
ⅲ.將O-對-甲苯磺酰基-環糊精溶解于合適的非親核溶劑如DMF中并用氨飽和此溶劑。于確定好的不同溫度下通氨氣于此溶劑中，最有效地轉化O-對-甲苯磺酰基-環糊精成為胺化物。除去溶劑后得到氨基-脫氧-環糊精。
還有一個合成路線，如方案1的步驟E和F所說明的，通過環糊精-胍中間體(CDN＝C(NH2)2，5)，從相應的O-對-甲苯磺酰基-環糊精2(或環糊精-離去基團中間體)也可以得到氨基-脫氧-環糊精4。例如，6A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精(1g，1摩爾當量)與大約2～10當量最好是約6當量的碳酸胍[(NH2)2C＝NH)2·H2CO3)在干燥的DMF(約為1ml.g-1～10ml.g-1最好是約為1ml.g-1)中加熱過夜，加熱溫度為約65～120℃最好是約100℃。可收集加入熱乙醇(50ml)形成的沉淀，再溶解于水中并用乙醇再次沉淀。將收集到的沉淀溶解于熱的KOH水溶液(10ml，2g)中并回流過夜。排出氨氣。粗產物6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精用乙醇沉淀，再溶于水中，用乙醇再次沉淀，得到800mg6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精。
D.側支取代的環糊精環糊精(α-，β-或γ-)或簡單衍生的環糊精(這里至少一個環糊精羥基被不同的功能基或離去基團取代)可以與另一類物質(即原子或分子)反應，使環糊精成為側支取代的環糊精。這種側支可以含有能進一步精心改進這種分子并能與包合的分子發生締合的官能能。連接于環糊精上的官能基或離去基團可以在環糊精的C2，C3或C6任一位置上，該側支也可連接于環糊精的C2，C3或C6任一位置上。
在側枝通過可水解基團如酯或酰胺連于環糊精上的情形下，該鍵合基可被水解而恢復此側枝為原來的形式。在側枝是藥劑、殺蟲劑、除草劑、農用試劑、化妝或個人保護劑的殘基的情形下，通過水解可以得到這種試劑的活性形式。任何一種這樣的試劑直接或通過已有的側枝共價鍵合于已取代的或未取代的環糊精上，可以提供具有改進穩定性和/或釋放性質的試劑衍生物。當藥劑直接或通過有的側枝共價鍵合于已取代的或未取代的環糊精上時，這種衍生物叫作“前藥(prodrug)”。前藥可看作是一種側枝取代的環糊精的衍生物。
因而，制備側枝環糊精的化學和原理也可適用于制備前藥。如果功能基(X)與不同的功能基(Y)反應得到(Z)，那么，如果功能基X是連接在環糊精(CD-X)上，它可能與作為藥劑(Y-DR)的一部分的功能基(Y)反應，得到藥劑共價鍵合于環糊精上的前藥(CD-Z-DR)。如果前一功能基(X)是在側枝環糊精上(CD-側枝-X)，在類似條件下會發生類似的反應，得到藥劑連接于環糊精側枝上的前藥(CD-側枝-Z-DR)。也就是說，如果CD-X+Y-DR→CD-Z-DR，那么，同樣地，CD-側枝-X+Y-DR→CD-側枝-Z-DR。
另外，如果連到環糊精(或環糊精側支)上的官能基(X)與藥劑上的功能基(Y)(藥劑的替代部分)反應，那么如果前面的官能基(X)是藥劑的一部分而后面的功能基(Y)是連接在環糊精上，在類似條件會發生類似的反應。也就是說，如果CD-X+Y-藥→CD-Z-藥，那么，同樣地，CD-Y+X-藥→CD-Z′-藥。
因此藥物可連接到環糊精已存在的側支上以兩種途徑形成前藥(1)藥劑可與側支環糊精反應形成前藥;或(2)首先將側支連接于藥上，然后這一側支再與環糊精或簡單衍生的環糊精反應形成前藥。也就是說，或者(1)CD-側支-X+Y-藥→CD-側支-Z-藥;或者(2)CD-X′+Y′-側支-Z-藥→CD-側支-Z-藥。為了確保產生最小量的副產物，所選用的合成方法應根據環糊精上的官能基，側支和藥劑來確定。
在生成側支環糊精的任一反應中，都可能形成一些異構體。它們包括非對映異構體，幾何異構體和結構異構體。在多數情形下，可以通過物理和色譜技術分離這些異構體。環糊精可以對映體取得，因此，環糊精與手征性分子的外消旋混合物反應將得到側支環糊精的非對映異構體混合物。在某些情形下，這些混合物是可以分離的。如果環糊精與其側支間的鍵能夠經水解而得到原來形式的手征性分子，那么，這就成為制備純對映體化合物的方法。
例如，布洛芬6A-O(α-甲基-4-異丁基苯乙酰基)-β-環糊精前藥的兩種異構體可以用已知方法甲硅烷化(例如用氯化-t-丁基二甲基硅烷，氯化-t-己基二甲基硅烷或三氟-t-己基二甲基硅烷)并在硅膠柱上分離衍生的異構體，用例如氯仿或石油醚-氯仿梯度洗脫(見實例26)。然后，水解該純的甲硅烷化前藥并用已知方法提純，例如用甲醇-鹽酸或用氟離子(如氟化四正丁銨/四氫呋喃)處理。最后，異構體被去保護并鑒定。
E.通過胺鍵合側支取代的環糊精的制備任何伯或仲胺(NR)都可通過取代反應取代連到環糊精(CD-L)上的適宜的離去基團(L)，得到一種側支通過胺鍵連接到環糊精上的側支環糊精(即CD-L+NR→CD-NR)。例如，離去基團可以是對-甲苯磺酸鹽(OTs)，這樣，CDOTs+NR→CD-NR。某些叔胺也可以使用，例如Matsul等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，51，(1978)，3030。一些胺連接了側支的環糊精(CD-NR)已有報導并由Croft等人述評，Tetrahedron，39，(1983)，1417-74，所引參考文獻敘述了制備方法。
典型的反應方法包括O-對-甲苯磺酰基-環糊精與胺(該胺可進一步被取代)反應，用同一種胺作溶劑并加熱反應混合物直至反應完成。后處理通常包括用適當的溶劑例如丙酮、丙酮-乙醚或某些簡單的伯醇沉淀粗產物，接著，通過過濾或離心和潷析收集沉淀。由乙醇水溶液中重結晶來提純。如果不能用同樣胺作溶劑，將過量的胺溶解于最少量合適溶劑如DMF、HMPA或二甘醇二甲醚中是常見的作法。后處理與上述類似。在所有情形中，使用無水O-對-甲苯磺酰基-環糊精、胺和溶劑產率最好。
例如，將O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精溶于二氨基丁烷中，于約50～120℃最好是約70℃下，加熱約1～24小時最好是直至反應完成。加入丙酮或其它合適的溶劑如C1-C6伯醇以沉淀出產物，然后，經離心或過濾收集產物，再用更多的丙酮洗滌。產物通常由乙醇水溶液中重結晶。
所說的胺也可以是雜環的部分。例如，將O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精和六水合哌嗪(從1當量至大過量，最好是約10當量)溶解于合適的溶劑如DMF中(每克O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精約用1ml)。于約70～150℃最好是約120℃下加熱反應混合物并一直攪拌至反應完成。在游離胺較貴的情形下，可以加吡啶或僅以吡啶作溶劑，在反應混合物中摩爾過量的胺不足以與產生的所有對-甲苯磺酸反應。
接著，進行后處理，即把熱反應混合物傾倒于過量丙酮或乙醇溶劑中并處理上面的沉淀。產物一般用乙醇水溶液重結晶。對于去活化的胺如苯胺，與上述內容相比，所需反應時間更長和/或反應溫度更高。
在二胺中有兩個活性氨基和環糊精已用一個以上對-甲苯磺酰基或其離去基團取代的情況下，此二胺與取代的環糊精的反應產物可以含有兩個側支或二胺封端，或者是一種聚合的環糊精，其聚合度為2或更高。
連接藥劑布洛芬于一個側支上再通過胺連到環糊精上的兩種方法，下面已給出并詳述于這部分下面的實例中。在第一種方法中，上述O-對甲苯磺酰基-β-環糊精與六水合哌嗪的反應產物(6A-脫氧-6A-(1，4-二氮雜環己基)-β-環糊精)，在DMF-吡啶中被過量的布洛芬的酰基氯(Ibcl)酰化，于室溫下反應過夜。后處理和重結晶后得到前藥。在第二種方法中，O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精與Ibcl和哌嗪形成的酰胺反應(以類似于實例48所述方法用哌嗪代替1，4-二氨基丁基，向過量無水哌嗪中加Ibcl很容易制得所說的酰胺)，是在干燥吡啶中于約70°～80℃反應過夜。后處理重結晶后得到同樣的前藥。
對于有一個以上活性胺的側支，最好是以第二種方法制備前藥。例如，6A-脫氧-6A-(4-氨基-丁氨基)-β-環糊精與酰化劑如Ibcl反應，得到產物的混合物。因此，例如6A-脫氧-6A-(4-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰氨基)-丁氨基)-α-環糊精這樣的前藥(布洛芬通過酰氨功能基連接到6A-脫氧-6A(4-氨基丁氨基)-環糊精上)用第二種方法制備非常方便。
＊DR＝藥劑基團，方案2
方案2說明了前藥的水解。這種前藥包含一種藥劑基團，后者是用酰胺連到借助于氨基取代的環糊精的側支上。這種前藥，在水存在下很容易水解，這一水解過程據推測是被仲胺加速的堿催化反應。水解結果，釋放出原本活性形式的藥并伴隨著氨基烷氨基-環糊精的重新形成。
F.經硫連接的側支取代的環糊精的制備側支也可以通過硫鍵取代到環糊精上。側支本身可以有另外的官能基，使之能進一步精細加工或締合其它被包合分子。有些方法已敘述于文獻中并在下面介紹。
1.硫醇鹽與脫氧-碘代-環糊精的反應按照Tabushi等人在J.Am.Chem.Soc.108，(1986)，4514-8中介紹的類似方法，硫醇的鈉鹽與脫氧-碘代-環糊精在干燥DMF中，于氬氣氛下加熱時反應，得到相應的硫代環糊精。
2.硫醇與環糊精環氧化物的反應按照Breslow等人在J.Am.Chem.Soc.105，(1983)，1390-1中介紹的類似方法，硫醇與環糊精的環氧化物在碳酸氫銨水溶液中加熱時反應，得到相應的成雙轉化的硫代環糊精。
G.通過酯連接的側支取代的環糊精的制備通過酯基轉移反應酯化環糊精的方法已報導于文獻中。例如，見Croft等人，Tetrahedron，39(1983)，1417及其中的參考文獻。這種酯化反應通常包括在用于酯化的堿性條件下在C和C位的活性酯的反應(例如，間一硝基苯酯)。在這樣的反應條件下，這些產物通常發生相繼的水解，得到環糊精和羧酸。因此，環糊精酯的產率往往較低。例如，見VanEtten等人，J.Am.Chem.Soc.，89，(1967)，(1967)，3242及其中的參考文獻;VanEttem等人，I.Am.Chem.Soc.，89，(1967)，3253;Kurono等人，Bioorg.Chem.，5，(1976)，393等。
不過，已經發現，于溫和條件下，在指定的羥基上酯化環糊精是可能的，而且，酯化環糊精所得到的產物更穩定。在這樣的條件下，酯化環糊精的產率也較高。所以，羧酸的鈉、鉀、銫或銣鹽(MOCOR)可與O-對-甲苯磺酰基-環糊精(CDOTs)或與其它被適宜的離去基團取代的環糊精(環糊精-離去基團中間體)反應，得到連接側支的酯，(即CDOTs+MOCOR→CDOCOR)。盡管鈉鹽是最便宜的，但在特別敏感的反應中可以用銫鹽。例如，對熱敏感的反應可使用銫，以便通過降低產物、環糊精和/或藥的分解來增加產率。如果羧酸或其鹽是藥劑的組成部分，可以用這個方法制備前藥。該法將在下面進一步說明。
首先，制備羧酸的鹽。
將6A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精(2.5g)與約1～10當量最好是約1.1當量的(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘基-乙酸銫(萘普生的銫鹽)溶解于無水DMF或其它對質子惰性的溶劑(如DMSO)中。于約65-140℃最好是100℃下加熱此混合物約18小時或直至反應完成。經常規處理(如以丙酮沉淀產物和過濾)和提純(如凝膠柱色譜)后，得到高產率的前藥6A-O-[(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘基-乙酰基)-β-環糊精。
