專利名稱：用于治療黑素瘤和其他癌癥的含三苯基甲基膦酸酯的含磷化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種或多種式FX1化合物獨立或與一種或多種除式FX1化合物以外的化學治療劑結合用于抑制癌細胞生長和/或轉移的用途。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX1的膦酸酯，包括那些Y是鹵素、特別是氯的膦酸酯，其中A、B和C環為任選被取代的苯環。更具體地，A、B和C環是苯環或者含有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1-6個碳原子、優選1-3個碳原子)或小的烷氧基(具有1-6個碳原子，優選1-3個碳原子)的苯環。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX1的膦酸酯，包括那些Y是鹵素、特別是氯的膦酸酯，其中A、B和C環中的一個或多個是在環碳原子上任選具有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的吡啶環。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX1的膦酸酯，其中包括那些Y是鹵素、特別是氯的膦酸酯，其中A、B和C環中的一個或多個是在環碳原子上任選具有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的嘧啶環。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX1的膦酸酯，包括那些Y是鹵素、特別是氯的膦酸酯，其中A、B和C環中的一個或多個為在環碳原子上任選有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的噠嗪(pyridazyl)環。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX1的膦酸酯，包括Y是鹵素、特別是氯的膦酸酯，其中A、B和C環中的一個或多個為在環碳原子上任選有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的吡嗪(pyrazyl)環。
在具體的實施方案中，XA、XB或XC中的一個或多個是鹵素原子、羥基、小烷基或小烷氧基。
在具體的實施方案中，XA、XB或XC之一是鹵素原子、羥基、小烷基或小烷氧基。
在具體的實施方案中，XA、XB或XC代表位于A、B或C環的間位和/或對位上的一個或多個非氫取代基。
在具體的實施方案中，XA、XB和/或XC各自代表環上的單個非氫取代基。更具體地，XA、XB和/或XC各自代表環上的單個鹵素、羥基、小烷基或小烷氧基取代基。在更具體的實施方案中，，XA、XB和/或XC各自代表在環的對位上的單個取代基，特別代表在環的對位上的單個鹵素、羥基、小烷基或小烷氧基取代基。在更具體的實施方案中，XA、XB和/或XC各自代表在環的間位上的單個取代基，特別代表環的間位上的單個鹵素、羥基、小烷基或小烷氧基取代基。
在具體的實施方案中，n是0。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯是那些其中Y為OR1的式FX1膦酸酯，但是不包括那些XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個OH基團的膦酸酯。
在具體的實施方案中，其中Y為OR1的本發明膦酸酯是Y為OR1的式FX1膦酸酯，但是不包括那些XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個烷氧基的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯是Y為OR1的式FX1膦酸酯，但是不包括那些XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個甲氧基或乙氧基的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯是Y為OR1的式FX1膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個OH基團的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個烷氧基的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個甲氧基或乙氧基的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個OH基團的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個烷氧基的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的單個甲氧基或乙氧基的膦酸酯。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC各自都是氫的膦酸酯。
在具體的實施方案中，OR2不被鹵素替代。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中R1和R2是除甲基或乙基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中R1和R2是除具有1-3個碳原子的烷基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中n是0，XA、XB和/或XC各為氫，且R1和R2是除具有1-3個碳原子的烷基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中n是0，XA、XB和/或XC各為氫，且R1和R2是除乙基和甲基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中R1和R2是除未取代的苯基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中n是0，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明的膦酸酯為式FX1的膦酸酯，其中n是0，XA、XB和/或XC各為氫，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基團。
式FX1的A、B和C環上的環位置相對于將環連接至碳原子的鍵被定義為鄰位、間位或對位，如下圖環A所示
其中取代基X1和X5是鄰位取代基，取代基X2和X4是間位取代基，取代基X3是對位取代基。應理解也可使用其他命名規則來指明給定環上取代基的位置。
在具體的實施方案中，XA、XB和/或XC代表非氫環取代基，其各自獨立地選自烷基、烷氧基、巰基、硫代烷氧基、胺(-N(R’)2)、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、醚、硫醚、烯基、炔基，其中所述基團的碳原子可任選被取代；且XA、XB、XC基團含有1-6個碳原子。在其他具體的實施方案中，這些取代基團中的R’選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其可任選被取代。在具體的實施方案中，XA、XB和/或XC代表非氫環取代基，其選自烷基、烷氧基、R’-CO-、R’O-CO-、R’O-COO-、醚、烯基和/或炔基，其中R’是氫或任選取代的烷基。在具體的實施方案中，一個或多個XA、XB和/或XC取代基的碳原子被一個或多個鹵素原子和/或一個或多個羥基取代。
在具體的實施方案中，XA，XB和/或XC選自氟、氯、羥基、氟化烷基、氟化烷氧基、氟化烯基、氟化炔基、氯化烷基、氯化烷氧基、氯化烯基和/或氯化炔基。
在具體的實施方案中，XA，XB和/或XC選自烷基、烯基和/或炔基，特別是含有1-6個碳原子的烷基、烯基和/或炔基以及特別是其中所述烷基、烯基和/或炔基被一個或多個羥基取代的那些基團。
在具體的實施方案中，XA、XB和/或XC選自氫、羥基和/或被一個或多個羥基取代的烷基。
在具體的實施方案中，XA、XB和/或XC基團含有1-6個碳原子。在其他具體的實施方案中，XA、XB和/或XC基團含有3-8個碳原子。在其他具體的實施方案中，XA、XB和/或XC基團含有8-12個碳原子。在還有其他具體的實施方案中，XA、XB和/或XC基團含有10個以上的碳原子。
在具體的實施方案中，XA、XB和/或XC基團選自胺(-N(R”)2)、R”-CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-和(R”)2N-COO-，其中R”彼此獨立地為任選被一個或多個鹵素或羥基取代的烷基。在其他具體的實施方案中，XA、XB和/或XC選自胺(-N(R”)2)、R”-CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-和(R”)2N-COO-，其中R”彼此獨立地為任選被一個或多個鹵素或羥基取代的芳基。
在具體的實施方案中，R1和R2相互獨立地選自未取代的烷基、烯基、炔基、醚、硫醚或芳基。在具體的實施方案中，R1和R2相互獨立地為任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基或烷氧基取代的烷基、烯基、炔基、醚、硫醚或芳基。
在具體的實施方案中，R1和R2是相同的基團。在其他具體的實施方案中，R1和R2是不同的基團。
在具體的實施方案中，R1和R2是鹵代烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1和R2是氟化烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1和R2是氟化烷基。在具體的實施方案中，R1和R2是含有-CF3部分的氟化烷基。
在具體的實施方案中，R1或R2中的至少一個為[(-CH2)m-M-R3] ——(CH2)m——M——R3 其中m是0或者一個1到6的整數(優選為1或2)，M是一個環亞烷基、環亞烯基、雜環亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，且R3為一個含有2-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任選被一個或多個選自一個或多個鹵素、羥基、巰基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或異氰基任選取代的非氫取代基取代，其中R”相互獨立地為任選被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基和/或異氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具體的實施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基團，其中r是一個選自1-20的整數(尤其包括1-3、1-6、1-10、8-20)，并且R5是氫或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
在具體的實施方案中，R1或R2中至少一個是被R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-或(R’)2N-COO-取代的烷基，其中R’定義如上，特別地是烷基。更具體地，R1或R2中至少一個是被R’O-CO-取代的烷基，其中R’是氫或烷基。
在具體的實施方案中，R1和R2是甲基、乙基或丙基。在具體的實施方案中，R1和R2是除甲基以外的烷基。在具體的實施方案中，R1和R2是除乙基以外的烷基。