如前所述，該羧酸鹽可以含有其它官能基以便進一步精細加工這個側支或與其它被包合分子締合。例如，其第二位置被丙烯酸鹽取代的環糊精，已經由Harada等人制備，Maromolecales，9，(1976)，701-4，其制備方法是通過間-硝基苯基丙烯酸鹽與環糊精在堿性條件下反應，所得O-丙烯酰基-環糊精用來制備環糊精聚合物。不過，由相應的O-對-甲苯磺酰基-環糊精與丙烯酸鹽如丙烯酸銫、丙烯酸鉀或丙烯酸鈉所進行的取代反應制備2A-O-丙烯酰基-環糊精、3A-O-丙烯酰基-環糊精和6A-O-丙烯酰基-環糊精是最可取的。
例如，6A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精與約1～10當量最好是約1.1當量的丙烯酸銫，在無水DMF中于約65～140℃最好是約100℃下攪拌約18小時或直至反應完成。加丙酮沉淀出產物。經常規處理和提純，得到較高產率的6A-O-丙烯酰基-β-環糊精。
以上幾節已講了含有羧基(以鹽的形式存在)的側支與環糊精-離去基團中間體(例如，O-甲苯磺酰基-環糊精)生成酯的反應。但是，不同的酯可以通過含羥基的側支與含羧酸衍生物的環糊精經取代反應來制備。衍生取代的羧酸是衍生生成酰鹵、對稱或不對稱酸酐或酯的羧酸，這樣在給定合適的反應條件下將發生取代。衍生取代的二元羧酸具有上述衍生的各羧酸官能團。例如，連接側支的酯可以通過已被取代衍生的5A-脫甲基-6A-脫氧-5A-羧基-環糊精(由5A-脫甲基-6A-脫氧-5A-甲酰基-環糊精氧化而成，如Gibson等人，Can.J.Chem.，52，(1974)，3905的方法)與醇反應來制備，或者由5A-脫甲基-6A-脫氧-5A-羧基-環糊精的鹽與甲苯磺酸酯反應來制備。
H.通過酰氨基連接側支取代的環糊精的制備通過酰氨基可以把側支取代到環糊精上。Umeazwa等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，41，(1968)，464-8中報告，在甲醇中，通過相應的6A，6B，6C，6D，6E，6F-六氨基-6A，6B，6C，6D，6E，6F-六脫氧-α-環糊精與乙酸酐于甲醇中反應制備了6A，6B，6C，6D，6E，6F-六乙酰氨基-6A，6B，6C，6D，6E，6F-六脫氧-α-環糊精。但已經發現，依靠胺對羥基的較高親核性，可以選擇性地使衍生取代的羧酸(XCOR)反應。例如，對稱或非對稱的酸酐、酰氯及活性酯(如間硝基苯酯)可溶解在合適的溶劑中(如甲醇，DMF，DMSO)并與具有氨基或者至少取代有一個C2、C3或C6羥基的取代氨基的環糊精衍生物(CDN(R1)H)反應形成酰氨基-脫氧-環糊精(CDN(R1)(OR)。也就是，CDN(R1)H+XCOR→CDN(R1)COR。在某些情形下，所說的衍生羧酸是非選擇的并與環糊精的胺功能基反應形成酰胺和與環糊精的羥基反應形成酯。在這種情形下，有必要選擇活性較小的羧酸衍生物如用酯代替酰氯。
如果藥劑有羧酸功能基，可以經取代反應衍生成例如藥劑的對稱酸酐。然后，用此酸酐制備前藥。例如，將6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精(850mg)和布洛芬的對稱酸酐(約1～10當量最好約1.1當量)的混合物溶解于甲醇中(約5～100ml，最好是約20ml)，于約10～65℃最好是室溫下，攪拌和加熱過夜或直至反應完成。接著，用丙酮或合適的溶劑沉淀產物并提純，得到6A-脫氧-6A-(α-甲基-4-異丁基-苯基乙酰氨基)-β-環糊精(在此前藥中，藥通過酰胺連接于環糊精上)。
如前所述，該羧酸取代衍生物也可以含有其它功能基以便進一步精細加工此側支或與其它被包合分子締合。例如，通過氨基-脫氧-環糊精和丙烯酸取代衍生物如丙烯酸酐、丙烯酰氯或丙烯酸-間-硝基-苯酯反應可以制備丙烯酰氨基-脫氧-環糊精。例如，6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精與約1～10當量最好是約4當量的丙烯酸酐，在甲醇(或其它合適的溶劑)中攪拌過夜或直至反應完成。加丙酮沉淀出產物。經常規處理后提純，得到6A-丙烯酰氨基-6A-脫氧-β-環糊精。該產物可用于連接兩個或多個環糊精。為此，將6A-丙烯酰氨基-6A-脫氧-β-環糊精溶于適合的溶劑中，加游離基引發劑如過氧化苯甲酰或2，2′-偶氮二異丁腈。反應混合物被加熱/或照射，反應混合物經常規處理后，得到一種至少含有兩個環糊精單元很可能是多達五個環糊精單元的聚合物。
鍵合酰胺基的側支也可以由5A-脫甲基-6A-脫氧-5A-羧基-環糊精與胺發生的類似反應來制備。這里的原料環糊精是由5A-脫甲基-6A-脫氧-5A-甲酰基-環糊精的氧化制備的，例如按照Gibson等人Can.J.Chem.，52，(1974)，3905的方法。
I.共價鍵合于環糊精上的藥(前藥)的制備前藥可由具有合適官能團的藥劑與取代的或未取代的環糊精反應來制備。該藥劑可以直接連接到環糊精上或連接到取代環糊精的側支上。如上所述，可以把前藥視作側支環糊精的一種特殊情況，這樣，上面所述的化學也適用于制備前藥。應該記住，在這些反應中使用的某些藥劑可能含有一些受反應影響或在反應中發生變化的官能團。因此，或許有必要在藥劑共價連接到環糊精上之前保護這些官能團而在共價連接之后去掉保護。保護敏感官能團、使被保護部分發生反應以及隨后脫保護的方法已是人們所熟知的。
為了形成滿意的前藥，該藥劑上必須具有能與連接在環糊精或環糊精側支上的官能團反應的官能團。兩個官能團反應形成的共價鍵斷裂后，就產生了以活化態形式存在的藥。藥劑的合適的官能團包括羧基(-COOH)，巰基(-SH)，醛羰基(-CHO)，氨基(-NH2，-NH-和-N＜)和羥基(-OH)或這些官能團構成的任意一種鹽。這些官能團可能發生的反應以示意式3說明。
藥物殘基＝DR示意式3
在有合適官能團的藥和適宜功能化的環糊精或側支環糊精之間可以有許多其它可能存在的共價鍵合。熟悉本技術領域的普通技術人員了解可以借助已知化學實現的其它鍵合，而當這樣的鍵斷裂時將得到以活化態形式存在的藥。
通過殺蟲劑、除草劑、農用試劑、化妝或個人保護劑經共價結合而成的產物同樣令人感興趣，所采用的制備方法與生產前藥的方法平行地進行。
J.鍵合環糊精的制備上述鍵合環糊精可以通過示意式4和5說明的兩種方法中的任一方法制備。
方法1示意式4說明第一個方法。在此方法中，至少一種環糊精-離去基團中間體6(CD1，2-L，6)(如6A-對-甲苯磺酰基-環糊精)與M1-X-R1-Y-M2式表示的反應劑反應，得到CD1-X-R1-Y-CD27表示的鍵合環糊精。R1和R2代表相同的或不同的選自取代的和未取代的以下基團烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和雜環基;R1和R2還可以被至少一個R1和R2定義的基團或其它官能團所取代，R2也可以是氫。
這一方法與前面討論過的諸如制備由酯鍵合的側支所取代的環糊精的方法(見Ⅳ.G節)同時進行。例如，在DMF中混合二元羧酸(琥珀酸、戊二酸、對苯二酸)的鹽(例如二鈉鹽、二鉀鹽或二銫鹽)和2當量的甲苯磺酸環糊精酯，于攪拌與加熱條件下進行反應24小時。經處理和提純后，得到鍵合二酯。預料不生成封端產物，反應條件相當溫和，足以使所得的酯呈可分離狀態。
方法2示意式5說明了制備CD1-X-R1-Y-CD29式表示的鍵合環糊精的第二個方法。這一方法包括使CD1，2-Z8式表示的環糊精衍生物與二元羧酸(HO2C-R1-CO2H，10)的取代衍生物反應，其中CD-X-，CD-Y-和Z的含有如上所示，R1和R2的定義同上。這一方法與上面討論過的諸如制備被經胺鍵合的側支所取代的環糊精的方法(見Ⅳ.E.節)平行地進行。適合的二元羧酸的實例包括諸如琥珀酸、戊二酸和對苯二酸之類的物質，當然許多其它的二元羧酸也可選用。
舉例來說，如果選琥珀酸作二元羧酸，選6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精作為式CD1，2-Z表示的環糊精衍生物，那么，該方法可以如下方式進行。例如約2～10當量、最好是約2當量的6A-氨基-6-脫氧-β-環糊精于DMF中所形成的溶液，在攪拌下于約12小時內，分批加約1當量的琥珀酸間硝基苯二酯。反應完成后經常規處理后，得到以鍵合環糊精為主要組分的產物混合物，包括帶酰胺-酯琥珀酰基封端的環糊精。雖然環糊精上的胺的反應活性比環糊精上任何羥基高得多，一旦琥珀酰基經酰氨基連接到環糊精上，接近環糊精羥基的保留酯將引起帶酰胺-酯琥珀酰基封端的環糊精的形成，它的產生與鍵合環糊精的形成呈競爭關系。變化反應物的濃度和相對量將改變鍵合環糊精的產率和來自競爭反應的產物的范圍。例如，在攪拌下于1當量6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精的DMF溶液中，一次加入1當量琥珀酸間硝基苯酯，帶酰胺-酯琥珀酰基封端的環糊精的產率會增加。6A-氨基-6A-脫氧-環糊精以其游離形式和未質子化形式存在或以其鹽形式存在可能是重要的。堿如三乙胺的加入，或堿性更強的溶劑如吡啶的使用也可以提高產率。
例如，二酰胺鍵合環糊精可以從二元羧酸的取代衍生物和環糊精胺反應制備。舉例來說二元羧酸可以是琥珀酸、戊二酸和對苯二酸。在此情形下，在攪拌下向約2～10當量最好是約2當量的6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精的DMF溶液中，于約12小時內分批加入1當量的琥珀酸間硝基苯二酯。反應完成后經常規處理，得到以鍵合環糊精為主的產物混合物。反應物濃度和相對量的變化將改變鍵合環糊精的產率和來自競爭反應的產物的范圍。
下面的實例僅僅為了說明本發明的各種具體實施方案，不以任何方式限制本發明。
實例1～7說明α-和β-環糊精胺按比例遞增的制備過程。試劑的量是按實驗室規模和中等規模報告的。
實例1β-環糊精單甲苯磺酸酯的制備這一合成的原料是吡啶、β-環糊精、對-甲苯磺酰氯和丙酮。一開始就發現，反應中所用吡啶的含水量是非常重要的。水會阻止反應的進展;水太多，反應會不進行;水太少會導致聚甲苯磺酰化反應發生。
因此，分析試劑(AR)級吡啶被如下干燥。首先，于250℃和氬氣氛下干燥4埃(或3埃)的分子篩至少約18小時。將干燥過的分子篩加到吡啶中(每2.5升吡啶加200ml分子篩)，放置48小時。吡啶的濕含量約為0.02%，可得到較滿意產率的產物。β-環糊精不必十分干燥，干燥掉大約10%的水分是可接受的。對-甲苯磺酰氯應逐批檢驗，因為雜質可能導致反應的失敗。工業級丙酮(含水量＜0.3%)是可以接受的。
進行反應時，在攪拌下加518gβ-環糊精于3850ml吡啶中。β-環糊精溶解后溫度將升至約20℃。溶液呈輕微混濁/乳白色，但無明顯的固體。所得溶液不準放置，因為存在膠凝的危險，這是很重要的。在攪拌下于45分鐘內慢慢地向此β-環糊精溶液中添加68g甲苯磺酰氯與150ml吡啶組成的溶液。加完所有的甲苯磺酰氯溶液后停止攪拌。反應溶液在一密閉容器中放置過夜(16～20小時)。人們認為，該反應實際上可在更短的時間內完成，特別是在較高溫度下。
隨后，在攪拌下于10分子內將此反應混合物加到40升預冷丙酮(-20℃下放置過夜)中。然后，放置此混合物大約2小時使沉淀析出。真空下潷析此溶液并在一個5升漏斗上真空過濾剩余固體。壓出濾餅中的吡啶。再將沉淀懸浮于兩升室溫的丙酮中(而不在過濾器上洗)。過濾懸浮液并再用兩升丙酮洗滌沉淀。用抽真空方法使穩定的空氣流通過濾餅，不斷地壓濾餅以防形成裂縫。大約1小時后，濾餅變得易松散。重要的是盡快地除去所有吡啶，在通風廚中風干薄層沉淀過夜。以沸騰的蒸餾水重結晶此沉淀(對于518g規模的反應用兩升水)。業已發現，要溶解所有沉淀，反應混合物必須至少被加熱到95℃。低于95℃時，沉淀不會全部溶解，損失產物。為防止起泡在不借助真空的情形下立即過濾熱混合物。冷卻濾液至室溫(15～20℃)，沉淀出產物。可以丟棄熱沉淀。濾出冷卻后生成的沉淀，分析母液和沉淀。在室溫下放置母液過夜并濾出重新生成的任何沉淀。再分析母液和沉淀。對第一次冷卻溶液得到的產物與放置過夜后可能又從濾液中得到的產物再進行一次重結晶處理，這要根據對沉淀所進行的TLC分析結果來決定。第二次重結晶時，沉淀可能完全溶解，這樣不必再熱濾。如果必要，重結晶再重復下去，直至二甲苯磺酸酯的量為5%或更少為止。然后，在低于45℃下真空干燥此結晶。
實例26-疊氮基-6-脫氧-β-環糊精的制備在這一步中所用的原料包括實例1得到的β-環糊精單甲苯磺酸酯、AR級疊氮化鈉和實驗室級1，1，2，2-四氯乙烷(TCE)。TCE有降解傾向，必須小心以確保其酸性不會太強。如果其酸性大于約0.001%，就必須用水洗TCE直至達到滿意的低酸性為止。
加熱9升蒸餾水至大約50℃，然后，加300gβ-環糊精單甲苯酸酯和300g疊氮化鈉于此熱水中。注意，疊氮化鈉是明顯過量的，上述量還不是最佳的。在攪拌下于90分鐘內(用加熱套)加熱此溶液至90℃并分析樣品。在真空以及最高蒸汽溫度為35～40℃的條件下濃縮此反應液直至達到約為其最初體積的六分之一(1500ml)為止。在這一步驟期間中，必須注意蒸汽溫度不能升到35～40℃以上，以防降解。然后，冷卻此溶液至室溫。添加TcE(以每1500ml濃縮批料體積為基準計150ml)。在一個玻璃塞容器中激烈攪動此混合物約兩分鐘，得到白色沉淀。在攪動時應不時地釋放容器中的壓力。為了得到乳液，充分攪動而不僅僅攪拌，這一點很重要。在小規模情況下，可以，振搖反應容器，而在大規模情況下，可以用有乳液頭的快速混合物。然后，放置此反應混合物約1小時并真空濾出固體。用少量冰冷水洗滌固體物質，例如每次300ml，洗三次。重要的是采用盡量少的水，原因是產物會被洗掉。如果放置時從濾液中沉淀出更多的固體，須重復過濾。分析濾液和沉淀試樣。如果有必要，應重復上述的TCE沉淀過程。為了除去TCE雜質，在Buchi燒瓶中加蒸餾水于固體中(約1升)。加熱混合物直至固體溶解為止。真空下蒸發溶液至干(最高蒸汽溫度為35～40℃)。重復加蒸餾水、加熱和蒸發步驟直至全部TCE被除去。再分析樣品。添加盡量少的沸騰蒸餾水重結晶產物(每批大約為750ml)。于接近沸騰的溫度下加熱并攪拌此溶液直至產物溶解為止。冷卻溶液至環境溫度，然后于4℃下放置過夜。真空濾出沉淀出的結晶，風干后，于環境溫度下真空干燥產物并存放于有P2O5的真空保干器中。分析濾液，如有必要，重復沉淀步驟。
實例36-氨基-6-脫氧-β-環糊精的制備這一反應的原料是實例2制備的6-疊氮基-6-脫氧-β-環糊精、鈀黑和TCE。檢驗TCE的酸度是重要的，如有必要，用水洗TCE。
將6-疊氮基-6-脫氧-β-環糊精溶解于水中(770mg疊氮化物，150ml水)，如有必要，可以溫和地加熱該溶液至疊氮化物溶解，不過，不能超過30℃。隨后，加入鈀黑(每770mg疊氮化物加250mg)。從容器中趕掉全部空氣。在攪拌的玻璃容器中于室溫下進行加氫反應約1～2天，為了安全起見，在稍微正的氣壓(例如，比大氣壓大2cm水柱)下進行，以防空氣進入。另外可以在更短的時間內進行加壓反應。為了監測反應，在12，24，36和48小時時分析混合物樣品。采用真空/N2吹洗循環排出氫氣。將反應混合物轉移到一個混合容器中，如有必要，加入TCE以便使鈀黑凝結(每770mg規模的反應最多為1ml)。如果加了TCE，應激烈攪拌此混合物約30分鐘以便形成乳液，然后，放置15分鐘。粗略地過濾混合物除去大部分鈀黑并蒸發混合物使其體積縮小到1～2升。根據需要過濾混合物直至得到完全透明光亮的溶液(例如Whatman ＃1或＃42，隨后根據需要用0.45μm濾膜過濾)為止。然后，在蒸汽溫度低于45℃下，真空蒸發濾液至干。將產物再次溶解于水中并使其通過Biorad AG50W X2離子交換柱(200～400篩目)。產物環糊精胺結合于離子交換劑上(為氫型)，而未結合的環糊精則通過。用水沖洗交換柱以便除去未結合的環糊精，然后用氫氧化銨洗脫產物環糊精胺。用這一分離方法可容易地提純環糊精胺產物，但是，如果不用溫熱的氫氧化銨洗脫產物，會有大量產物損失。因此，溫熱交換柱于約40℃并用1l Milli Q水沖洗除去環糊精。然后，用25%NHOH(40℃)洗脫產物，增加濃度至7.5M，可以回收所有產物例如，1升0.5M NH4OH，1升1.0M NH4OH，1升3.0M NH4OH和1升7.4M NH4OH得到幾乎定量的回收產物。
在真空下干燥洗脫產物。如有必要，為了脫色，環糊精胺從冷水中重結晶。產物存放于有P2O5的真空保器中。在溶液中此產物是不穩定的，要保存任何長的時間都必須干燥。
實例4α-環糊精單甲苯磺酸酯的制備制備此單甲苯磺酸酯所用的原料包括不必干燥的α-環糊精;對-甲苯磺酰氯，為確保其純度足夠高每批都需檢驗;吡啶，如實施例1所述方式被干燥;丙酮，如果含水量低于0.3%就不必干燥;和無水乙醚。
在攪拌下，將200gα-環糊精慢慢地加到20升吡啶中。所得溶液微顯混濁/乳白。在攪拌下向溶液中添加200g甲苯磺酰氯直至變成透明清液為止。將反應液放置2小時并分析樣品。將反應混合物在攪拌下慢慢加到由150升丙酮和25升乙醚組成的溶液中(予冷至-8℃)。然后，將反應混合物轉移到一個200升燒瓶中并放置1～2小時使沉淀沉降。真空潷析上層清液，殘留固體在真空下用Whatman＃1濾器過濾。用等分冰冷丙酮分批洗滌沉淀并分析濾液樣品。于20℃下在真空中干燥沉淀過夜并分析樣品。
實施例5用制備型高效液相色譜法精制α-環糊精單甲苯磺酸酯下面的方案可用來將α-環糊精單甲苯磺酸酯與α-環糊精、吡啶和多甲苯磺酸酯分開。所用的樣品重量大約為80g，溶劑體積約為100ml。
用熱板式攪拌器將樣品溶解于溶劑中。溶液經MilliporeAP20或AP25預過濾。再加熱后通過AP15/0.45μmHVLPDurapore。燒瓶于水浴中溫熱后，將樣品裝入高效液相層析柱上。
溶劑為20升，70∶30(體積/體積)甲醇∶水(14kgMilli-Q水與4.75kg桶裝甲醇相混合)，通過采用47mm0.45μmHVLPDurapore進行真空過濾。用氦氣吹掃至少6小時。
下面報導的是有關在Waters制備型液相層析儀/500型的裝置。溶劑流速為0.351/分鐘;裝柱Waters制備型C18125埃，55-105μm，目錄號25876;進氦氣壓力490磅/英寸2;流動壓力為70磅/英寸2;室內壓力為38atm;溶劑壓力為10～12atm(甲醇為5～8atm);檢測器相對響應值2;記錄紙速度5分鐘/厘米。
將溶劑循環注入層析柱，歷時30分鐘，使柱達到平衡狀態。開啟檢測器參比閥3～5分鐘。關閉該參比閥，調到零點并補償對照。要保證使250ml的測定柱完全由溶劑充滿。要保證使2.51的容器中完全由經0.45μm過濾器濾過的甲醇所充滿經溶劑入口將樣品載入。一分鐘后或基線開始變動時開啟收集閥，連接51容器。當樣品完全裝入后，迅速把入口管轉換到溶劑的測定柱上(必要時再次啟動泵)。流過150～200ml溶劑后，轉換到另一個溶劑入口。于適當的時候將25μl洗脫液樣品注入到分析型高效液相層析柱中。當環糊精和殘留的吡啶被洗脫后，轉換到21的收集容器上。若存在有大量的吡啶，于甲苯磺酸酯流出之前，必須轉換到另一個21容器上。當甲苯磺酸酯開始流出時，轉換到201的收集器上。甲苯磺酸酯收集完畢后，將溶劑入口轉換到甲醇容器上，并也要把收集器轉速到2.51容器上。要至少使1.51的甲醇流出，以使多甲苯磺酸酯自拄內流出。要使層析柱充滿甲醇。
實例66-疊氮基-6-脫氧-α-環糊精的制備這一反應的原料包括由前面實例得到的α-環糊精單甲苯磺酸酯、疊氮化鈉和TCE，如前所述，使用前必須檢驗TCE的酸性。
將683mg疊氮化鈉和683mgα-環糊精單甲苯磺酸酯溶解于75ml蒸餾水中。于約90～95℃下加熱此溶液約90分鐘并分析樣品。真空濃縮此溶液至原體積的3%左右，控制蒸汽溫度于35～40℃。為了阻止產物降解必須避免溫度升至更高數值。以每2ml反應液加0.25mlTCE的比例添加TCE。激烈搖動此混合物，得到白色沉淀。沉積此沉淀1小時后用Whatman＃1濾紙真空過濾收集產物。在過濾器上用等分量的冰冷水分批洗滌沉淀。不過，如果把沉淀重新懸浮于水中效果更好。關鍵是洗滌用水要盡可能少，不然產物會與鹽一起被洗出。如果濾液中再次沉淀出產物，應再濾取產物直至無產物沉淀為止。風干此沉淀，但應注意產物在溶液中非常不穩定。將沉淀懸浮于蒸餾水中(每75ml原反應液用50ml水)，在沸水浴上加熱(或用加熱套)直至沉淀溶解為止(約50℃)。在50℃水浴中用真空旋轉蒸發器除去水和TCE。為了除去全部的TCE可以通過再添加水與再次進行蒸發來重復上述最后步驟。
實例76-氨基-6-脫氧-α-環糊精的制備于300ml蒸餾水中添加172mgα-環糊精疊氮化物，接著加入30mg鈀黑。于大氣壓和環境溫度下，在氫化反應器中振搖或攪拌此混合物過夜(約18～24小時)。在約20小時后可以認為反應已完成。反應完成后以TLC分析樣品。然后，加入約0.75mlTCE并激烈搖動混合物直至得到乳液。放置反應混合物1小時后濾出鈀(用Whatman＃1過濾后再用0.45μm膜過濾)。清液被蒸發至干(蒸汽溫度為45℃)，得到粗產物胺。經重結晶得到產物胺。
在實例8～62中使用的方法、設備和儀器如下所述。
薄層色譜法(t.L.C)采用鋁背襯板上的硅膠60F254(Merck)進行。操作溶劑是溶劑A，14∶3∶3的丁酮-甲醇-水;溶劑B，1∶8∶1的氯仿-乙酸-水;溶劑C，14∶3∶3的乙酸乙酯-甲醇-水。通過將板浸于二苯胺(0.1g)，苯胺(0.5ml)，85%磷酸(1ml)三者之一與丙酮(10ml)所形成的溶液中，或10∶1的丙酮-15%硫酸組成的溶液中并且加熱炭化所得的點便可達到想象的結果。
高效液相色譜法(HPLC)是借助連接到一臺Waters 410型差動式折射儀上的Waters 510型溶劑輸送系統進行的。除非另有說明，所用的柱是Waters 3.9×300mm碳水化合物分析柱，流速是1.5ml/分。借助Jasco A102光柵光譜儀，Hitachi 270-30光譜儀或Perkin-Elmer 1720型傅里葉變換光譜儀記錄紅外光譜數據。制成的樣品可以處于氯化鈉片之間的石蠟糊的形式存在，或作為溴化鉀片的一部分。借助VG ZAB ZHE質譜儀記錄質譜數據。采用FAB技術以Xe或Ar作碰撞氣體記錄質譜數據。將樣品溶解于H2O或DMSO中并導入甘油基質中的光譜儀中。為了產生適當的光譜，有時有必要加少量三氟乙酸(TFA)。1HNMR譜借助Varian T60或Bruker CXP300光譜儀記錄數據。13CNMR譜借助Bruker CXP300或WP80光儀記錄數據。本文對溶劑和內標物分別有所描述。熔點借助Reichart熔點測定儀測定，不校正。
在涉及到多-O-對-甲苯磺酰基取代的環糊精衍生物的方法中，要注意除非另有說明，取代的羥基的準確數目和物質是不知道的。
通過將吡啶貯存于新活化過的4
分子篩中將其干燥。按照Vogel的方法(Textbook of Organic Chemistry，第4版，317頁)提純對-甲苯磺酰氯并將其存放于P2O5真空保干器中。α-環糊精(α-CD)由Sigma Chemical Co或Nihon Shokuhin Kako Co.提供并含有3%水。β-環糊精(β-CD)由Nihon Shokuhin Kako Co.提供并含有10%水。β-CD在使用前至少在P2O5真空保干器中存放48小時。在使用之前，以按照同樣方法干燥α-CD為佳。