在具體的實施方案中，R1和R2是任選被一個或多個鹵素——特別是氟、或羥基基團取代的含有3-6個碳原子的烷基。在具體的實施方案中，R1和R2是任選被一個或多個鹵素——特別是氟、或羥基基團取代的含有6-10個碳原子的烷基。在具體的實施方案中，R1和R2是任選被一個或多個鹵素——特別是氟、或羥基基團取代的含有10個以上碳原子的烷基。在具體的實施方案中，R1和R2是任選被一個或多個羥基基團取代的支鏈烷基。
在具體的實施方案中，R1和R2是任選被一個或多個鹵素——特別是氟、或一個或多個羥基基團取代的含有單個雙鍵的烯基。
在具體的實施方案中，R1和R2是任選被一個或多個鹵素——特別是氟、或一個或多個羥基基團取代的含有單個三鍵的炔基。
在具體的實施方案中，R1和R2一起形成一個任選被取代的含有2個碳原子的亞烷基或亞烯基雙基。在具體的實施方案中，R1和R2一起形成被一個或多個R’-OCO-基團取代的含有2個碳原子的亞烷基或亞烯基基團，其中R’是氫或烷基、特別是含有1-6個碳原子的烷基。
在具體的實施方案中，式FX1中的n是0，在其他實施方案中n是1。
在具體的實施方案中，R1和R2都不是核苷，也都不含有核苷。在具體的實施方案中，R1和R2都不是氨基酸或肽，也都不含有氨基酸或肽。
在具體的實施方案中，R1和R2不都是甲基。在具體的實施方案中，R1和R2不都是乙基。在具體的實施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一個或兩個是羥基，則R1和R2都不是甲基。在其它具體的實施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一個或兩個是對位羥基取代基，則R1和R2都不是甲基。在具體的實施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一個或兩個是羥基，則R1和R2都不是乙基。在其它具體的實施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一個或兩個是對位羥基取代基，則R1和R2都不是乙基。
在具體的實施方案中，Y是氯。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX2的化合物
式FX2 其中R1和R2定義如上，特別為含有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或大于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，本發明提供其中R1和R2是除甲基、乙基或丙基之外的基團的式FX2的化合物。在具體的實施方案中，R1和R2是被一個或多個鹵素或者一個或多個羥基取代的烷基。
在其他具體的實施方案中，本發明提供式FX2A的化合物
式FX2A 其中n是1-6，優選為1-2；R1和R2定義如上，特別為含有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1和R2是被一個或多個鹵素或者一個或多個羥基取代的烷基。
在其他具體的實施方案中，本發明提供式FX2B的化合物
式FX2B 其中Y是鹵素，特別是Cl或F；n是1-6，優選為1-2；R1定義如上，特別為含有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1是被一個或多個鹵素或者一個或多個羥基取代的烷基。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物
式FX3 其中X1-3基團可以是上文列出的任何XA-C基團，并且R1和R2定義如上。在具體的實施方案中，X1-3的任意一個或多個是鹵素、特別是氟，或是羥基，且其余的X1-3是氫。在其他實施方案中，所有X1-3都是鹵素、特別是氟，或者所有X1-3都是羥基。
在其他具體的實施方案中，R1和R2為含有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1和R2是被一個或多個鹵素或者一個或多個羥基取代的烷基。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中R1和R2是除烷基之外的基團。在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中R1和R2是除甲基、乙基或丙基之外的基團。在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中X1、X2和X3中的兩個或三個是除OH或烷氧基之外的基團。在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中X1、X2和X3中的兩個或三個是除OH、甲氧基或乙氧基之外的基團。在具體的實施方案中，X1-3中的一個或兩個是OH基團，且其他X1-3是除氫之外的基團。在具體的實施方案中，X1-3中的一個或兩個是OH基團，且其他X1-3是除鹵素之外的基團。在具體的實施方案中，X1-3中的一個或兩個是OH基團，且其他X1-3是除氯之外的基團。在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中所有X1-3都是OH基團或烷氧基基團。在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中所有X1-3都是OH基團、甲氧基基團或乙氧基基團。在具體的實施方案中，本發明提供式FX3的化合物，其中X1-3中的一個或兩個是OH、甲氧基或乙氧基基團，且R1和R2是除甲基、乙基或丙基之外的基團。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX3A的化合物
式FX3A 其中n是6，或者特別是1或2；X1-3基團可以是上文列出的任何XA-C基團；R1和R2定義如上。在具體的實施方案中，X1-3中的任意一個或多個是鹵素、特別是氟，或是羥基；且其余的X1-3是氫。在其他實施方案中，所有X1-3都是鹵素、特別是氟，或者所有X1-3都是羥基。在其他具體的實施方案中，R1和R2為含有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1和R2是被一個或多個鹵素或者一個或多個羥基取代的烷基。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX3B的化合物
式FX3B 其中Y是鹵素，特別是氯或氟；n是0，1-6，或者特別是0或1或2；X1-3基團可以是上文列出的任何XA-C基團；R1定義如上。在具體的實施方案中，X1-3中的任意一個或多個是鹵素、特別是氟，或是羥基；且其余的X1-3是氫。在其他實施方案中，所有X1-3都是鹵素、特別是氟，或所有X1-3都是羥基。在其他具體的實施方案中，R1是含有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。在具體的實施方案中，R1是被一個或多個鹵素或者一個或多個羥基取代的烷基。
本發明還提供式FX3D的膦酸酯
式FX3D 其中R、n、R1、R2、Y、芳環A、B和C一般具有如上定義或如上定義的任意組合，其中XA1-5、XB1-5和XC1-5分別是A、B和C環上的取代基。注意根據A、B或C環的結構，該環可容納5個以下的取代基。在具體的實施方案中，所有的XA1-5、XB1-5和XC1-5都可為氫，即該環是未被取代的。A、B和C環可以相同或不同的方式被取代。XA1-5、XB1-5和XC1-5中的每一個可以是相同的取代基或不同的取代基。一般而言，XA1-5、XB1-5和XC1-5中的每一個可使用上面所列的任何對XA，XB或XC基團的定義。根據環的結構，特別是根據環上可具有取代基的碳原子或雜原子的數量，每個環可含有一個、兩個、三個、四個或五個非氫取代基。優選的被取代的A、B和C環含有一個、兩個或三個取代基。在具體的實施方案中，被取代的A、B或C環含有單個對位取代基(XA3、XB3或XC3)。在具體的實施方案中，XA3、XB3或XC3中的一個、兩個或三個可是羥基基團或烷氧基基團。在具體的實施方案中，XA3、XB3或XC3中的一個、兩個或三個可是羥基基團或烷氧基基團，且其余的XA1-5、XB1-5和XC1-5基團為氫。在具體的實施方案中，XA3、XB3或XC3中的一個、兩個或三個可為鹵素。在具體的實施方案中，XA3、XB3或XC3中的一個、兩個或三個可為鹵素，且其余的XA1-5、XB1-5和XC1-5基團為氫。
在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3中的兩個是OH，則XA3、XB3或XC3中的另一個是除鹵素或烴基之外的取代基。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3的兩個是OH，則R1和R2是除了未取代的烷基、芳基烷基或芳基之外的基團，以及除了被鹵素或烴基取代的烷基、芳基烷基或芳基之外的基團。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0，則三個XA3、XB3和XC3全部都是OH基團。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3中的兩個是OH，則OR2被Y替代。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3中的兩個是OH，則芳環A、B或C中的一個或多個含有一個或多個雜原子，特別是一個或多個N原子。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3和XC3都是OH，則XA2和XA4都不是鹵素或甲基。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3和XC3都是OH，則XA2和XA4都不是鹵素或烴基。在式FX3D的具體實施方案中，如果n是0且XA3和XC3都是OH，則XA1-2、XA4-5、XB1-5、XC1-2和XC4-5中的至少一個是除鹵素、羥基或烴基之外的取代基。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX4的化合物
式FX4 其中XA-C定義如上，R’獨立于分子中其他R’是氫、或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是一個來自2-6的整數，且p優選為2、3或4。R’任選被選自鹵素、羥基、巰基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或異氰基的基團取代，其中R”彼此獨立地為被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基和/或異氰基任選取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具體的實施方案中，一個或多個R’是R”O-CO-基團，其中R”是氫或烷基基團。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX4A的化合物
式FX4A 其中XA-C定義如上，R’獨立于分子中其他R’為氫、或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是一個來自2-6的整數且p優選為2、3或4。R’任選被選自鹵素、羥基、巰基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或異氰基的基團取代，其中R”彼此獨立地為被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基和/或異氰基任選取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具體的實施方案中，一個或多個R’是R”O-CO-基團，其中R”是氫或烷基基團。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX5的化合物