實例86A-O-對-甲苯磺酰基-α-環糊精(α-CDOTs)在溫熱和振搖條件下，將α-CD(8.0g)溶解于吡啶中(800ml)。將對甲苯磺酰氯(8.0g)一次加入并于室溫溫攪拌該溶液2小時。將此溶液傾倒于冰冷的6∶1的丙酮-乙醚(6升)混合物中，形成細小的白色沉淀，待其沉降1小時后，潷出大部分上清液，借助重力過濾收集固體(Whatmar ＃1濾紙)。用冷丙酮(共100ml，分批)洗滌濾餅，風干過夜，得到6.6g粗產物。粗產物的TLC(溶劑A)分析結果表明Rc(相對于α-CD)，α-CD，1;α-CDOTs，1.5;α-CD(OTs)2，1.75。以70%CH3CN-H2O作洗脫劑，粗產物的HPLC分析結果表明tR(相對于α-CD)∶α-CD(OTs)∶α-CD(OTs)2，0.38;α-CDOTs，0.52;α-CD，1。
將粗產物(6，6g)溶解于30%的甲醇水溶液中(100ml)，過濾并用泵打到19×150mmC18U-BondapackHPLC柱上。用30%甲醇水溶液以15ml/分的速度洗脫，得到純餾分α-CD(0～35分鐘)和α-CDOTs(1.83g，45～120分鐘)。這一分離方法對于直至多達8g的粗產物產生意想不到的效果。為了洗脫多-O-對-甲苯磺酰基取代的環糊精，用幾倍于柱體積的甲醇洗脫。
FABMS M+H+理論值1127，測定值1127;
M+Na+理論1149，測定值1149。
1HNMR(D6DMSO，CDCl;TMS標準物)δH2.45，CH3，3.2～5.7，59H;7.4～7.8，C6H4。
13CNMR(D6DMSO)δc 25.25，64.03.73.06，73.73，75.72，76.17，77.15，77.33，85.61，86.15，105.61，106.05，131.74，134.01，136.54，148.90。
實例96A-疊氮基-6A-脫氧-α-環糊精(α-CDN3)將α-CDOTs(540mg)和疊氮化鈉(540mg)溶解于水(54ml)中并在沸水浴上加熱該溶液90分鐘。真空濃縮此溶液至約1.5ml并加入1，1，2，2-四氯乙烷(TCE，0.25ml)。激烈搖動后，在冰中放置此混合物10分鐘。離心收集所得沉淀(3000rpm，5分鐘)并用冰冷水洗滌(2×1.5ml)。再次將此沉淀懸浮于水(54ml)中，在沸水浴中加熱釋出TCE并用吸管將其移除。真空干燥此溶液，得到α-CDN3(410mg)。T.L.C(溶劑A)分析結果表明Rc(相對于α-CD)，α-CDN3，0.72。用75%CH3CN-H2O洗脫，HPLC分析結果表明tR(相對于α-CD)，α-CDN3，0.64。
FABM M+H+理論值998，測定值998;M+Na+理論值1020，測定值1020。
13CNMRCD6DMSO，CDCl3，TMS標準物)δc 53.01，60.43，70.58，72.14，72.33，73.40，82.18，83.08，102.10。
實例106A-氨基-6A-脫氧-α-環糊精(α-CDNH2)將α-CDN3(3g)溶解于水(90ml)中并添加鈀黑(90mg)。在一帕爾氫化反應器中，于室溫和氫壓(30psi)下，搖動反應混合物過夜。在排出氫氣后，加TCE(0.1ml)于混合物中，然后一直搖動至形成乳液為止。放置1小時后過濾此溶液(Whatman 1號濾紙)，蒸發所得到的透明無色溶液至干，得到α-CDNH2(2.84g)。T.L.C.(溶劑A)分析結果表明Rc(相對于α-CD)，α-CDNH2，0.3。HPLC(用75%CH3CN-H2O洗脫)分析結果表明tR(相對于α-CD)，α-CDNH2，1.2。
FABMS M+H+理論值972，測定值972;M+Na+理論值994，測定值994。
13CNMR(D2O，二氧六環標準物)δc 42.80，t，61.7，t，73.21，d，73，75，74.73，d，82.55，d，84.37，d，102.8。
實例116A-O-對-甲苯磺酰基-β-環糊精(β-CDOTs)將β-CD(13g)溶解于吡啶(100ml)中。在攪拌下于45分鐘內添加對-甲苯磺酰氯(1.7g)，所得透明溶液于室溫下放置過夜。真空脫除吡啶后用丙酮(100ml)研制所得油狀殘留物。濾出固體殘留物并將其溶解于沸水(50ml)中。冷卻后濾出沉淀物，再次將其溶解于盡可能少量的熱水(50ml)中并趁熱濾除可溶性較差的β-CD(OTs)2。冷卻溶液，收集固體并于P2O5上真空干燥，得到β-CDOTs(4.5g)。T.L.C(溶劑A)分析結果表明Rc(相對于β-CD)，β-CDOTs，1.6。HPLC(用75%CH3CN-H2O洗脫)分析結果表明tR(相對于β-CD)，β-CDOTs，0.56。
FABMS M+H+理論值1289，測定值1289;M+Na+理論值1311，測定值1311。
實例126A-疊氮基-6A-脫氧-β-環糊精(β-CDN3)將β-CDOTs(2g)和疊氮化鈉(2g)溶解于水(60ml)中并在沸水浴上加熱該溶液90分鐘。真空濃縮此溶液至約10ml。加TCE(1ml)并搖動此混合物，得到白色沉淀。放置60分鐘后真空過濾收集固體，用少量冰冷水(約3×2ml)洗滌，干燥。收集到的固體于水(60ml)中加熱至全部溶解為止。除去TCE，政府溶液至干，得到粗產物。T.L.C(溶劑B)分析結果表明Rc(相對于β-CD)，β-CDN3，1.4。HPLC(25mg，在1ml水中)分析結果表明tR(相對于β-CD)，β-CDN3，0.66。從沸水中重結晶，得到無色透明結晶狀β-CDN3。
FABMS M+H+理論值1160，測定值1160;M+Na+理論值1172，測定值1172。Vmax2352cm。13CNMR(D6DMSO)δc55.0，63.9，74.2，76.2，77.0，85.5，87.0，105.9，106.8。
實例13實例13～15說明制備6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精的三種供選擇的合成方法6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精(β-CDNH2)將β-CDN3(770mg)溶解于水(150ml)中并添加鈀黑(250mg)。在一帕爾氫化反應器中于30Psi壓力下搖動此混合物18小時。在排出氫氣后加少量TCE(1ml)于混合物中并搖動30秒鐘。放置15分鐘后過濾此溶液(Whatman 1號濾紙)，蒸發所得到的無色透明溶液至干，得到β-CDNH2(660mg)。T.L.C(溶劑B)分析結果表明Rc(相對于β-CD).β-CDNH2，0.6。HPLC(用75%CH3CN-H2O洗脫)分析結果表明tR(相對于β-CD)，β-CDNH2，1，27。
FABMS M+H+理論值1134，測定值1134。
13CNMR(D6DMSO)δc 64.15，t，72.01，d，76.22，d，76.55，d，77.19，d，85.44，85.70，d，87.16，d，105.49，106.04，d。
實例14將β-CDOTs(340mg)溶解于0.880氨液(10ml)中并于室溫下放置2周。真空除氨后將殘留物傾倒于丙酮(50ml)中經重力過濾收集沉淀，真空干燥，得到β-CDNH2(301mg)。T.L.C.和HPLC僅顯示符合β-CDNH的一點。
實例15將β-CDOTs(1g)溶解于DMF(1ml)中并加碳酸胍(1g)。于120℃下加熱此混合物過夜，然后傾倒于熱乙醇(50ml)中。潷出溶劑，將殘留物溶解于熱水中并以乙醇沉淀(產量0.9g)。將此固體中間體溶解于KOH溶液(10ml水中2g)中并回流加熱過夜。趕掉氨氣后將混合物傾倒于乙醇(50ml)中并濾出產物。再溶解于水(1ml)中并再用乙醇沉淀。收集固體，得到β-CDNH2(0.8g)。T.L.C顯示僅一個符合β-CDNH2的點。
實例166A-脫氧-6A-碘代-β-環糊精(β-CDI)β-CDOTs(100mg)和NaI(100mg)在DMF(1ml)中于80℃下一起加熱過夜。將溶液傾倒于丙酮(10ml)中并離心分離出固體。從水(1ml)中重結晶，所得固體產物的T.L.C僅顯示一個點Rc(相對于β-CD)，β-CDI，1.57。
實例172A，2B，2C，2D，2E，2F，2G，3A，3B，3C，3D，3E，3F，3G，6A，6B，6C，6D，6E，6F-二十碳烷基苯甲酸酯-6G-氯代-β-環糊精(β-CDClBz20)攪拌下，于蒸餾過的苯甲酰氯(15.7g，13ml)與干燥吡啶(25ml)的溶液中加干燥過的β-CDOTs(1g)。所得淡紅色透明溶液于70℃下攪拌88.5小時。淺棕色的反應混合物被真空濃縮至一半，在冰中冷卻并以無水甲醇(50ml)小心地驟冷。蒸發此溶液至漿狀，用無水甲醇(100ml)稀釋再用水(10ml)稀釋。真空過濾收集固體。將所得固體再懸浮于干燥甲醇(100ml)中并在用水(10ml)沉淀之前攪拌1小時。真空過濾收集白色沉淀，真空干燥，得到β-CDCl Bz20(2.3g)，為粉狀。T.L.C(4∶1的苯/乙醇)顯示Rf，β-CDCl Bz20，0.9。
FABMS M+H+理論值3233，3235，測定值3233，3235。
實例182A-O-乙酰基-α-環糊精(α-2CDOAc)將鎂屑(1.2g)加到間-硝基苯酚(6.95g)，苯(40ml)和乙酰氯(4g)組成的溶液中并于90℃下加熱1小時。反應混合物用乙醚稀釋并從未反應的鎂中潷取混合液。依次用水、稀NaOH溶液和水洗乙醚層。Na2SO4干燥有機層，真空除去溶劑，得到乙酸-間-硝基苯酯。m.p.55～56℃。1HNMRδ2.4，S，3H，H3C-CO-;7.4～8.4，m，4H，Ar H。νmax 1770cm-1。
向α-CD(0.97g)溶于PH9.8的碳酸鹽緩沖液(62.5ml)所得的溶液中，加0.2M乙酸-間-硝基苯酯的乙腈(4.65ml)溶液。攪拌13分鐘后，加稀鹽酸直至反應混合物達PH4.9。將反應混合物冷至室溫并用乙醚提取形成的苯酚。真空濃縮水層得白色粉末。該粉末的1HNMR分析表明以5%的α-2CDOAc存在，不過，由于產物的水解得不到完全純的產物。
FABMS M+Na+理論值1038，測定值1038。
νmax 1734cm-1。
實例196A-O-乙酰基-β-環糊精(β-CDOAc)將β-CDOTs(1.3g)和乙酸銫(0.6g)溶解于DMF(10ml)中并于110～120℃下攪拌20小時。反應混合物冷卻后，加過量丙酮使沉淀完全。真空過濾收集產物(產量1.0g)。以水重結晶，接著，以葡聚糖G15色譜(5∶1乙腈/水)分離粗產物，得到β-CDOAc(0.4g)。FABMS M+H+理論值1177，測定值1177。νmax 1736cm-1。
實例206A-乙酰氨基-6A-脫氧-α-環糊精(α-CDNAc)向α-CDNH2(100mg)溶于干燥甲醇(7.5ml)的溶液中加乙酸酐(1.5ml)，攪拌反應混合物6小時。相繼加水(1.5ml)和丙酮(20ml)，沉淀出產物。用帶波紋的50號定量Whatman濾紙濾出沉淀，丙酮洗滌，得到粗產物(146mg)。粗產物的T.L.C(溶劑A)顯示Rc(相對于α-CD)，α-CDNH2，0.7;α-CDNAc，1，1。粗產物的HPLC(以75%CH3CN-H2O洗脫)顯示tR(相對于α-CD)，未知物，0.6;α-CDNHAc，0.9;α-CDNH2，1.2。
以制備HPLC分離α-CDNAc。FABMS M+H+理論值1014，測定值1014;M+Na+理論值1036，測定值1036。
實例21實例21～25闡述了布洛芬或萘普生經酯鍵直接共價鍵合于環糊精上的前藥的制備2A-O-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰基)-α-環糊精(α-2CDOIb)步驟1以下述方法制備布洛芬的間-硝基苯酯(m-NO2phoIb)。將布洛芬(1.03g)和間-硝基酚(0.7g)溶解于干燥的乙酸乙酯(100ml)中。將混合物冷至0℃并加二環己基碳化二亞胺(DCC)(1.68g)。于0℃下放置1小時后溫熱至室溫并攪拌過夜。用Whatman 1號濾紙濾除二環己基脲(DCU)。真空蒸發濾液，得到粗酯，為透明的粘稠液體(1.27g)。T.L.C(石油醚)顯示Rf，間-硝基酚，0.2;未知物，0.35;間-NO2Ph OIb，0.5。用閃光光譜提純該酯(Matrex硅膠，50μm)，以0%～100%乙酸乙酯-石油醚作洗脫劑)。νmax 1760cm-1(C＝O)。1HNMR(CDCl3;TMS標準物)δH1.0，d，(J6Hz)，6H，(CH3)2CH-;1.66，d，(J，7Hz)，3H，-CH3;2.5，d，(J，7Hz)，2H，-CH2-;4.0，q，(J，7Hz)，1H，H3C-CH，7.0～7.8，m，4H，Ar H。
步驟2將α-CD(0.97g)溶解于1∶1的NaOH水溶液(4×10-4M)-乙腈(80ml)混合物中。在攪拌下，逐漸地加布洛芬的間-硝基苯酯(0.33g)與乙腈(10ml)所形成的溶液，加NaOH(0.1M)直至反應混合物達PH10。攪拌100分鐘，加鹽酸(4N)于反應混合物中直至達PH2.5。加氯仿(50ml)于反應混合物中，分出有機層，Na2SO4干燥，真空除溶劑。用乙醚溶解可溶的間-硝基酚，剩下粗產物(0.2g)。
以制備HPLC分離α-2CDOIb。
FABMS M+H+理論值1161，測定值1161。
M+Na+理論值1183，測定值1183。
νmax 1728cm-1(C＝0)。
實例222-O-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰基)-β-環糊精(β-2CDOIb)將β-CD(1mmol)溶解于1∶1的NaOH水溶液(5×10-4M)-乙腈(100ml)混合物中。在攪拌下，逐漸加布洛芬的間-硝基苯酯(實例21，步驟1，0.327g)與乙腈(10ml)所形成的混合物，加NaOH(0.1M)直至混合物達PH10。室溫下攪拌1小時，加鹽酸(3M)于反應混合物中直至達PH2.5。于40℃下減壓蒸餾除水。將固體再溶解于水中，過濾，用乙醚提取濾液除去間-硝基苯酚。減壓蒸餾除水，得到固體產物。HPLC(70%CH3CN-H2O洗脫)顯示tR(相對于β-CD)，β-2CDOIb，0.65。
FABMS M+H+理論值1323，測定值1323。
νmax 1728cm-1。
實例236A-O-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰基)-α-環糊精(α-CDOIb)在DMF(5ml)中的α-CDOTs(1g)和布洛芬的鉀鹽(600mg)于100℃下加熱24小時。冷卻反應混合物并加丙酮直至沉淀完全。過濾，用丙酮洗固體并收集。產物混合物以交聯葡聚糖G15色譜分離，得到主產物(α-CDOIb)和少量d-CD(產量0.7g)。
FABMS M+Na+理論值1183，測定值1183。
M+K+理論值1200，測定值1200。
用布洛芬的鈉鹽或銫鹽重復此反應，得到同樣的產物混合物。
實例246A-O-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰基)-β-環糊精(β-CDOIb)步驟1在DMF(2ml)中β-CDOTs(200mg)和布洛芬的鈉鹽(60mg)于100℃下攪拌、加熱20小時。冷卻反應混合物并加丙酮直至沉淀完全。過濾混合物并用丙酮洗滌固體，從水中重結晶，得到粗產物。粗產物的HPLC(70%CH3CN-H2O洗脫)顯示tR(相對于β-CD)，0.32，0.38。粗產物以制備HPLC分離得到兩種固體，經FABMS和1HNMR檢定為β-CDOIb的異構體。FAB M+H+理論值1323，測定值1323;M+Na+理論值1345測定值1345。νmax 1735cm-1。
用布洛芬的鉀鹽或銫鹽重復此反應，得到同樣的異構體混合物。
步驟26A-O-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰基)-β-環糊精的異構體混合物按以下方法分離。將β-CDOIb(實例27所得異構體混合物，215mg)，咪唑(617mg)和二甲氨基吡啶(2.2mg)溶解于干燥的DMF(10ml)中。在氮氣氛下，用注射器加氯化-t-己基二甲基硅(1ml)，于100℃下攪拌混合物過夜。除去溶劑，產物經硅膠色譜分離(石油醚-氯仿洗脫)。分得的組分用氟化四丁銨處理，得單-異構體β-CDOIb。
實例256A-O-((+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰基)-β-環糊精(β-CDONP)將萘普生的銫鹽(0.8g)加到β-CDOTs(2.5g)與干燥DMF(30ml)的溶液中。于100～110℃下攪拌混合物18小時，冷卻并加丙酮至沉淀完全。(Whatman 1號量濾紙)重力過濾收集沉淀(2g)并從水中重結晶。HPLC(70%CH3CN-H2O洗脫)顯示tR(相對于β-CD)，β-CDONp，0.28。
FABMS M+H+理論值1347，測定值1347。
νmax 1736cm-1。
實例26實例26～31闡述了布洛芬或萘普生經酰氨鍵直接共價鍵合于環糊精上的前藥的制備方法。6A-脫氧-6A-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰氨基)-α-環糊精(α-CDNIb)步驟1布洛芬的對稱酸酐(Ib2O)按以下方法制備。將布洛芬(1500mg)溶解于干燥乙醚(60ml)中并加DCC(750mg)。立刻形成不溶的DCU。1小時后真空除去乙醚并加乙酸乙酯(600ml)于殘留物中。將產物慢慢地溶解于乙酸乙酯中并充分的搖動，必須確保完全溶解。濾出不溶的DCU，真空除去乙酸乙酯，得到Ib2O。
步驟2將α-CDNH2(600mg)溶于干燥甲醇(13ml)中并加Ib2O(1.3g)在室溫下攪拌6小時并加水(20ml)。再攪拌混合物10分鐘，然后，直接濾入丙酮(200ml)中(Whatman 1號濾紙)。重力過濾收集所得沉淀并用丙酮(2×20ml)洗滌。真空干燥所得固體，得到α-CDNIb和α-CDNH2(370mg)。
部分產物通過琥石CG-120(1型，100～200篩目)BDH離子交換柱，其質子化形式α-CDNH2經4%氨溶液進一步洗脫而回收。
1HNMR和13CNMR顯示為布洛芬衍生物的異構體混合物。HNMR(DO，環氧六烷標準物)δH0.87，J 7Hz，Mei Bu，MeiBu;1.34，J 7Hz 1.39，J 7Hz，αMe(2個異構體);1.84，m，J 7Hz CHi Bu;2.48，J 7Hz，(CH2)iBu;3.2～5.1，6OH，7.23，9，ArH。CNMR(DO，環氧六烷標準物)δc 18.50，q，18.95，q，23.30，9，30.92，d，41.24，t，41.53，72.92，d，73.28，d，74.65，d，82.20，d，82.50，d，84.02，84.40，102.70，d，126.65，s，128.28，d，(28.49，d，130.68，d，139.75，S，140.00，S，142.21，S。
實例27將布洛芬的間-硝基苯酯(實例21，步驟1，5mg)的干燥DMF(0.2ml)溶液加到α-CDNH2(10mg)的干燥DMF(0.2ml)溶液中，于80℃下攪拌反應混合物24小時。加水，然后加丙酮沉淀出產物。用帶波紋的50號Whatman定量濾紙濾出沉淀，丙酮洗，收集固體并真空干燥，得到產物α-CDNIb，HPLC結果與α-CDNIb相符。
實例28向布洛芬(8.5mg)，氯甲酸乙酯(4.5mg)和三乙胺(4.2mg)的DMF(0.5ml)溶液中加α-CDNH2(10mg)，于80℃下攪拌24小時。加水，再加丙酮，沉淀出產物。用帶波紋的50號Whatman定量濾紙過濾出沉淀，用丙酮洗滌;收集固體并真空干燥，得到的產物的HPLC與α-CDNIb相符。
實例296A-脫氧-6A-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰氨基)-β-環糊精(β-CDNIb)將β-CDNH2(845mg)和Ib2O(實例26，步驟1，1700mg)溶解于甲醇(20ml)中，回流過夜。冷卻后，將反應混合物傾倒于丙酮(100ml)中。重力過濾(Whatman 1號濾紙)收集沉淀，丙酮洗，從水中重結晶，得到β-CDNIb(522mg)。m.p.271～274℃。T.L.C(溶劑B)顯示Rc(相對于β-CD)，β-CDNIb，1.3。HPLC(70%CH3CN-H2O洗脫)顯示tR(相對于β-CD)，β-CDNHIb，0.27。
FABMS M+H+理論值1322，測定值1322;M+Na+理論值1344，測定值1344。
νmax(KBr)1651cm-1。
實例306A-脫氧-6A-((+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氨基)-α-環糊精(α-CDNNp)步驟1萘普生酸酐(Np2O)以如下方法制備。將萘普生(250mg)溶于干燥乙醚(10ml)中并加DCC(130mg)，立刻形成不溶的DCU。1小時后真空脫除乙醚并加乙酸乙酯(100ml)于殘留物中。在充分攪拌下慢慢將產物溶于乙酸乙酯中，確保溶解。濾出不溶的DCU并真空除去乙酸乙酯，得到Np2O。
步驟2將α-CDNH(28mg)溶于干燥甲醇(0.65ml)中并加Np2O(60mg)，室溫下攪拌過夜。加丙酮直至沉淀完全。重力過濾收集沉淀(Whatman 1號濾紙)，丙酮洗滌。收集固體，真空干燥。HPLC顯示兩種主要的和兩種較少的產物。
FABMS M+H+理論值1184，測定值1184;
M+Na+理論值1206，測定值1206。
實例316A-脫氧-6A-((+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氨基)-β-環糊精(β-CDNNp)將β-CDNH2(800mg)和Np2O(實例30，步驟1;1600mg)溶解于甲醇和DMF的混合物(3∶1，16ml)中，回流過夜。真空除甲醇后將殘留物傾倒于丙酮(60ml)中。重力過濾收集所得沉淀(Whatman 1號濾紙)，丙酮洗滌，從水中重結晶，得到β-CDNNp(525mg)。T.L.C(溶劑B)顯示Rc(相對于β-CD)，β-CDNNp，1.5。HPLC(70%CH3CN-H2O洗脫)顯示tR(相對于β-CD)，β-CDNNp，0.35。m.p.295～297℃。FABM M+H+理論值1346，測定值1346。νmax 1608，1629-1cm。
6A-脫氧-6A-(氨基烷氨基)-環糊精在實例32中所述制備6A-脫氧-6A-(4-氨基丁氨基)-α-環糊精的方法可代表實例32～39中所用的方法。
實例326A-環糊精-6A-(4-氨基丁氨基)-α-環糊精(α-CDNN)于70℃下加熱α-CDOTs(86mg)和1，4-二氨基丁烷(0.3ml)3小時。T.L.C(溶劑A)表明沒有α-CDOTs。加丙酮(4ml)并離心分離所得懸浮液。移除上清液后，將固體溶于水(0.1ml)中，用丙酮沉淀，再離心分離。收集固體并在P2O5干燥器中真空干燥，得到仍有二氨基丁烷氣味的灰白色粉末(84mg)。將粗產物溶于沸水(1.0ml)中并趁熱過濾。加乙醇于此沸騰的溶液中直接得到不變的混濁液，接著加水直至變成穩定的清液。冷卻，得到純的α-CDN4N結晶，重力過濾(Whatman 1號濾紙)并洗滌(1∶1乙醇/水，1ml)。
FABMS M+H+理論值1043，測定值1043，HNMR(D6DMSO)δH1.3～3.0，10H;3.1～4.9，6OH。13CNMR(D6DMSO)δc 30.89，33.12，44.56，53.23，53.52，64.20，74.74，76.24，77.40，86.21，87.98，106.06。
實例336A-脫氧-6A-(2-氨基乙氨基)-α-環糊精(α-CDN2N)FAMS M+H+理論值1015，測定值1015。
實例346A-脫氧-6A-(3-氨基丙氨基)-α-環糊精(α-CDN3N)FAMS M+H+理論值1029，測定值1029。