式FX5 其中XA-C和n定義如上，且m是0或1到6的一個整數(優選1或2)，M是亞烷基、亞烯基、環亞烷基、環亞烯基、烷氧基烷基、烷氧基亞烷基、氨基烷基、氨基亞烷基、雜環亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，且R3是含有2-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任選被一個或多個選自一個或多個鹵素、羥基、巰基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或異氰基任選取代的非氫取代基取代，其中R”彼此獨立地為任選被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基和/或異氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具體的實施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基團，其中r是一個來自1-20的整數(其中特別包括1-3、1-6、1-10、8-20)，R5是氫或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
在其他具體的實施方案中，本發明提供式FX5A的化合物
式FX5A 其中X1-3基團如XA-C的定義，且n、m、M和R3如上述式FX5中的定義。
在其他具體的實施方案中，本發明提供式FX5B的化合物
式FX5B 其中XA-C和n定義如上，Y是鹵素、優選為氯或氟，m是0或1到6的一個整數(優選為1或2)，M是一個環亞烷基、環亞烯基、雜環亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，且R3是含有2-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任選被一個或多個選自一個或多個鹵素、氫氧化物、巰基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或異氰基任選取代的非氫取代基取代，其中R”相互獨立地為任選被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基和/或異氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具體的實施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基團，其中r是1-20的一個整數(其中尤其包括1-3、1-6、1-10、8-20)，R5是氫或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
M雙基的非限制性實例特別包括
在具體的實施方案中，M是具有5或6個環原子的雜環亞烷基或雜亞芳基，其中1、2或3個環原子是氮原子。在更具體的實施方案中，M是1，2，3-亞三唑(triazolene)雙基或1，2，4-亞三唑雙基。
在具體的實施方案中，本發明提供式FX5C的化合物
式FX5C 其中XA-C和n定義如上，且m是1到6的一個整數(優選為1或2)，R3是含有1-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任選被一個或多個選自一個或多個鹵素、羥基、巰基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或異氰基任選取代的非氫取代基取代，其中R”相互獨立地為任選被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基和/或異氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具體的實施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基團，其中r是1-20的一個整數(其中尤其包括1-3、1-6、1-10、8-20)，R5是氫或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
本發明還涉及這樣一些藥用組合物，其含有治療量的任何式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物中的一種或多種，以及與之相結合的藥物可接受的載體或賦形劑。本發明涉及一種或多種式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物單獨或者彼此結合用于調控靶細胞的細胞死亡和/或凋亡的用途。本發明還涉及一種或多種式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物單獨使用或者與一種或多種除式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物之外的化學治療劑結合使用的用途。
本發明涉及一種或多種式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物單獨或與一種或多種除式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物之外的化學治療劑結合用于抑制癌細胞的生長和/或轉移的用途。
在具體的實施方案中，本發明提供如方案1中圖示的化合物，包括化合物CX1-CX17和CX20、CX40、RPhos2，以及RPhos4、RPhos5、RPhos6、RPhos7和RPhos8。
本發明的化合物一般可用于治療任何類型的癌癥。本發明的某些化合物表現了抗多種不同類型的癌細胞的效果。本發明的化合物一般可用于治療黑素瘤；白血病如慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和急性髓細胞性白血病(AML)；淋巴瘤；肺、腎或腦癌；中樞神經系統癌癥；成神經細胞瘤；實體瘤和動脈瘤。
本發明的化合物對黑素瘤細胞特別有效。這非常值得關注，因為本領域普遍認為黑素瘤細胞對化學治療劑有耐受性。黑素瘤是高轉移性的。本發明化合物用于誘導黑素瘤細胞的細胞死亡的效力說明這些化合物在治療如黑素瘤的轉移性癌中是有用的。
本文中使用了下列簡寫TPMP，三苯基甲基膦酸酯；IC50，半抑制濃度。
方案1
方案1(接上)
方案1(接上)
采用本文中描述的本領域的方法并結合化學合成領域的公知常識，使用市售的或可通過已知方法制備的試劑和起始原料可合成本發明的化合物。另外還可使用美國專利3,847,866和3,702,879(都來自Bredereck、lliopulos和Wieder)以及下列參考文獻所描述的方法 Bhattacharya A.K.and Thyagarajan，G.(1981)The Michaelis-ArbuzovRearrangement，Chem.Rev.81415-430； Hatt，H.H.(1933)The Constitutions of Some PhosphorousDerivatives of Triphenylmethane，J.Chem.Soc.，776-786； lliopulos，M.1.and Wieder，H.Angew，Chemie(1965)77618-619； Lecouvey，M.(2005)Synlett.，3425-428； Shermolovich，Yu.G.et al.(1980)J.Gen.Chem.USSR(Engl.Translation)50(4)649-652 Tetradedron(1997)53(37)12691-12698.； Boisselle，P.and Meinhardt N.A.(1962)J.Org.Chem.27(5)1828-1833；和 Anderson，G.W.(1956)J.Am.Chem.Soc.782126-2131。這些參考文獻中每一篇的全部內容在此都通過引證的方式納入本說明書中，以為本發明化合物的合成提供更多信息。特別地，這些參考文獻中的幾篇提供了可用于合成Michaelis-Arbuzov反應的亞磷酸酯原材料的詳情。
美國專利3,702,879和3,847,866涉及雙(對羥基苯基)烷基膦酸二酯，其被報導可用于制備縮合聚合物。美國專利3847866和3702879可能描述了某些膦酸酯化合物。該發明的化合物據稱是具有下式的化合物
其中R1代表一個氫原子、鹵素原子(如Cl、Br、F或I)或烷基，R4代表一個氫原子、或鹵素原子(如Cl、Br、F或I)、羥基、烷基、環烷基、芳基烷基或芳基，其在制備條件下可能被也可能不被如Cl、Br、F、I或烴基取代基的惰性取代基取代，R2和R3是烷基、環烷基、芳基烷基、芳基，其在制備條件下可能被也可能不被如Cl、Br、F、I或烴基取代基的惰性取代基取代。據報道，如果R1、R2、R3和/或R4是脂族，它們可是直鏈或支鏈的，并可能被取代或包含如鹵素的取代基；基團R1、R2、R3和R4可以相同或不同。該專利據稱還涉及一種制備上式二酯的方法，其中將下式的二酯
與下式的化合物
在非質子性路易斯酸的存在下進行反應，所述非質子性路易斯酸如AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、SO3或鹵化硼。
本發明還涉及這樣一些藥用組合物，其含治療量的一種或多種方案1的化合物，以及與之結合的藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發明涉及一種或多種方案1的化合物單獨或彼此結合用于調控靶細胞的細胞死亡和/或凋亡的用途。本發明涉及一種或多種方案1的化合物單獨或與一種或多種除方案1的化合物之外的化學治療劑結合使用的用途。本發明涉及一種或多種方案1的化合物單獨或與一種或多種除方案1的化合物之外的化學治療劑結合用于抑制癌細胞的生長和/或轉移的用途。
本發明的治療方法包括將治療有效量的一種或多種本發明化合物、或一種含有一種或多種這些化合物的藥用組合物給藥至有治療需要的患者的步驟。在具體的實施方案中，本發明的化合物和組合物可用于癌癥的治療，以及將所述化合物和組合物給藥至被診斷患有所述癌癥的患者。如本領域所理解的，指定化合物的治療有效量至少一部分取決于給藥的方式、所用的任何載體或賦形物(如溶液、乳液等)、具體病癥或病情，以及給藥這些化合物的具體個體的情況(年齡、體重、健康狀況、性別等)。需要達到“治療有效量”的劑量要求根據所用的具體組合物、給藥途徑、所表現出的癥狀的嚴重程度和被治療的具體受試者而改變。基于標準藥理學測試程序所獲得的結果，活性化合物的建議每日劑量可按照本領域所理解的確定。
本發明的藥用組合物可以是單位劑量形式，如片劑或者膠囊。以這種形式，組合物被分到成含有適量活性成分的單位劑量；此單位劑量形式可為包裝好的組合物，例如包裝好的粉末、小瓶、安瓿瓶、預填的注射器或者含有液體的囊劑。單位劑量形式可以是，例如，膠囊或片劑本身；或者其可以是包裝形式的合適數目的任何這些組合物。
用于給定患者的治療給定疾病或病癥的劑量可在寬的限度內變化，并且如本領域所理解的其在每個特定病例中都要根據個體要求進行調整。
任何合適的給藥形式都可用于本發明的方法。本發明的化合物可以口服劑型給藥，包括片劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿和乳劑。口服劑型可包括持續釋放或定時釋放的成分。本發明的化合物也可進行靜脈內、腹膜內、皮下或肌內給藥，其中這些化合物皆使用制藥領域內普通技術人員熟知的劑型。
本發明的化合物還可使用合適的載體進行局部給藥。這些應用特別適合用于治療皮膚癌、尤其是黑素瘤。
本發明的化合物也可通過局部使用合適的鼻內載體來進行鼻內給藥。對于鼻內或支氣管內吸入或隔離，本發明的化合物可被配成水溶液或部分水溶液，然后其可以氣霧劑的形式使用。
本發明的化合物也可給藥于眼睛，優選以局部眼用制劑給藥。本發明的化合物也可與防腐劑和諸如礦物油或液體羊毛脂的合適載體結合，從而提供眼用軟膏。本發明的化合物可以常規栓劑的形式進行直腸或陰道給藥。本發明的化合物也可通過使用含有活性化合物和載體的透皮貼片進行透皮給藥，該載體對活性化合物是惰性的、對皮膚是無毒的、并且使全身吸收的藥劑可通過皮膚遞送到血流中。
本發明的化合物可使用閉合器具(occlusive device)給藥。多種閉合器具可用于將成分釋放到血流中，例如包被著半透膜的帶有或不帶有載體的含有活性成分的儲存器，或者含有活性成分的基質。其他閉合器具已知于文獻。
對于本領域普通技術人員而言，將會清楚的是，本發明的化合物可以一種以上的形式給藥于給定病人以治療給定疾病，如口服給藥可結合以靜脈內給藥，或局部給藥可結合以口服或靜脈內給藥。在這些情況下，以一種形式使用的劑量可根據以另一種形式給藥的劑量進行調整。
本發明具有治療活性的化合物可單獨給藥，但是一般會與基于已選定的給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥用載體、賦形劑或稀釋劑一起給藥。本發明的藥用組合物和藥物是根據可接受的制藥程序制備的，如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)中所描述的那些，所述文獻的全部內容通過引證的方式納入本說明書中。
藥物可接受的載體是那些與配方中的其他組分相容的且生物學可接受的載體。載體可以是固體或液體。固體載體可包括一種或多種同時也可作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、濃縮助劑、粘合劑、藥片崩解劑或包封材料的物質。液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。活性成分可溶解或懸浮在藥物可接受的液體載體中，如水(合適純度的水，如無熱原的水、無菌的水等)、有機溶劑、兩者的混合物、或者藥物可接受的油或脂肪。液體載體可含有其他合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、增甜劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。用于口服給藥的組合物可是液體或固體形式。
本發明提供治療可為哺乳動物——特別是人類——的患者的病癥、病情和癥狀的方法，即將治療有效量的本發明化合物給藥于有治療或預防需要的個體。治療結果可以是部分或完全地減輕、抑制、預防、改善和/或緩解病癥、病情或者其一種或多種癥狀。給藥包括本領域已知的對指定類型的疾病或病癥有效的任何形式，意欲包括以任何合適的劑型給藥，并還意欲包括化合物及其藥物可接受的鹽、溶劑化物或酯的單獨給藥，或在其藥物可接受的載體中給藥，或在體內可形成等量活性化合物或物質的本發明化合物的藥物前體衍生物或類似物的給藥。
本發明明確包括本發明多個化學式(如FX1等)化合物的任何藥學可用溶劑化物。本發明的化合物可被溶劑化，如被水合。溶劑化可在制備過程中發生或例如由于本發明最初無水化合物的吸濕特性(水合作用)而發生。
本發明的化合物可以任何合適的劑型給藥，尤其是口服劑型，包括片劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿和乳劑。口服劑型可包括持續釋放或定時釋放的成分。本發明的化合物也可通過靜脈內、腹膜內、皮下或肌內給藥，其中這些化合物皆使用藥學領域的普通技術人員熟知的劑型。
藥物可接受的載體是那些與制劑中的其他組分相容的且生物學可接受的載體。載體可以是固體或液體。固體載體可包括一種或多種同時也可作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、濃縮助劑、粘合劑、藥片崩解劑或包封材料的物質。若以粉末形式，載體是與微細活性成分混合的微細固體。若以片劑形式，活性成分與具有必要壓縮特性的載體以合適的比例混合并壓制成需要的形狀和大小。粉末和片劑優選含有最多達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。活性成分可溶解或懸浮在藥物可接受的液體載體中，如水(合適純度的水，如無熱原的水、無菌的水等)、有機溶劑、兩者的混合物、或藥物可接受的油或脂肪中。液體載體可含有其他合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。用于口服和非經腸給藥的液體載體的合適實例包括合適純度的水、水溶液(特別是含有以上添加劑，如纖維素衍生物、羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)和它們的衍生物，以及油。對于非經腸給藥，載體也可是油脂如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體被用于無菌液體形式組合物中以進行非經腸給藥。加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其他藥物可接受的推進劑。無菌溶液或懸浮液的液體藥學組合物可通過如肌內、腹膜內或皮下注射的形式給藥。無菌溶液也可靜脈內給藥。用于口服給藥的組合物可是液體或固體形式。
本發明的化合物可具有藥物前體形式。本發明化合物的藥物前體可用于本發明的方法。任何可在體內轉化以提供本發明化合物的生物學、藥學或治療活性形式的化合物都是藥物前體。本領域熟知藥物前體的多種實例和形式。藥物前體的實例特別見Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)，Methods in Enzymology，卷42，第309-396頁，K.Widder等人編輯(Academic Press，1985)；A Textbook of DrugDesign and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaar編輯，Chapter 5，＂Design and Application of Prodrugs，＂H.Bundgaard編輯，第113-191頁，1991)；H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，卷8，第1-38頁(1992)；H.Bundgaard等人，Journal ofPharmaceutical Sciences，卷77，第285頁(1988)；以及Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，第388-392頁)。
本發明的化合物和可用于本發明方法的化合物包括那些如本文所述化學式的化合物和那些化合物的藥物可接受的鹽和酯。鹽包括任何衍生自本文化學式酸的且對于用于人類或獸醫施用可接受的鹽。藥物可接受的鹽如本領域所知使用，并且可包括，例如，藥物可接受的陰離子和/或陽離子。藥物可接受的陽離子特別包括堿金屬陽離子(如Li+、Na+、K+)、堿土金屬陽離子(如Ca2+、Mg2+)、無毒重金屬陽離子和銨(NH4+)以及被取代的銨(N(R′)4+，其中R′是氫、烷基或取代的烷基，即包括甲基、乙基或羥基乙基，特別是三甲基銨、三乙基銨和三乙醇銨陽離子)。藥物可接受的陰離子特別包括鹵素(如Cl-、Br-)、硫酸根、乙酸根類(如乙酸根、三氟乙酸根)、抗壞血酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、檸檬酸根和乳酸根。在一個實施方案中，本發明提供這樣一種治療組合物，其含有一種或多種化合物及每種化合物的藥物可接受的鹽或酯；其中組合物中的化合物以能夠獲得想要治療效果的量或結合量存在。本發明的治療組合物還任選含有本領域已知的藥物可接受的載體。
不欲囿于任何特定理論，本文對涉及本發明的基本原理的意見或認識進行了討論。應認識到不管任何機理的解釋或假設最后是否正確，但本發明的實施方案都是可實施的和可用的。
當本文公開一組取代基時，應理解分別公開了該組的所有的單個成員和全部的亞組，包括該組成員的任何同分異構體、對映異構體和非對映異構體。當本文使用馬庫什分組或其他分組時，該公開意欲逐一包括該組的所有單個成員和該組成員的所有可能組合及子組合。如果本文描述一個化合物但未以例如化學式或化學名稱的形式詳述其具體的同分異構體、對映異構體或非對映異構體，則該描述意欲包括所述化合物的每種同分異構體和對映異構體的個體或任何組合。另外，除非另外指出，本公開文本意欲包括本文所公開化合物的所有同位素變體。例如，應理解所公開分子中任何一個或多個氫可被氘或氚替代。分子的同位素變體一般可在該分子的化驗中和涉及該分子或其用途的化學和生物學研究中用作標準。這些同位素變體的制備方法是本領域中已知的。化合物、化學基團或化學部分的具體名稱意欲為示例性的，因為已知本領域普通技術人員可以對同樣的化合物、基團或部分進行不同的命名。
本文所公開的許多分子含有一個或多個可離子化的基團[即質子可從中去除(如-COOH)或添加(如胺)的基團，或可被季銨化的基團(如胺)]。本公開文本意欲逐一包括這些分子及其鹽的所有可能的離子形式。關于本文化合物的鹽，本領域普通技術人員可從很多可用的平衡離子中選擇合適的來制備特定用途的本發明的鹽。在具體施用中，選擇特定陰離子或陽離子以制備鹽可導致該鹽的溶解度增加或下降。
除非另外說明，本文所描述或示例的組分的每種制制或結合都可用于實施本發明。
本文通篇所提到的所有參考文獻，例如包括公布或授權的專利或同等物的專利文獻、專利申請公布文本、未公布的專利申請和非專利文獻或其他來源的資料全部內容都通過引證的方式納入本文，如它們被通過引證的方式逐一納入本文一樣。假如引用的文獻和本申請公開內容之間存在任何不一致，則以本申請公開內容為準。本文所提供的某些參考文獻通過引證的方式被納入本文以提供信息，如關于本發明的起始原料來源、其他起始原料、其他試劑、其他合成方法、其他分析方法、其他生物材料、其他細胞和其他用途的詳細資料。
公開了某些膦酸酯化合物的參考文獻包括 Hornung，H.-D.；Klinkhammer，K.-W.；Schmidt，A.CH-π effectin dinuclear antimony(V)complexes with bridging phosphonatoligands.Main Group Metal Chemistry(1997)，20(3)，157-167； Shi，Min；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis ofdiaryl triphenylmethylphosphonates.Bulletin of the ChemicalSociety of Japan(1990)，63(4)，1269-71； Shi，Min；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis of(triarylmethyl)phosphonic acids and their esters.Bulletin of theChemical Society of Japan(1990)，63(2)，453-60； Min，Shi；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis oftriphenylmethylphosphonic acid and its dimethyl estersa novelphotochemical generation of dimethoxyphosphinyl(phenyl)carbeneby α，α-elimination of phenyl groups.Journal of the ChemicalSociety，Chemical Communications(1989)，(3)，151-3； Hatt，Harold H.Constitution of some phosphorus derivativesof triphenylmethane.Journal of the Chemical Society(1933)，776-86； Johansson，Tommy；Stawinski，Jacek.Studies on the synthesisof picolylphosphonate diesters.Collection Symposium Series(2002)，5(Chemistry of Nucleic Acid Components)，81-86； Kondo，Akihiro；Obata，Takashi.Electrophotographicphotoreceptor containing benzofuran-styryl compound and method ofpreparing ther compound.