實例356A-脫氧-6A-(6-氨基己氨基)-α-環糊精(α-CDN6N)FAMS M+H+理論值1071，測定值1071。
1HNMR(D6DMSO)δH1.2～3.1，14H;3.3～5.5，6OH。
13CNMR(D6DMSO)δc 30.13，30.51，33.23，35.31，44.67，53.51，60.07，64.07，74.77，76.17，77.31，86.16，87.87，105.97。
實例366A-脫氧-6A-(2-氨基乙氨基)-β-環糊精(β-CDN2N)利用纖維基質或樹脂基質陽離子交換柱的離子交換色譜，由β-CD得到β-CDN2N。
FAMS M+H+理論值1177，測定值1177。
1HNMR(D6DMSO)δH2.4～3.0，6H;3.2～5.5，7OH。
13CNMR(D6DMSO)δc 44.98，53.39，55.16，64.16，74.56，76.57，77.28，85.75，87.65，106.14。
實例376A-脫氧-6A-(3-氨基丙氨基)-β-環糊精(β-CDN3N)FAMS M+H+理論值1191，測定值1191。
實例386A-脫氧-6A-(4-氨基丁氨基)-β-環糊精(β-CDN4N)加乙醇而不是丙酮，沉淀出產物。濾出固體，以熱水/乙醇(2∶1)重結晶兩次，然后加乙醇并冷卻。固體中含有大量溶劑，干燥直至失去40%重量。m.p.285℃。
FAMS M+H+理論值1205，測定值1205。
13C.n.m.r(D2O;環氧六烷標準物)δc 27.17，29.34，30.08，41.28，41.47，49.43，50.33，58.55，71.04，73.24，74.45，82.04，32.36，85.08，102.94，103.2。
實例396-脫氧-6-(6-氨基己基氨基)-β-環糊精(β-CDN6N)粗固體產物不用乙醇/水重結晶，通過使用丙酮使水溶液沉淀(兩次)實現純化。
FABMS M+H+理論值1233，測定值1233。
1H n.m.r.(D6DMSO)δH1.2～3.0，14H;3.1～6.0，7OH13C n.m.r.(D2O;二惡烷)δc 26.79，27.17，28.65，30.60，41.34，48.32，49.65，61.2，70.19，73.16，74.38，81.26，82.28，84.06，101.91，103.0。
實例406A-脫氧-6A-(1，4-二氮雜環己基)-β-環糊精(β-CDN2，2N)將溶于DMF(1ml)的β-CDOTs(1g)和哌嗪六水合物(2g)于70℃加熱14小時。混合物傾入乙醇(50ml)中，攪拌1小時。濾出固體，用水/乙醇(50ml)重結晶，真空干燥后得到800mg白色結晶固體。
FABMS M+H+理論值1203，測定值1203。
實例416A-脫氧-6A-(4-氨基苯基氨基)-β-環糊精(β-CDNPhN)將溶于DMF(1ml)的β-CDOTs(100mg)和1，4-二氨基苯(100mg)于80℃加熱過夜。將黑色液體傾入丙酮(10ml)中，離心分離固體。將固體溶于水(1ml)，傾入乙醇(10ml)中沉淀，然后離心分離，用乙醇(1ml)洗滌，真空干燥。
FABMS M+H+理論值1225，測定值1225。
實例426A-脫氧-6A-(4-氨基苯基氨基)-α-環糊精(α-CDNPhN)將溶于DMF(1ml)的α-CDOTs(100mg)和1，4-二氨基苯(100mg)于80℃加熱過夜。將黑色流體傾入丙酮(10ml)中，離心分離出固體。固體溶于水(1ml)，傾入乙醇(10ml)中沉淀，然后離心分離，用乙醇(1ml)洗滌，真空干燥。
實例436A-脫氧-6A-(2，2-二乙氧乙基氨基)-β-環糊精(β-CDN2(OEt)2)2-氨基-乙醛的二乙基乙縮醛(3ml)和β-CDOTs(1g)溶于吡啶(1ml)，混合物于80℃保持3小時。產物于丙酮中沉淀。
FABMS M+H+理論值1250，測定值1250。
實例446A-脫氧-6A-(1-羧基丙基氨基)-β-環糊精(β-CDN3CO2)β-CDOTs(1g)與4-氨基丁酸在吡啶/DMF(1∶1，1ml)中快速反應。在乙醇中反復沉淀使產物與過量的胺分離。
實例456A-脫氧-6A-(1-羧基乙基氨基)-β-環糊精(β-CDN2CO2)β-CDOTs(1g)與β-丙氨酸在吡啶/DMF(1∶1;1ml)中快速反應。在乙醇中沉淀使產物分離。
實例46實例46～50舉例說明前藥的制備，經在側枝上形成的酰胺鍵，布洛芬以共價鍵結合于環糊精上。
步驟16-脫氧-6-(4-(α-甲基-4-異丁基苯乙酰氨基)-丁氨基)-β-環糊精(β-CDN4NIb)布洛芬的酰基氯(IbCl)以如下方法制備。
將布洛芬(4g)在亞硫酰氯(10ml)中于70℃加熱4小時，真空下70℃除去溶劑。殘余物為無色油狀物。紅外顯示沒有OH。
步驟2真空干燥過的β-CDN4N(1g)溶于DMF(3ml)，加入IbCl(300mg)，反應混合物放置過夜。將反應混合物傾入丙酮(50ml)中，離心收集沉淀物，用50%乙醇重結晶。T.L.C表明產物為三組分混合物，其中之一是β-CDN4NIb。
實例47β-CDN4N(51mg)溶于無水DMF(1ml)中，加入Ib2O(100mg，實例26，步驟1制備)。室溫下將溶液放置過夜，然后加入丙酮(10ml)形成沉淀。生成的混合物經離心，排掉上清液。固體用乙醇/水(1∶1，2ml)重結晶。收集的晶體在真空下用五氧化二磷干燥(產量36mg)。
室溫下于黑暗中儲存時，酰胺混合物緩慢水解。
實例48步驟14-(α-甲基-4-異丁基苯基乙酰氨基)-丁基胺按以下方法制備。
1，4-二氨基丁烷(10g)溶于二氯甲烷(50ml)。強烈攪拌溶液，滴加入IbCl(1g，實例46，步驟1制備)。使反應混合物靜置4小時，加入乙醚(100ml)。用稀釋的碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，再用水(40ml)洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘余物用氯仿-石油醚兩次重結晶，得到米色結晶產物(800mg)。
步驟2β-CDOTs(1g)和4-(α-甲基-4-異丁基苯基乙酰氨基)-丁基胺(1g)溶于DMF(1ml)和吡啶(0.5ml)，于70℃加熱過夜。通過在丙酮中沉淀和用乙醇/水重結晶使產物純化。HPLC表明tR(相對于β-CD)，0.26。
實例496A-脫氧-6A-(4-(α-甲基-4-異丁基苯基乙酰氨基)-丁基氨基)-α-環糊精(α-CDN4NIb)室溫下使α-CDN4N與Ib2O(2當量，實例26，步驟1制備)在DMF中反應。將混合物傾入丙酮，離心分離形成的沉淀。用1∶1EtOH/水使固體重結晶。
FABMS M+H+理論值1232，測定值1232。
實例506A-脫氧-6A-(4-(α-甲基-4-異丁基苯基酰基)-1，4-二氮雜環己基)-β-環糊精(β-CDN2，2NIb)β-CDN2，2N(0.5g)溶于DMF(1.5ml)，加入IbCl(160mg，實例46，步驟1)。反應混合物靜置過夜，然后傾入丙酮(50ml)中。離心收集沉淀，用50%乙醇水溶液重結晶。T.L.C表明產物為三組分混合物，其中之一是β-CDN2，2NIb。
實例51二硫化物連接的β-環糊精(β-CD2S2)的制備β-CDOTs(2g)和硫脲(2g)在80%甲醇水溶液(100ml)中回流48小時，減壓下蒸除溶劑得到白色固體。加入甲醇(30ml)，攪拌該混合物1小時。濾出固體(1.5g粗產物)，加70ml10%氫氧化鈉水溶液，該溶液于70℃加熱7小時。冷卻后，通過加入10%鹽酸將PH值調至2。加三氯乙烯(10ml)，混合物攪拌過夜。濾出沉淀，用水洗滌，再用水反復重結晶，產物為1g。
FABMS βCDSH+H+理論值1151，測定值1151;
βCD-S-C(NH2)2+H+理論值1193，測定值1193;
βCD+H++CClHCCl2理論值1266，測定值1266;
βCDSH+H++CClHCCl2理論值1282，測定值1282;
β-CD2S2+H+理論值2300，測定值2300。
使這一固體在空氣中氧化較長時間以增加二聚物的產率。
實例52N，N-雙-(6A-脫氧-6A-α-環糊精)-琥珀酰胺(α-CD2NSuc)步驟1雙-(3-硝基苯基)琥珀酸酯的制備琥珀酸(1.18g)和間-硝基苯酚(2摩爾當量)溶于乙酸乙酯(100ml)。在冰浴中攪拌下加入DCC(4g)，0℃攪拌1小時，然后于室溫攪拌過夜。用硅膠色譜純化所得的酯。νmax 1750cm-1。
步驟2α-CDNH2(100mg)溶于DMF(4ml)，一次加入雙-(3-硝基苯基)琥珀酸酯(20mg)，室溫下攪拌該混合物18小時。加入丙酮(50ml)，用Whatman No.52濾紙重力下濾出白色沉淀。用丙酮洗滌固體(產率80mg)。T.L.C和HPLC表明粗產物為混合物。經制備性HPLC部分分離，得以鑒定帶琥珀酸酰胺-酯封端的α-環糊精(FABMS帶封端的CD+H+理論值1054，測定值1054)和N，N′-雙(6A-脫氧-6A-α■環糊精)-琥珀酰胺(FABMSM+H+理論值2026，測定值2026)。
實例53雙-(2A-脫氧-2A-β-環糊精)琥珀酸酯(2β-CD2OSuc)β-CD(1，1g)溶于水(50ml)，一次加入雙-(3-硝基苯基)琥珀酸酯(0.15g，實例52，步驟1)和乙腈(10ml)的溶液。反應混合物變為黃色。攪拌5分鐘后，向反應混合物中加稀鹽酸直至PH為3。冷卻溶液，過濾除去未反應的β-CD。用乙醚提取濾液兩次，真空除去水溶劑。T.L.C分析殘余物，表明主要組分為β-CD，這是需色譜分離的唯一化合物。
實例54N，N′-雙-(6A-脫氧-6A-β-環糊精)-琥珀酰胺(β-CD2NSuc)向β-CDNH2(120g)于DMF(10ml)的溶液中以小批量在6天的時間里加入雙-(3-硝基苯基)琥珀酸酯(20mg，實例52，步驟1)，加完后T.L.C顯示只有一個點。真空(油泵)除去溶劑，得到的油狀物用丙酮(50ml)研制，得到米色固體。固體經過過濾收集，用丙酮(2×10ml)洗滌;再用乙醚(2×10ml)洗滌，真空干燥后得到90mg粗產物。HPLC表明產物為混合物，其中之一是β-CD2NSuc。
FABMS M+H+理論值2350，測定值2350。
實例556A-丙烯酰氨基-6A-脫氧-β-環糊精(β-CDNCO＝C)0℃強烈攪拌下，向β-CDNH2(25mg)和氫氧化鈉(1.7mg)于水(2ml)的溶液中加入丙烯酰氯(4.5ml)。T.L.C表明(溶劑A)Rc(相對于β-CD)，β-CDNCO＝C，1.4。加入丙酮，經離心和傾析收集沉淀，得到固體。FABMSM+H+理論值1188，測定值1188;M+Na+理論值1210，測定值1210。
本領域的技術人員可以清楚看出，本發明的物質和方法可以有各種改進和變更。為此，本發明將包括權利要求書及其等同物范圍內的本發明之各種改進和變更。權利要求書中所涉及的物質(例如包合配合物、環糊精衍生物、中間體、鍵合環糊精、前藥、組合物、反應物以及藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑)，不論從整體上還是其本身來說，都包括其鹽和水合物。
權利要求
1.一種于環糊精衍生物或其鹽中含有藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑的包含配合物，所述環糊精衍生物或其鹽包括含有一種或更多取代的環糊精，其中至少一個C2、C3或C6羥基被-NH2取代。
2.根據權利要求1的包合配合物，其中環糊精為單取代、且取代在C6位，且其中包合藥物。
3.根據權利要求2的包合配合物，其中環糊精是6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精的鹽。