已公布的日本專利申請； Zhou，Yeping；Wroblewski，Andrzej E.；Verkade，John G.Reactions of4-alkyl-1-trityl-1-phospha-2，6，7-trioxabicyclo[2.2.2]octanecations with bases.Phosphorus，Sulfur and Silicon and the RelatedElements(1998)，132 183-206； Kers，Annika；Stawinski，Jacek；Dembkowski，Leszek；Kraszewski，Adam.Aryl H-phosphonates.7.Studies on the formationof phosphorus-carbon bond in the reaction of trityl and benzylhalides with dialkyl and diphenyl H-phosphonates.Tetrahedron(1997)，53(37)，12691-12698； Witt，Dariusz；Rachon，Janusz.Reactivity of the acids oftrivalent phosphorus and their derivatives.Part VIII.Reactivityof the>P-O-nucleophiles toward arylmethyl bromide systems.Further evidence for the X-philic substitution/SET tandemmechanism.Phosphorus，Sulfur and Silicon and the Related Elements(1996)，117 149-165； Shi，Min；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis of(triarylmethyl)phosphonic acids and their esters.Bulletin of theChemical Society of Japan(1990)，63(2)，453-60； Gramstad，Thor；Tjessem，Kjell.Studies of hydrogen bonding.Part XXVIII.Hydrogen bond association of phenol with5，5-dimethy1-2-oxo-1，3，2-dioxaphosphorinanes anddiethylphosphonates.Acta Chemica Scandinavica，Series BOrganic Chemistry and Biochemistry(1977)，B31(5)，345-53； Malatesta，P.Phosphoric acid esters with highanticholinesterase activity.II.Paroxon analogs.Farmaco，Edizione Scientifica(1963)，18(10)，714-20； Arbuzov，A.E.；Chang，Ching-Ling.Reaction of somesubstituted triarylhalomethanes with salts of dialkylphosphonates.III.Reaction of crystalline triphenylchloromethanewith sodium diethyl phosphonate.Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya(1963)，(11)，1945-6； Arbuzov，A.E.；Chang，Ching-Ling.Reaction of somesubstituted triarylchloro-and-bromo-methanes with salts ofdialkyl phosphonates.Doklady Akademii Nauk SSSR(1962)，1441039-41； Arbuzov，A.E.；Abramov，V.S.Action of halo-substitutedethers on salts of dialkyl phosphites.Izvestiya Akademii NaukSSSR，Seriya Khimicheskaya(1959)，35-40；以及 Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.；Shermolovich，Yu.G.；Trotsenko，S.I.；Klep，V.Z.Phosphorylation of methylenequinones.IV.Reaction of fuchsone and naphthofuchsone with di-and trialkylphosphites.Zhurnal Obshchei Khimii(1986)，56(3)，588-92； Shermolovich，Yu.G.；Markovskii，L.N.；Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.Reaction of fuchsone with di-andtrialkylphosphites.Zhurnal Obshchei Khimii(1980)，50(4)，811-15。這些參考文獻中的每一篇的全部內容都以引證的方式納入本文，以公開膦酸酯化合物及其合成。所列參考文獻中任何一篇所公開的任何一種或多種膦酸酯化合物都可被排除在本發明的任一項權利要求之外。
本文提到的所有專利和公布文本代表了本發明所屬領域的技術人員的技術水平。本文引用的參考文獻可顯示出到它們的公布日或提交日為止的現有技術，而且如果需要，本文可意欲使用這一信息以排除處于現有技術中的具體實施方案。例如，當本發明要求保護物質的組合物時，應理解在本申請人的發明之前本領域已知和可得到的化合物，包括本文引用的文獻中充分公開的化合物，不意欲包括在本發明物質的組合物權利要求中。
本文的任何附錄都通過引證的方式作為說明書和/或附圖的一部分納入本文。
本文中使用的詞語“包括”應被理解為說明所提到的特征、整體、步驟或組分的存在，但不排除一種或多種其他特征、整體、步驟、組分或其組合的存在或加入。因此本文所用的包括是包含、含有、具有或特征為的同義詞，而且是包含性的或開放式的。本文所用的“由......組成”不包括權利要求的描述中未說明的任何元素、步驟或成分等。本文所用的“主要由...組成”不排除對權利要求的基本的新特性(如涉及活性成分的)不會產生實質性影響的物質或步驟。在本文的每種情況下，詞語“包括”、“主要由...組成”和“由...組成”中的任一個可被其他兩個詞語中的任一個替換，從而公開了不同的不必同延的實施方案和/或范圍。在適當的情況下，本文中示例性描述的本發明可在缺少本文未特別公開的任何一個或多個元素或限制的情況下實施。
只要本文公開一個范圍，如溫度范圍、時間范圍、組分或濃度范圍，或者其他值的范圍等，則該公開中意欲包括所有的居間范圍和子范圍以及指定范圍內的所有單個值。本發明不受限于所公開的實施方案，包括任何在附圖中顯示或在說明書中示例的方案；那些所公開的實施方案以實例或例證的方式給出，而且沒有限制作用。應理解本發明說明書中所包括的范圍或子范圍內的任何子范圍或單個值均可被排除在本發明權利要求之外。
本發明可通過下面的非限制性實例進一步理解。
實施例 實施例1 化合物的合成 本發明的化合物可通過米凱利斯-阿爾布佐夫(Michaelis-Arbuzov)反應制備，這是三苯甲基氯或三苯甲基溴與亞磷酸三烷基酯的反應。見方案2
X＝Cl，Br 也可參見，例如，Chem.Rev.1981，81，415-430；Tetrahedron.，Vol.53，No.37，12691-12698，1997；Hatt；J.Chem.Soc.；1933；776；以及Shermolovich，Yu.G.；Markovskii，L.N.；Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.；J.Gen.Chem.USSR(英譯本)；50；4；1980；649-652。
可通過使用多種被取代的三苯甲基鹵素以及選擇合適的起始亞磷酸酯進行米凱利斯-阿爾布佐夫反應以制備本發明的化合物。
對羥基衍生物，如下面所示的衍生物，可通過下述方案3合成
見Shermolovich，Yu.G.；Markovskii，L.N.；Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.；JGCHA4；J.Gen.Chem.USSR(英譯本)；EN；50；4；1980；649-652；ZOKHA4；Zh.Obshch.Khim.；RU；50；4；1980；811-815。
化合物RPhos6如方案4所示合成 方案4
連接兩個苯環的部分是-CR”’2-、-CH2-、-NH-或-S-的化合物RPhos6的類似物可通過類似的方法合適地選擇起始原料來制備。
化合物CX8和CX14如方案5所示制備。
方案5
化合物CX8和CX14使用本領域公知的技術來分離和純化。
雙羥基衍生物(如下所示)可如lliopulos and Wieder；Angew.Chem.；77；1965；618中所示進行合成。




圖1-4中所示的具體實例可用于制備包括亞磷酸酯的起始原料和化合物。用作合成本發明化合物的起始原料的亞磷酸酯市售可得或可通過本領域公知的方法制備，特別考慮
圖1-4中提供的具體實例。
實施例2 活性、細胞凋亡特性和毒性的篩選。
一個單層或多層的系統可用于鑒定選擇性地誘導癌細胞凋亡的化合物。首先，可在一個選定的濃度——如100μM——下以一種鑒定在一種或多種癌細胞系如HL-60(白血病)和U-937(淋巴瘤)中誘導死亡的能力的高通量方式對所有化合物進行篩選。然后對那些在一種或多種細胞系中顯示出細胞毒性的分子的凋亡或壞死特性(apoptotic versus necroticproperty)進行評價。然后可測定那些誘導細胞凋亡的化合物對非癌細胞如白細胞的毒性。有效的化合物可被重新合成、純化，并在多種濃度下測試以確定其在一種或多種細胞系、細胞或組織的環境中的IC50值。
進一步的實驗還可鑒定供試化合物造成的所觀察到的死亡是由于凋亡還是壞死引起的。可檢測暴露于所述供試化合物的細胞的一種或幾種凋亡細胞死亡的標記，包括半胱天冬酶-3活性的強誘導、用流式細胞儀檢測的凋亡特異染料JC-9的染色或其他方面。應理解JC-9可敏感地檢測線粒體的去極化，且此類染料一般用于細胞凋亡的定量(Cossarizza，A.；Salvioli，S.Methods Cell Biol.2001，63，467-486)。細胞凋亡的證據可通過顯微鏡檢查法提供，如通過檢測細胞膜起泡和細胞萎縮。
可確定相對于非癌性白細胞，供試化合物對癌白細胞的選擇性。為了進行此實驗，采集安樂死小鼠的脾臟，并分離脾細胞。小鼠脾細胞一般用于評價小分子的毒性。例如參見(a)Prater，M.R.；Gogal，R.M.；Blaylock，B.L.；Longstreth，J.；Holladay，S.D.Food Chem.Toxicol.2002，40，1863-1873.(b)Blake，C.A.；Nair-Menon，J.U.；Campbell，G.T.Endocrine 1997，6，243-249.(c)Yamaura，K.；Ogawa，K.；Yonekawa，T.；Nakamura，T.；Yano，S.；Ueno，K.Biol.Pharm.Bull.2002，25，201-205.(d)Li，Q.；Hirata，Y.；Piao，S.；Minami，M.Toxicology 2000，150，179-189。然后通過添加刀豆球蛋白A刺激T細胞生長。例如，由非均勻的脾細胞混合物中純化T細胞，用刀豆球蛋白A刺激其生長，并72小時后在選定濃度(如100-500μM)的供試化合物存在或不存在的條件下評價死亡情況。由此，我們能夠鑒定出選擇性地誘導癌白細胞凋亡、但對非癌白細胞無毒的小分子。
實施例3 生物測定 一般細胞培養條件U-937和HL-60細胞系在添加有10％ FBS的RPMI1640中生長，并在37℃、5％ CO2、95％空氣的環境下培育，并在需要時——如每2-3天——進行分離。根據美國標準培養物收集庫(American TypeCulture Collection，ATCC)，U-937是一種具有單核細胞形態的人類組織細胞性淋巴瘤組織的細胞系。參見Sundstrom C，Nilsson K，Int.J.Cancer 17565-577，1976。同樣根據ATCC，HL-60是一種具有成髓細胞形態的下述組織型的人類細胞系據描述其組織型為外圍血液、早幼粒細胞和急性早幼粒細胞性白血病。參見Gallagher R，等人，Blood 54713-733，1979。
對供試化合物進行的高通量細胞死亡測定I通過250×g離心5分鐘從細胞培養物中收集U-937和HL-60細胞。然后將細胞重新懸浮于RPMI1640+10％ FBS中，用血球計計數并稀釋到Corning 96孔平底微量滴定板(Fisher，Chicago IL)中從而使每孔中接種20,000個細胞。然后加入培養基至每孔總體積為100μl。將供試化合物用轉移0.2μL化合物的96針轉移裝置(96-pin transfer apparatus)(V & P Scientific，San DiegoCA)轉移到各孔中。化合物以50mM 100％ EtOH中母液的形式配制，因此一次轉移能夠產生100mM的終濃度。實驗對照是只將EtOH(不含有化合物)用針轉移到含有細胞的孔中。使用化合物培育細胞24小時，然后對細胞死亡進行定量。通過在每孔中添加20μL MTS/PMS CellTiter 96細胞增殖檢測試劑(Promega，Madison WI)進行定量；此試劑是3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓，內鹽(MTS)，和一種電子偶聯劑吩嗪硫酸甲酯(PMS)。參見Promega技術手冊TB169，4月，2005。
將孔板在37℃下培育大約1小時直到形成有色產物，然后用SpectraMax Plus 384酶標儀(Molecular Devices，Sunnyvale CA)測量490nm處的吸收值。
供試化合物IC50值的確定。通過250×g離心5分鐘從細胞培養物中收集U-937和HL-60細胞。然后將細胞重新懸浮于RPMI 1640+10％ FBS中，用血球計計數并稀釋到Corning 96孔平底微量滴定板(Fisher，ChicagoIL)中從而使每孔中接種10,000個細胞。然后加入培養基至每孔總體積為100μl。將每種化合物稱重，然后用EtOH稀釋以制成100mM的母液。加入于1μL EtOH中的9種或更多種不同濃度下的化合物。培育(37℃，5％ CO2、95％空氣環境中)72小時后，通過在每孔中添加20μL MTS/PMSCellTiter 96細胞增殖檢測試劑(Promega，Madison WI)對細胞死亡進行定量。孔板在37℃下培育大約1小時直到形成有色產物，然后用SpectraMax Plus 384酶標儀(Molecular Devices，Sunnyvale CA)測量490nm處的吸收值。將致使50％細胞死亡的濃度作為IC50值。
半胱天冬酶-3活性測定類半胱天冬酶-3蛋白酶活性的量可通過每分鐘用細胞裂解液切割的Ac-DEVD-pNA(N-乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp對硝基苯胺)的量來確定。為達此目的，在收集前72、48、36、24、12和0小時將100mM供試化合物加入到含有50mL培養物的細胞培養瓶中，其中該培養物的細胞濃度為10×106U-937細胞/mL。離心收集細胞，然后計數并用RPMI1640培養基稀釋至濃度為4×106細胞/mL。將100μL經稀釋的細胞一式四份地加入到96孔板的孔中。然后將孔板以1000×g旋轉5分鐘以沉淀細胞。用100μL PBS(137mM NaCl，2.7mM KCl，4.3mM Na2HPO4，1.4mM KH2PO4，pH 7.4)洗滌細胞，并重新懸浮于150μL冰冷的半胱天冬酶測定緩沖液(50mM HEPES，100mM NaCl，10mM DTT，0.1mMEDTA，0.1％ CHAPS和10％ Glycerol，pH 7.4)中。然后用超聲波處理各孔以裂解其中的細胞。從每孔中轉移90μL細胞裂解物到新的孔板中。將半胱天冬酶測定緩沖液加入到孔中作為對照。將Ac-DEVD-pNA(Sigma，St.Louis MO)加入到各孔中至終濃度為200μM。然后每2分鐘用SpectraMax Plus 384酶標儀(Molecular Devices，Sunnyvale CA)在405nm處對孔板讀數2小時。然后測定每種化合物的線性部分的斜率并減去對照孔中底物的任何切割量。然后計算出經切割的Ac-DEVD-pNA的量并繪圖，單位是pmol/min。
用流式細胞儀對線粒體去極化的分析可通過JC-9染料(MolecularProbes，Eugene OR)發出的熒光測量線粒體膜的去極化。將于1μL EtOH中的100μM供試化合物或10μM依托泊苷加入到含50mL培養物的細胞培養瓶中，其中培養物的細胞濃度為10×106U-937細胞/mL。生長72小時后(37℃，5％ CO2、95％空氣環境中)，離心收集細胞并計數，并用RPMI 1640培養基稀釋至1×106細胞/mL。將10μg JC-9染料加入到1mL含1×106細胞的稀釋液中，并在室溫下培育10分鐘。用PBS洗滌細胞兩次，并重新懸浮于終體積為500μL的PBS中。用流式細胞儀在525nm(通道1，綠色)和675nm(通道4，紅色)測定每個細胞的熒光強度。每次實驗分析50,000個細胞。然后用Summit軟件(Cytomation，FortCollins CO)分析數據，并測定左上區內的細胞數，即活細胞數。
脾細胞毒性檢測從7個月大的雄性C57Black/6小鼠的脾臟中分離脾細胞并懸浮于1mL添加有10％ FBS和2.5μg/mL刀豆球蛋白A的RPMI1640中。對這些細胞進行計數并稀釋從而使每個含有總體積為200μL培養基的孔中接種2.5×105個細胞。加入于1μL EtOH中的各個濃度的供試化合物，然后將孔板在37℃、5％ CO2、95％空氣環境的條件下培育72小時。將1μL EtOH加入到獨立的對照孔中。培育72小時以后，向每孔中加入20μL MTS/PMS CellTiter 96細胞增殖檢測試劑(Promega，MadisonWI)。將孔板在37℃下培育大約2小時直到形成有色產物，然后用SpectraMax Plus 384酶標儀(Molecular Devices，Sunnyvale CA)在490nm下測量吸收值。
T細胞分離和毒性測試從3個月大的雄性C57Black/6小鼠的脾臟中分離脾細胞并懸浮于1mL添加有10％ FBS的RPMI 1640中。通過小鼠紅細胞裂解試劑盒和小鼠T細胞富集柱(R & D Systems，Minneapolis MN)使紅細胞選擇性地裂解并使T細胞高度富集。FITC標記的抗TCR抗體用于測定柱前和柱后樣品中的T細胞純度。T細胞從占細胞總數的約35％富集到90％。然后對純化的T細胞進行計數并稀釋從而使96孔板的每個含200μL培養基的孔內接種2.5×105個細胞。要么刺激這些細胞使其生長(通過添加ConA至濃度為2.5μg/ml)，要么不進行處理。加入各個濃度的于1μL EtOH中的供試化合物或加入1μLEtOH作為對照，并將孔板在37℃、5％ CO2、95％空氣環境的條件下培育72小時。培育72小時后，將200μL的細胞稀釋到300μL的PBS中。然后添加碘化丙啶至濃度為1μg/ml。然后將細胞置于室溫下培育5分鐘，并用流式細胞儀分析。在620nm(通道3)測定每種細胞的熒光強度，每次試驗至少分析50,000個細胞。然后用Summit軟件(Cytomation，Fort Collins CO)分析數據并測定活細胞數。未經刀豆球蛋白A刺激的T細胞也用供試化合物處理，并用PI染色測定這些樣品中的活細胞數(如上)。FITC標記的抗TCR抗體用于測定純化前和純化后的T細胞純度。
顯微鏡檢查法通過250×g離心5分鐘從細胞培養物中收集U-937細胞。將細胞重新懸浮于RPMI 1640+10％ FBS中，用流式細胞儀計數，并稀釋以使96孔板的每個孔中接種20,000個細胞。然后加入培養基至每孔總體積為100μl。加入供試化合物至終濃度為100μM。可用卡爾蔡司共聚焦顯微鏡(Carl Zeiss，Thornwood NY)在不同時間拍攝細胞的照片。
實施例4 有效誘導黑素瘤細胞死亡的小分子的鑒定 大多數癌癥的共有特點是能夠躲避細胞的自然死亡程序。盡管健康細胞具有受精密調控的細胞凋亡或編程性細胞死亡的機制，但癌性細胞經常有多種方法關閉這一途徑并獲得永生。實際上，從能辨別DNA損傷并在50％以上的人類癌癥中失活的p53癌癥抑制基因，到通常執行細胞凋亡程序并會在特定環境下突變的半胱天冬酶，細胞凋亡級聯的幾乎每一點都被癌癥所利用。因此許多抗癌治療的目標是恢復正確的細胞凋亡，大量抗癌藥通過誘導細胞凋亡性死亡而起作用。
細胞周期被分為四個階段G1、S(DNA合成)、G2和M(有絲分裂)。抗癌藥劑一般針對癌細胞快速復制其DNA和分裂的特性，并因此在細胞周期的合成(S)階段或有絲分裂(M)階段終止細胞生長。例如，順鉑、阿霉素和環磷酰胺導致DNA損傷和S階段停滯，而依托泊苷、紫杉醇和秋水仙素的目的都在于影響有絲分裂的運轉并最終導致G2/M停滯。
目前，75％的癌死亡是由于上皮癌；這種形式癌癥中的某些，如晚期惡性黑素瘤，在很大程度上是不可治愈的。黑素瘤的致死性是由于惡性黑素細胞對由普通抗癌藥誘導的細胞凋亡性死亡機制的內在抗性。播散性黑素瘤的5年存活率為<5％，其平均存活時間為6到10個月。黑素瘤對化學療法缺乏敏感性已有完備的記載。普通抗癌藥，如紫杉醇、順鉑、依托泊苷、阿霉素和其他幾種藥物，在大量隨機實驗中顯示無效；甚至流行的聯合療法都對黑素瘤患者幫助不大。這種臨床效果的缺乏也由測試藥物抗黑素瘤細胞系的體外研究證實。實際上，只有一種單體藥(single-entitydrug)，達卡巴嗪(DTIC)，被FDA批準用于治療黑素瘤；但此藥僅能完全緩解2％患者的病情。因此，由于普通抗癌藥物對治療播散性黑素瘤完全無效，人們明確地需要能夠通過非標準抗癌機理有效殺死這些細胞的化合物。終生患黑素瘤的風險的增加使得這種需要更加緊迫，并且目前該風險估計為1/75。
黑素細胞天生作為保護劑以防止太陽照射的有害效果，其不斷地受到紫外線——強DNA損傷劑——的照射。因此，黑素細胞對針對DNA合成和復制的治療如放射和烷化劑有高度的抗性并不令人驚訝；實際上，某些證據表明這類治療會導致黑素瘤細胞增殖而不是死亡。細胞凋亡和細胞檢驗點蛋白(cell checkpoint protein)的測定探究了黑素瘤細胞是如何躲避細胞死亡并繼續增殖的。某些黑素瘤具有一種經甲基化失活的Apaf-1信號復合物，和/或半胱天冬酶抑制的生物素蛋白的上調。另外，黑素瘤細胞中一種普通染色體異常是9p21區中的缺失，其通過切除p16INK4A蛋白而導致G1/S檢驗點的失活。
考慮到晚期黑素瘤癌的長時間存活可能性低下并且缺乏任何有效治療手段，我們發現的化合物能夠提供重要化學治療劑并提供了對對抗黑素瘤和其他癌癥的進一步理解。
本文描述的若干化合物被合成，并通過上述高通量細胞死亡試驗I檢測其誘導細胞細胞死亡的活性。細胞系UACC-62被用作黑素瘤細胞系的實例(來源美國國家癌癥研究所；參見，例如，Plowman J.，1995，CancerRes.55(4)862-867.)。通過暴露于UACC-62細胞測試了化合物CX1-CX17并測量其IC50值；見表1。鑒定出在亞微摩爾范圍內的有效的幾種化合物。
表1.高通量細胞死亡試驗I對UACC-62細胞中的化合物的檢測結果 方案1中給出了化合物CX1-CX17的結構。
用相同的高通量細胞死亡試驗I對化合物CX5在代表多種癌癥的多種細胞系中誘導細胞死亡的活性進行進一步檢測。這種TPMP化合物被證實對多種癌細胞具有顯著的效力。見表2。
表2.化合物CX5(二乙基衍生物)在代表多種癌癥的多種細胞系中的檢測結果。