4.根據權利要求1的包合配合物，其中環糊精為單取代，且取代在C2或C3位，且其中包含有藥物。
5.從含有環糊精衍生物和粉末催化劑的溶液中分離環糊精衍生物的方法，所述方法包括下述步驟A.向該溶液中添加絮凝劑使粉末催化劑凝結;和B.從溶液中分離出凝結的粉末。
6.根據權利要求5的方法，其中絮凝劑是1，1，2，2-四氯乙烷。
7.根據權利要求5的方法，慶祝催化劑粉末選自含有鈀、鉑或鎳的粉末，環糊精衍生物是6A-氨基-6A-脫氧-β-環糊精。
8.制備其中至少一個C2、C3或C6羥基被-NH2取代的環糊精衍生物的方法，所述方法包括下述步驟A.用胍基取代在取代的或未取代的環糊精上的至少一個C2、C3或C6羥基，得到環糊精-胍中間體;和B.使用堿催化劑水解環糊精-胍中間體，形成含有-NH2取代的環糊精衍生物的溶液。
9.根據權利要求8的方法，其中步驟A的操作步驟如下1)用離去基團取代在取代的或未取代的環糊精上的至少一個C2、C3或C6羥基，得到環糊精-離去基團中間體;和2)使環糊精-離去基團中間體與胍反應物反應，得到環糊精-胍中間體。
10.根據權利要求9的方法，其中甲苯磺酸酯被用作離去基團，用胍取代C6羥基，得到單取代環糊精。
11.從含有單取代環糊精、未取代環糊精和多取代環糊精混合物的溶液中分離單取代環糊精的方法，所述方法包括下述步驟A.將所述溶液導入反相色譜柱，其中混合物的重量與反相色譜裝填柱的體積比大于1g/100ml;B.洗脫以從柱中分離并除去未取代的環糊精;C.洗脫以分離并脫除單取代的環糊精;和D.收集單取代的環糊精。
12.改進權利要求11的方法，其中混合物的重量與裝填柱的體積比至少為1g/20ml。
13.根據權利要求12的方法，其中混合物的重量與裝填柱的體積比至少為1.25g/10ml。
14.根據權利要求11的方法，其中步驟A是以導入該溶液于C18反相柱上進行的。
15.根據權利要求12的方法，其中步驟A是以導入該溶液于C18反相柱上進行的。
16.根據權利要求13的方法，其中步驟A是以導入溶液于C18反相柱上進行的。
17.根據權利要求11的方法，其中所述的單取代環糊精是6A-氧-甲苯磺酰基環糊精。
18.根據權利要求12的方法，其中所述的單取代環糊精是6A-氧-甲苯磺酰基環糊精。
19.根據權利要求13的方法，其中所述的單取代環糊精是6A-氧-甲苯磺酰基環糊精。
20.根據權利要求15的方法，其中所述的單取代環糊精是6A-氧-甲苯磺酰基環糊精。
21.改進藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑溶解性的方法，所述方法包括下述步驟A.制得一種環糊精衍生物，含有其它取代或未取代的環糊精，該環糊精至少一個C2、C3或C6羥基被NH2基取代;和B.再次一種含有所述環糊精和試劑的包合配合物。
22.根據權利要求21的方法，其中制劑是藥劑，環糊精是β-環糊精。
23.一種包合配合物，該配合物在至少一種環糊精衍生物中至少含有一種藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑，所述環糊精衍生物含有至少一種其中C2、C3或C6羥基被選自-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6和R7的基取代的單取代的環糊精，式中，X表示
R1至R11各自表示相同的或不相同的選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基的基團，其中連接于相同取代基的任意兩個或三個基團可以一起表示條多價鍵合于該取代基上的單一基團，R1至R11還可由至少一個-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6、-R7、鹵素-或OR12取代，其中R12的定義如上R1至R11的定義。
24.根據權利要求23的包合配合物，其中包合有藥物。
25.根據權利要求24的包合配合物，其中所述的C2、C3或C6羥基上的至少一個取代基為-YR2R3，式中Y是N，R2和R3如前定義。
26.根據權利要求25的包合配合物，其中R2是氫，R3是氨基取代的烷基、環烷基或芳基，或R2和R3一起表示雜環取代的多價鍵合烷基。
27.根據權利要求25的包合配合物，其中R2是氫、R3表示羥基或羥基取代的烷基、環烷基或芳基。
28.根據權利要求24的包合配合物，其中所述的至少一個取代是-XR1，-XR1表示
式中R1如上所定義。
29.根據權利要求24的包合配合物，其中所述的至少一個取代基是下式表示的-XR1
式中R1和R9如上所定義。
30.根據權利要求24的包合配合物，其中所述環糊精衍生物至少有一個可締合的部分與所述藥劑的至少一個可締合部分締合。
31.根據權利要求30的包合配合物，其中所述環糊精衍生物的可締合部分是氨基或羧基。
32.制備其中至少一個C2、C3或C6羥基被式為
的基取代的環糊精衍生物的方法，其中R1如權利要求24所定義，所述方法包括下述步驟A.用離去基團取代在取代的或未取代的環糊精的至少一個C2、C3或C6羥基，得到環糊精-離去基團中間體;和B.使環糊精-離去基團中間體與式為
的反應物反應，其中M是鈉、鉀、銫或銣。
33.根據權利要求32的方法，其中M是銫。
34.根據權利要求33的方法，其中離去基團是甲苯磺酸酯。
35.制備其中至少一個C2、C3或C6羥基被式為
的基取代的環糊精衍生物的方法，其中R1和R2如權利要求23所定義，所述方法包括下述步驟A.制取具有氨基或取代氨基的環糊精衍生物，所述氨基取代至少一個C2、C3或C6羥基;和B，使上述步驟A得到的環糊精衍生物與羧酸衍生物進行取代反應。
36.根據權利要求35的方法，其中所述的步驟A的環糊精衍生物具有取代了至少一個C2、C3或C6羥基的氨基，所述羧酸衍生物選自酰氯、酸酐和酯。
37.根據權利要求35的方法，其中所述羧酸衍生物選自酰氯、酸酐和酯。
38.一種環糊精衍生物，含有經至少一個鍵互相共價鍵合的至少兩個環糊精，其中所述至少一個鍵將第一個環糊精在C2、C3或C6位連接于第二個環糊精的C2、C3或C6位，所述的至少一個環糊精還可進一步被取代，當所述環糊精僅含有相互連接的兩個環糊精時，所述環糊精沒有其它取代，且僅通過一個連接基連接，所述連接基不是在每一環糊精的C6位連接兩個環糊精的二硫化物。
39.根據權利要求38的環糊精衍生物，其中所述的至少一個連接基為-X-R1-Y或-R2-，其中X和Y可以相同或不同，表示
式中R1至R5可以相同或不相同，選自取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和雜環基;R3至R5也可以是氫。
40.根據權利要求39的環糊精衍生物，其中-X-R1-Y-選自
式中Z是-S-，-O-或-NH-，R6至R9表示烷基、烯基或芳基。
41.一種于至少一個環糊精衍生物中包合至少一種有用的藥物、除草劑、殺蟲劑、農藥、化妝或個人保護劑的包合配合物，其中所述環糊精衍生物含有經至少一個連接基互相共價鍵合的兩個環糊精，其中所述的至少一個連接基將第一個環糊精在C2、C3或C6位連接于第二種環糊精C2、C3或C6位，所述二個環糊精或其中之一還可被進一步取代。
42.根據權利要求41的包合配合物，其中所述的至少一種連接基是-X-R1-Y-或-R2-，其中X和Y可以相同或不相同，表示
式中R1至R5可以相同或不相同，選自取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基和雜環基，R3至R5也可以是氫。
43.根據權利要求42的包合配合物，其中-X-R1-Y-選自
式中Z是-S-，-O-或-NH-，R6至R9表示烷基、烯基或芳基。
44.一種環糊精衍生物，其中三個環糊精相連，形成下式所示的環糊精衍生物
式中CD表示在C2、C3或C6至少一個位置上取代的環糊精，n至少為2，R1至R5可以相同或不相同，選自氫和取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和雜環基，R1至R5還可被至少一個R1至R5所限定的基或其它官能基進一步取代。
45.根據權利要求44的環糊精衍生物，其中R2至R5是氫，R1是僅在C6位取代的環糊精。
46.一種包合配合物，包括在權利要求44所述環糊精中包合至少一種藥物、除草劑、殺蟲劑、農藥、化妝或個人保護劑。
47.一種包合配合物，包括在權利要求45所述環糊精中包合至少一種藥物、除草劑、殺蟲劑、農藥、化妝或個人保護劑。
48.一種在環糊精衍生物中包合有藥劑的包合配合物，其中所述環糊精衍生物包括經至少一個連接基相互共價鍵合的至少三個環糊精，所述的至少一個連接基可將任一環糊精在C2、C3或C6位相連，所述環糊精的一個或多個還可被進一步取代。
49.通過將取代的或未取代的環糊精或者兩個或多個取代的或未取代的鍵合環糊精共價鍵合于藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑的方法形成的環糊精衍生物，當共價鍵斷開時，將釋放出活性藥劑。
50.根據權利要求49的環糊精衍生物，其中取代的或未取代的環糊精共價鍵合于藥物上。
51.根據權利要求50的環糊精衍生物，其中一部分藥劑在環糊精環外。
52.根據權利要求50的環糊精衍生物，其中一部分藥劑包合在環糊精中。
53.根據權利要求50的環糊精衍生物，其中共價鍵由于動物宿主本身的活性而被斷開。
54.根據權利要求49的環糊精衍生物，其中所述的取代的或未取代的環糊精或者所說的兩個或多個另有取代或未取代的鍵合環糊精至少具有一個取代于C2、C3或C6羥基上的選自-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6和R7的取代基，式中，X表示
式中R1至R11可以相同或不相同，選自氫，取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和雜環基，鍵合于同一取代的任何兩個或三個基團可以一起為以多價鍵合于該同一取代基的單一基團，R1至R11還可有由至少一種-XR1、-YR2R3、-SiR4R5R6、R7或鹵素取代。
55.根據權利要求54的環糊精衍生物，其中所述制劑是羧酸或含有羧基的藥物。
56.根據權利要求55的環糊精衍生物，其中藥物是非甾族消炎藥。
57.根據權利要求56的環糊精衍生物，其中的藥物選自萘譜生、酮洛芬、吲哚美辛、非諾洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、吡丙芬、布洛芬、氟比洛芬、甲滅酸、舒林酸和雙氟尼酸。
58.根據權利要求55的環糊精衍生物，其中的藥物選自美法侖、吲哚美辛、咔托普利、羥氨芐青霉素、苯丁酸氮并、呋喃苯胺酸、咪咯米酸、聯苯基乙酸、兩性霉素B，β-內酰胺抗菌素和前列腺素。
59.根據權利要求55的環糊精衍生物，其中取代的或未取代的環糊精共價鍵于胺或含有氨基的藥物上。
60.根據權利要求59的環糊精衍生物，其中的藥劑選自芐氟噻嗪、美法侖、呋喃苯胺酰、雙氯芬酸、cardizem、他莫昔芬、羥氨芐青霉素、桂利嗪、長春西汀、兩性霉素B、吡丙芬、芐環烷、硫姆林和carboplatin。
61.根據權利要求55的環糊精衍生物，其中取代的或未取代的環糊精共價鍵合于醇的、酚的或含有羥基的藥物。
62.根據權利要求61的環糊精衍生物，其中的藥劑選自普萘洛爾、三氯叔丁醇、兩性霉素B、氫可地松、雙香豆素、硫姆林、倍氯米松、睪丸素、吡羅昔康、雙氟尼酸和前列腺素。
63.根據權利要求55的環糊精衍生物，其中的藥劑是硫醇、醛、酮或含有巰基或羰基。
64.根據權利要求49的環糊精衍生物，其中藥物共價鍵合于兩個另有取代基的或未取代的鍵合環糊精。
65.根據權利要求49的環糊精衍生物，其中藥物共價鍵合于三個或更多個另有取代基或未取代的鍵合環糊精。
66.根據權利要求54的環糊精衍生物，其中所述的制劑是藥物，所說的取代的或未取代的環糊精具有至少一個選自羧基、取代或未取代的氨基、羥基、巰基或羰基的基。