實施例5誘導細胞死亡的效力的補充試驗 方案6報告了本發明示例性化合物在某些黑素瘤細胞系中誘導細胞死亡的IC50值。72小時后用磺酰羅丹明B試驗測量細胞密度，從而評價細胞死亡(V.Vichai and K.Kirtikara(2006)Nature Protocols Vol.1(3)1112-1116.)。列于方案6中給出的結構下面的值是這些化合物針對UACC-62和SK-MEL-5黑素瘤細胞系的有效值范圍 方案6黑素瘤細胞的細胞死亡
方案6(接上)
用于評價細胞死亡的磺酰羅丹明B試驗進行如下 將細胞(198μL RPMI 1640培養基中的3000個細胞)用移液管轉移到96孔板的每個孔中。將2μL于200標準酒精度乙醇中的化合物母液(10mM、5mM、1mM、0.5mM、0.1mM、0.05mM、0.01mM、0.005mM、0.00imM、0.0005mM、0.0001mM、0.00005mM)(通過系列稀釋獲得)一式三份地加到孔板中以達到下列終濃度100μM、50μM、10μM、5μM、1μM、0.5μM、0.1μM、0.05μM、0.01μM、0.005μM、0.001μM、0.0005μM。將孔板在37℃、5％ CO2培養箱中培育72小時。
從孔板中除去培養基并用200μL PBS小心洗滌每個板孔。加入冷的10％三氯乙酸(200μL)，并將孔板置于4℃冰箱中1小時。除去三氯乙酸并用200μL去離子水洗滌板孔(5次)。加入于1％乙酸中的磺酰羅丹明B鈉鹽(200μL，0.4％)，并將孔板靜置于室溫下30分鐘。然后用1％乙酸洗滌孔板(5次)。加入無緩沖Tris堿(200uL，0mM)，并在30分鐘后將孔板置于酶標儀上讀取510nm處的吸收值。
根據多種具體的和/或優選的實施方案和技術已對本發明進行描述。但是，應理解只要保持在本發明的精神和范圍之內，許多變化和修改也是允許的。對本領域普通技術人員而言將會清楚的是，除了在本文中具體指出的以外，組合物、方法、設備、設備元件、材料、操作和技術還可如本文所廣泛公開的用于實施本發明，而不需借助于過度實驗；這可以延伸到除了那些具體示例性的以外的還存在的，例如，起始原料、生物材料、試劑、合成方法、純化方法、分析方法、試驗方法和生物學方法。本發明意欲包括所有本領域已知的本文前述內容(如組合物、方法、設備、設備元件、材料、操作和技術等)的功能等效物。所使用的術語和表達用于描述而不作為限制，并且這些術語和表達的使用并不意欲排除所顯示和描述的特征或其部分的任何等效物，但是應認識到在所要求保護的本發明范圍內可做多種修改。因此，應理解盡管已通過實施方案、優選實施方案和任選特征具體公開了本發明，但本領域技術人員可能采取本文所公開概念的修改和變化；而且這些修改和變化應被認為是處在所附的權利要求限定的本發明范圍之內。
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權利要求
1.一種式FX1的化合物
其中
芳環A、B和C，彼此獨立地，選自其中一或兩個碳原子被氮代替且任選在一個或多個環碳原子上被取代的苯環或六元芳香環；
XA、XB、XC代表一個或多個的氫或非氫環取代基，該非氫環取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巰基、硫代烷氧基、醚、硫醚、硝基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、胺(-N(R’)2)、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、(R’)2N-CONR’、R’SO2-、R’2NSO2-基團，其中這些取代基團的碳原子任選被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基或異硫氰基取代，其中R’獨立于分子中其他R′選自H、烷基、烯基、炔基、雜環、芳基、雜芳基，所有這些基團又可任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巰基、硫代烷氧基、醚、硫醚、硝基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、胺(-N(R’)2)、R”CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、(R”)2N-CONR”、R”SO2-、或R”2NSO2-基團取代，其中R”獨立于分子中其他R”選自氫、烷基、烯基、炔基、雜環、芳基或雜芳基，其任選被一種或多種鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、巰基、硝基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基或異硫氰基所取代；并且
其中XA、XB、XC取代任選包括芳環A、B或C中兩個芳環之間的連接部分，其中所述接部分選自-O-、-S-、-NH-或-CR2”’-，其中每個R2”’獨立于任意其他R”’選自H或具有1-6個碳原子的烷基；
OR2任選被Y代替，其中Y是鹵素、優選是氯或氟；
R1和R2相互獨立地選自烷基、烯基、炔基、醚、硫醚、雜環、芳基或雜芳基，這些基團任選被一個或多個鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巰基、硫代烷氧基、醚、硫醚、胺(-N(R’)2)、硝基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、(R’)2N-CONR’、R’SO2-或R’2NSO2-基團取代，其中R’定義如上且其中R1和R2一起可形成一個連接于該式中兩個氧之間的任選被取代的具有2個或多個碳原子的亞烷基或亞烯基(雙基)，所述兩個氧又連接到磷上；
每個R獨立于分子中其他R選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基，其中這些取代基的碳原子任選被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基或異硫氰基取代；
并且n為0、1、2、3、4、5或6。
2.權利要求1的化合物，其中為OR2而非Y，除了R1和R2都不是烷基的化合物以外。
3.權利要求1的化合物，其中為OR2而非Y，除了R1和R2都不是甲基、乙基、異丙基或新戊基的化合物以外。
4.權利要求1的化合物，其中R1和R2都不是烷基。
5.權利要求1的化合物，其中A、B和C環是苯環或者帶有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1-6個碳原子、優選1-3個碳原子)或小烷氧基(具有1-6個碳原子、優選1-3個碳原子)的被取代的苯環。
6.權利要求1的化合物，其中A、B和C環是任選在環碳原子上帶有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的吡啶環。
7.權利要求1的化合物，其中A、B和C環是任選在環碳原子上帶有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的嘧啶環。
8.權利要求1的化合物，其中A、B和C環是任選在環碳原子上帶有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的噠嗪環。
9.權利要求1的化合物，其中A、B和C環是任選在環碳原子上帶有一個或多個羥基、鹵素原子、小烷基(具有1、2或3個碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3個碳原子)的吡嗪環。
10.權利要求1的化合物，其中XA、XB或XC中的一個或多個是鹵素原子、羥基基團、小烷基或小烷氧基。
11.權利要求1的化合物，其中XA、XB或XC之一是鹵素原子、羥基基團、小烷基或小烷氧基。
12.權利要求1的化合物，其中XA、XB或XC代表A、B或C環的間位和/或對位上的一個或多個非氫取代基。
13.權利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一個都代表環上的一個單個非氫取代基。
14.權利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一個都代表環上的一個單個鹵素、羥基、小烷基或小烷氧基取代基。
15.權利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一個都代表環對位上的一個單個取代基，并且特別代表環間位上的一個單個鹵素、羥基、小烷基或小烷氧基取代基。
16.權利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一個都代表環間位上的一個單個取代基，并且特別代表環間位上的一個單個鹵素、羥基、小烷基或小烷氧基取代基。
17.權利要求1的化合物，其中n是0。
18.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個OH基團。
19.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個烷氧基。
20.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個甲氧基或乙氧基。
21.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個OH基團。
22.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個烷氧基。
23.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個甲氧基或乙氧基。
24.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基，且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個OH基團。
25.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基，且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個烷氧基。
26.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基，且XA、XB和/或XC中的一個或兩個代表環對位上的一個單個甲氧基或乙氧基。
27.權利要求1的化合物，排除一種或多種這樣的結構，即其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的每一個都是氫。
28.權利要求1的化合物，其中OR2未被鹵素替代。
29.權利要求1的化合物，其中R1和R2是除乙基或甲基之外的基團。
30.權利要求1的化合物，其中R1和R2是除了具有1-3個碳原子的烷基之外的基團。
31.權利要求1的化合物，其中n是0，XA、XB和/或XC中的每一個都是氫，且R1和R2是除了具有1-3個碳原子的烷基之外的基團。
32.在權利要求1的化合物，其中n是0，XA、XB和/或XC中的每一個都是氫，且R1和R2是除乙基和甲基之外的基團。
33.權利要求1的化合物，其中R1和R2是除未取代的苯基之外的基團。
34.權利要求1的化合物，其中n是0，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基團。
35.權利要求1的化合物，其中n是0，XA、XB和/或XC中的每一個都是氫，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基團。
36.權利要求1的化合物，其中R1或R2中的至少一個為[(-CH2)m-M-R3]
——(CH2)m----M——R3
其中m是0或1到6的一個整數(優選為1或2)，M是一個環亞烷基、環亞烯基、雜環亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，且R3是具有2-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
37.權利要求1的化合物，其中OR2被氯替代。
38.式FX3C的化合物
其中
Y是氯或OR1；
n是0或1；
R1和R2相互獨立地選自具有1-6個碳原子的未取代烷基、烯基或炔基；且
X1、X2和X3相互獨立地為H、具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的烷氧基。
39.權利要求38的化合物，其中Y是氯且n是0。
40.權利要求38的化合物，其中Y是OR1且n是0。
41.權利要求38的化合物，其中R1和R2是具有2-6個碳原子的烯基或具有2-6個碳原子的炔基。
42.權利要求38的化合物，其中R1和R2是具有2-6個碳原子的烯基或具有2-6個碳原子的炔基，且X1、X2和X3是氫或具有1-3個碳原子的烷氧基。
43.權利要求38的化合物，其中R1和R2是具有2-6個碳原子的烯基或具有2-6個碳原子的炔基，且X1、X2和X3是氫或甲氧基。
44.權利要求38的化合物，其中Y是氯且R1是具有2-6個碳原子的烯基或具有2-6個碳原子的炔基。
45.權利要求38的化合物，其中R1和/或R2是包括其所有異構體的丙基、丁基、戊基或己基。
46.權利要求38的化合物，其中R1和/或R2選自正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基或3，3-二甲基丁基。
47.一種式FX2的化合物
式FX2
其中R1和R2如本文所定義，并且特別為具有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。
48.一種式FX2A的化合物
式FX2A
其中n是1-6，優選為1-2；R1和R2定義如上，并且特別為具有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。
49.一種式FX2B的化合物
式FX2B
其中Y是鹵素，特別是Cl或F；n是1-6，優選為1-2；R1定義如上，并且特別為具有1-3個、2-6個、4-10個、8-12個或多于10個碳原子的烷基、烯基或炔基。
50.一種式FX3的化合物
式FX3
其中X1-3基團可以是上文列出的任何XA-C基團，且R1和R2定義如上。
51.一種式FX3A的化合物
式FX3A
其中n是6，或者特別是1或2；X1-3基團可以是上文列出的任何XA-C基團；且R1和R2定義如上。
52.一種式FX3B的化合物
式FX3B
其中Y是鹵素，特別是氯或氟；n是0、1-6，或者特別是0或1或2；X1-3基團可以是上文列出的任何XA-C基團；且R1定義如上。
53.一種式FX3C的化合物
式FX3C
其中R、n、R1、R2、Y、芳環A、B和C一般具有如上定義或以上定義的任意組合，且其中XA1-5、XB1-5和XC1-5分別是A、B和C環上的取代基。
54.一種式FX4的化合物
式FX4
其中XA-C定義如上，R’獨立于分子中其他R’為氫或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是范圍為2-6的一個整數，且p優選為2、3或4。
55.一種式FX4A的化合物
式FX4A
其中XA-C定義如上，R’獨立于分子中其他R’為氫或者任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是范圍為2-6的一個整數，且p優選為2、3或4。
56.一種式FX5的化合物
式FX5
其中XA-C和n定義如上且m是0或范圍為1到6的一個整數(優選為1或2)，M是亞烷基、亞烯基、環亞烷基、環亞烯基、烷氧基烷基、烷氧基亞烷基、氨基烷基、氨基亞烷基、雜環亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，且R3是具有2-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
57.一種式FX5A的化合物
式FX5A
其中X1-3基團如XA-C所定義，且n、m、M和R3如上述式FX5中的定義。
58.一種式FX5B的化合物
式FX5B
其中XA-C和n定義如上，Y是鹵素、優選為氯或氟，m是0或一個范圍為1到6的整數(優選為1或2)，M是一個環亞烷基、環亞烯基、雜環亞烷基、亞芳基或雜亞芳基，且R3是具有2-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
59.一種式FX5C的化合物
式FX5C
其中XA-C和n定義如上，且m是0或一個范圍為1到6的整數(優選為1或2)，且R3是具有1-20個碳原子的任選被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
60.一種選自化合物CX1-CX17的化合物。
61.一種選自化合物CX2和CX4的化合物。
62.一種選自化合物CX1、CX5、CX7、CX8、CX14、RPhos1、Rphos2和RPhos8的化合物。
63.一種將權利要求1-62中任一項的能夠誘導細胞死亡的化合物給藥至有治療需要的患者的方法。
64.權利要求63的方法，其中所述化合物在一種癌細胞系中的IC50值小于50微摩爾。
65.權利要求63的方法，其中所述化合物在一種癌細胞系中的IC50值小于10微摩爾。
66.權利要求63的方法，其中所述化合物在一種癌細胞系中的IC50值小于1微摩爾。
67.一種治療癌細胞的方法，其包括使所述細胞與治療有效量的權利要求1-62中任一項的化合物接觸。
68.一種治療癌細胞的方法，其包括使所述細胞與治療有效量的一種權利要求1-62中任一項的化合物和一種除所述化合物之外的化學治療劑的結合物接觸。
69.權利要求68的方法，其中除所述化合物之外的化學治療劑是一種導致DNA損傷的化學治療劑。
70.權利要求68的方法，其中化學治療劑是一種影響有絲分裂并最終導致G2/M停滯的化學治療劑。
71.權利要求68的方法，其中所述化學治療劑選自順鉑、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃博霉素、泰素帝、紫杉酚、它莫西芬、5-氟尿嘧啶、methoxtrexate、替莫唑胺、環磷酰胺、SCH66336、R115777、L778、123、BMS 214662、IRESSATM.(吉非替尼)、TARCEVATM.(鹽酸埃洛替尼)、EGFR的抗體、GLEEVECTM(伊馬替尼)、內含子、阿糖胞苷、阿霉素、環磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、羅莫司丁、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博萊霉素、阿霉素、放線菌素D、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧柔紅霉素、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素C、L-天門冬酰胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、屈他雄酮丙酸、睪內酯、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、強的松龍、去炎松、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、甲孕酮醋酸鹽、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基脲、安吖啶、芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、navelbene、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、reloxafine、droloxafine、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤瓦林、三氧二砷、希羅達、長春瑞濱、卟吩姆、ErbituxTM(西妥昔單抗)、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、馬法蘭、曲妥珠單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環磷酰胺、利妥昔單抗、C225和Campath。
72.權利要求68的方法，其中化學治療劑是達卡巴嗪、依托泊苷、阿霉素、喜樹堿或者它們的類似物或衍生物。
73.一種調控靶細胞的細胞死亡和/或凋亡的方法，其包括使所述靶細胞與有效量的權利要求1-62中任一項的化合物接觸。
74.一種調控靶細胞的細胞死亡和/或凋亡的方法，其包括使所述細胞與有效量的一種權利要求1-62中任一項的化合物和一種除所述化合物之外的化學治療劑的結合物接觸。
75.權利要求73或74中任一項的方法，其中所述調控通過誘導實現。
76.權利要求73或74中任一項的方法，其中所述調控通過抑制實現。
77.權利要求73或74中任一項的方法，其中靶細胞是黑素瘤細胞或結腸癌細胞。
78.一種藥用組合物，包括治療有效量的一種或多種權利要求1-62中任一項的化合物以及一種藥物可接受的載體或賦形劑。
79.權利要求78的藥用組合物，其還含有一種損傷DNA的化學治療劑。
80.權利要求78的藥用組合物，其還含有一種影響細胞有絲分裂的化學治療劑。
81.一種藥物，包括一種或多種權利要求1-62中任一項的化合物。
82.一種制造用于誘導細胞凋亡、調控半胱天冬酶活性、誘導細胞死亡或治療癌癥的藥物的方法，其包括將治療有效量的一種或多種權利要求1-62中任一項的化合物引入一種藥物可接受的制劑。
83.一種治療有癌癥治療需要的患者的方法，其包括向患者給藥治療有效量的一種或多種權利要求1-62中任一項的化合物或其一種藥物可接受的制劑。
84.權利要求83的方法，其中癌癥類型選自皮膚癌、乳腺癌和結腸癌。
85.權利要求83的方法，其中癌癥類型選自肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、腦或中樞神經系統(CNS)癌癥、成神經細胞瘤、卵巢癌、腎癌、實體瘤和動脈瘤。
86.權利要求83的方法，其中癌癥類型選自非小細胞性肺癌、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓細胞性白血病(CML)。
87.一種治療有黑素瘤治療需要的患者的方法，其包括向患者給藥治療有效量的一種或多種權利要求1-62中任一項的化合物或其一種藥物可接受的制劑。
88.一種藥用組合物，其包括治療有效量的一種或多種選自化合物CX1、CX5、CX7、CX8、CX14、RPhos1、Rphos2和RPhos8的化合物以及一種藥物可接受的載體或賦形劑。
89.一種制造用于誘導細胞凋亡、調控半胱天冬酶活性、誘導細胞死亡或治療癌癥的藥物的方法，其包括將治療有效量的一種或多種選自CX1、CX5、CX7、CX8、CX14、RPhos1、Rphos2和RPhos8的化合物引入一種藥物可接受的制劑。
90.一種選自化合物CX7、CX8和CX14的化合物。
91.一種藥用組合物，其包括治療有效劑量的一種或多種選自化合物CX7、CX8和CX14的化合物以及一種藥物可接受的載體或賦形劑。
92.一種制造用于誘導細胞凋亡、調控半胱天冬酶活性、誘導細胞死亡或治療癌癥的藥物的方法，其包括將治療有效劑量的一種或多種選自CX7、CX8和CX14的化合物引入一種藥物可接受的制劑。
全文摘要
公開了一些化合物和相關合成方法，以及化合物和組合療法用于治療癌癥和調控細胞凋亡的用途。具體公開的是膦酸酯類。還描述了一些化合物、制造這些化合物的方法、藥物和制造藥物的方法，以及用于治療癌癥包括乳腺癌、黑素瘤、結腸癌、白血病、淋巴瘤和其他癌細胞的方法。
文檔編號A01N37/00GK101489380SQ200780027183
公開日2009年7月22日 申請日期2007年5月18日 優先權日2006年5月19日
發明者P·J·赫基恩洛德爾, V·內斯特恩科, K·S·帕特, R·帕查得胡里 申請人:伊利諾伊大學評議會