67.根據權利要求66的環糊精衍生物，其中所述的基直接取代至少一個C2、C3或C6羥基。
68.根據權利要求66的環糊精衍生物，其中所述的基共價鍵合在取代C2、C3或C6的取代基上。
69.根據權利要求54的環糊精衍生物，其中所述環糊精衍生物至少有一個C2、C3或C6羥基被下式所示的基取代
式中R12和R13是當環糊精衍生物水解時提供藥物活性劑的取代基，R14同上R1至R11的定義。
70.根據權利要求54的環糊精衍生物，其中所述環糊精衍生物至少有一個C2、C3或C6羥基被下式所示的基取代
式中R15至R18是當環糊精衍生物水解時，提供藥物活性劑的取代基，R19至R22同上述R1至R11的定義，R23至R26同上述R1至R11的定義，但R23至R26不能為氫。
71.根據權利要求54的環糊精衍生物，其中所述環糊精衍生物至少有一個C2、C3或C6羥基被下式所示的基取代
式中R27至R32是在環糊精衍生物水解時提供藥物活性劑的取代基，R33和R34同上述R1至R11的定義，R35至R38同上述R1至R11的定義，但R35至R38不能為氫。
72.根據權利要求69的環糊精衍生物，其中所述R12至R13至少部分包括在環糊精中。
73.根據權利要求70的環糊精，其中所述R15至R18至少部分包括在環糊精中。
74.根據權利要求71的環糊精衍生物，其中所述R27至R32至少部分包括在環糊精中。
75.根據權利要求70的環糊精衍生物，在選擇R23至R26時，應考慮有利于所述的水解以可控制的速率進行。
76.根據權利要求71的環糊精衍生物，在選擇R33至R38時，應考慮有利于所述的水解以可控制的速率進行。
77.制備式為CD1-X-R1-Y-CD2環糊精衍生物的方法，式中CD1-X-和CD2-Y-可以相同或不相同，表示選自下式的基
式中CD1和CD2各自表示另取代或未取代的環糊精，其中C2、C3或C6羥基之一被取代;R1和R2可以相同或不相同，選自取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基和雜環基;R1和R2也可進一步由R1和R2所限定的至少一個基和/或其它官能基取代，R2也可以是氫，所述方法包括下述步驟A.用離去基團取代至少一個取代的或未取代的環糊精上的至少一個C2、C3或C6羥基，得到至少一個環糊精-離去基團中間體;和B.使所述至少一個環糊精-離去基團中間體與式為M1-X-R1-Y-M2的反應物反應，其中M和M可相同或不相同，選自鈉、鉀、銫、銣和氫。
78.根據權利要求77的方法，其中環糊精沒有其它取代基，離去基團是甲苯磺酸酯。
79.根據權利要求77的方法，其中M1和M2同時為銫。
80.根據權利要求77的方法，其中CD1-X-和CD2-Y-相同，表示
。
81.根據權利要求79的方法，其中CD1-X-和CD2-Y-相同，表示
，其中環糊精沒有其它取代基。
82.制備式為CD1-X-R1-Y-CD2環糊精衍生物的方法，式中CD1-X-和CD2-Y-可以相同或不相同，表示選自下式的基團
式中CD1和CD2可以分別表示另有取代基或沒有取代的環糊精，其中C2、C3或C6羥基之一被取代;R1和R2可以相同或不相同，選自取代或未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基和雜環基;R1至R5還可進一步由R1至R5所限定的至少一個基或其它官能基取代;R2也可以是氫，所述方法包括下述步驟A.制取式為
或CD1，2-SH的環糊精衍生物;和B.使步驟A的環糊精衍生物與二羧酸衍生物反應，其中的基羧酸如下式
式中二羧酸的每個羧基經過衍生以進行取代。
83.根據權利要求82的方法，其中所述的羧基衍生后可以相同或不相同，選自酰基氯、酸酐和酯。
84.根據權利要求83的方法，其中CD1-X-和CD2-Y-相同，表示
。
85.根據權利要求83的方法，其中羧基衍生物后是相同的，各自為酯。
86.根據權利要求84的方法，其中羧基衍生后相同，各自為酯，并且環糊精沒有其它取代基。
87.一種含有至少兩種不同包合配合物，至少兩種不同環糊精衍生物或至少一種包合配合物和至少一種環糊精衍生物的組合物，慶祝選擇的所述環糊精衍生物和包合配合物可有效地控制至少一種藥物的釋放。
88.根據權利要求87的組合物，其中所述環糊精衍生物選自權利要求49所限定的環糊精衍生物，所述包合配合物選自權利要求1、23、41、46和48所限定的包合配合物。
89.根據權利要求88的藥物組合物，其中所述環糊精衍生物選自權利要求53限定的環糊精衍生物，所述包合配合物選自權利要求1、24、41和47限定的包合配合物，所述選擇的包合配合物或環糊精衍生物的可有效地控制至少一種藥物的釋放。
90.根據權利要求89的藥物組合物，其中所述的環糊精衍生物選自權利要求69、70、71、75和76限定的環糊精衍生物，所述包合配合物選自權利要求2、4、25、28、29和42限定的包合配合物。
91.根據權利要求89的藥物組合物，其中包括至少兩種不同的環糊精衍生物。
92.根據權利要求89的藥物組合物，其中包括至少兩種不同的包合配合物。
93.根據權利要求89的藥物組合物，其中包括至少一種環糊精衍生物和至少一種包合配合物。
94.一種藥物組合物，其中包括一種藥用載體和權利要求1、24或41限定的包合配合物。
95.根據權利要求94的藥物組合物，其中共價鍵合配合物如權利要求2、4、25、28、29或42所限定包合配合物。
96.一種藥物組合物，其中包括一種藥用載體和權利要求53限定的環糊精衍生物。
97.根據權利要求96的藥物組合物，其中環糊精衍生物如權利要求60、70、71、75或76所限定。
98.根據權利要求95的藥物組合物，其中所述包合配合物的穩定常數至少為103M-1。
99.根據權利要求98的藥物組合物，其中所述包合配合物的穩定常數至少為104M-1。
100.一種對需要治療的宿主動物進行治療的方法，包括給其服用醫療有效量的權利要求88的藥物組合物。
101.一種對需要治療的宿主動物進行治療的方法，包括給其服用醫療有效量的權利要求95的藥物組合物。
102.一種對需要治療的宿主動物進行治療的方法，包括給其服用醫療有效量的權利要求97的藥物組合物。
103.一種對需要治療的宿主動物進行治療的方法，包括給其服用醫療有效量的權利要求98的藥物組合物。
104.一種對需要治療的宿主動物進行治療的方法，包括給其服用醫療有效量的權利要求99的藥物組合物。
105.一種分離非對映異構體的外消旋混合物的方法，包括下述步驟A.使外消旋混合物與一定數量的環糊精衍生物反應，使所述外消旋混合物的對映體共價鍵合于所述環糊精衍生物，形成非對映異構的環糊精-對映體衍生物;B.用常規方法分離非對映異構體的環糊精-對映體衍生物;和C.打開每一分得的環糊精-對映衍生物中的共價鍵，得到分離的對映體。
106.根據權利要求105的方法，其中所述外消旋混合物的對映體通過酯或酰胺鍵共價鍵合于所述環糊精衍生物。
107.根據權利要求105的方法，其中外消旋混合物含有布洛芬。
108.一種色譜組合物，包括一種鍵合了權利要求1、23、41或46所限定的包合配合物的載體。
109.根據權利要求108的色譜組合物，其中包合配合物是權利要求1、24或42所限定的包合配合物。
110.根據權利要求108的色譜組合物，其中包合配合物如權利要求41所限定，鍵盒的環糊精通過連接基與載體結合。
111.一種制備環糊精衍生物的方法，其中藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑與取代的或未取代的環糊精以共價鍵合，當共價鍵打開時，將以活性形成釋放藥劑，所述方法包括下述步驟A.確定所述藥劑是否具有至少一個能與取代的或未取代的環糊精形成共價鍵的基團;和B.用一取代基取代所述環糊精C2、C3或C6位，該取代基使得取代基與藥劑之間能共價結合。
112.根據權利要求111的方法，其中所述的藥劑是藥物，通過酰胺或酯與所述環糊精共價結合。
113.根據權利要求112的方法，其中選擇的所述取代基使酰胺或酯基以所需速率水解。
114.一種指制備糊精包合-締合配合物的方法，其中環糊精具有一個至少有一個可締合部分的取代基，該可締合部分與藥劑的至少一個可締合部分締合，所述藥劑包合在所述環糊精的環中，該方法包括如下步驟A.確定所述藥劑是否具有一個或多個可締合的部分;B.用一取代基取代所述環糊精C2、C3或C6位，該取代基在使環糊精和藥劑的至少一個可締合基團締合的位置至少具有一個可締合部分。
115.根據權利要求114的方法，其中所述的步驟B通過具有極性部分，帶電荷部分或能經氫鍵與藥劑締合的基團取代環糊精來進行。
116.根據權利要求115的方法，其中所述的步驟B通過具有氨基、磺酰基、羥基、酰胺基、酰氧基、羧基、烷氧基或巰基的基團取代環糊精來進行。
117.一種制備環糊精包合-締合配合物的方法，慶祝環糊精具有一個含有至少一個可締合部分的取代基，該取代基與藥劑、除草劑、殺蟲劑、農藥、化妝或個人保護劑的至少一個可締合部分締合，所述藥劑至少部分包合在環糊精的環中，所述方法包括如下步驟A.將取代或未取代的環糊精共價結合于適用的藥劑，所述共價鍵在打開時將產生具有適于締合的基團的取代的環糊精和藥劑，和B.打開共價鍵，形成包合-締合配合物。
118.根據權利要求117的方法，其中步驟A通過形成酰胺和酯鍵來進行，所述藥劑是藥物。
119.根據權利要求22的方法，其中環糊精是6A-氨基-6A-脫氧-六米-環糊精。
120.一種改進藥物、殺蟲劑、除草劑、農藥、化妝或個人保護劑的溶解性的方法，所述方法包括A.制取環糊精衍生物其中含有至少一個C2、C3或C6羥基被-NR2R3取代的、有其它取代基或沒有取代基的環糊精，該式中R2和R3可以相同或不相同，選自氫和取代的和未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和雜環基;R2和R3還可由至少一個R2和R3所限定的基和/或其它官能基取代;B.形成含有所述環糊精和藥劑的包合配合物。
121.根據權利要求120的方法，其中的藥劑是應為，R2是氫，R3表示氨基取代的烷基、環烷基或芳基，或R2和R3一起表示雜環取代的多價烷基。
122.根據權利要求120的方法，其中的藥劑是藥物，R2是氫，R3表示羥基或羧基取代的烷基、環烷基或芳基。
123.一種獲取穩定的環糊精-藥物包合配合物的方法，包括A.通過至少一個連接基使第一個有其它取代基或沒有其它取代基的環糊精與第二個有其它取代基或沒有其它取代基的環糊精共價結合;和B.使結合的環糊精和藥物形成包合配合物。
124.根據權利要求123的方法，其中步驟A通過形成包括至少一種選自硫化物、酯、酰胺、胺和醚的連接基來進行。
125.根據權利要求124的方法，其中連接基是二酯、二胺、二酰胺或二硫化物。
126.一種將藥物提供給宿主動物的方法，包括A.使有其它取代基或沒有其它取代基的環糊精與藥物制劑共價結合形成前藥，當共價鍵打開時，藥物以活性形式放出，和B.使宿主動物服用該前藥。
127.根據權利要求126的方法，其中步驟A通過形成酰胺或酯來進行。
全文摘要
本發明提高了溶解性和穩定性的環糊精衍生物和包合配合物，環糊精衍生物包括氨基和其它改性的環糊精以及鍵合環糊精；上述環糊精包合配合物和環糊精衍生物的制備方法。還公開了含有以共價鍵結合于藥劑的、有其它取代基或沒有其它取代基的環糊精的環糊精衍生物。共價鍵在打開時，將以活性形式釋放藥劑。本文還述及了藥物組合物和動物的治療方法，以及色譜組合物和外消旋混合物的分離方法。
文檔編號A01N25/26GK1040987SQ89106650
公開日1990年4月4日 申請日期1989年8月30日 優先權日1988年8月31日
發明者斯蒂芬·弗·林科倫, 約翰·海·科特斯, 克里斯托弗·約·伊斯頓, 斯蒂芬·約·凡埃克, 布魯斯·林·梅, 馬丁·阿·斯迪爾, 帕拉吉特·辛夫, 米歇爾·洛·威廉姆斯 申請人:澳大利亞商務研究與開發有限公司