一種頭孢喹肟晶體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學工程結晶技術領域，具體涉及一種頭孢喹肟晶體及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢喹肟，又名頭孢喹諾、頭孢喹咪，分子式C23H24N605S2，分子量528.69，CAS號 84957-30-2,化學名稱：l-(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨 基]-3-(5，6,7，8_四氫喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 基內鹽，結構式如I所示。自德國赫斯特公司(Hoechst AG)二十世紀八十年代開發出頭孢喹 肟至今，市售頭孢喹肟藥物不論是固體制劑還是注射劑使用的原料藥都是其硫酸加成 鹽--硫酸頭抱喹Η虧的固體形式。硫酸頭抱喹Η虧，分子式C23H24N6O5S2 · H2SO4，分子量 626.69,0厶5號118443-89-3，化學名稱：1-(61?，71〇-7-[(22)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧 亞氨基乙酰氨基]-3-(5，6,7,8_四氫喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧基硫酸鹽，結構式如II所示。硫酸頭孢喹肟在體內的有效藥用成分實際是其 游離堿頭孢喹肟，這是硫酸頭孢喹肟常被簡稱為頭孢喹肟的原因。作為第四代動物專用頭 孢類抗生素，硫酸頭孢喹肟克服了前三代頭孢對陰性菌作用相對較弱的缺點，抗菌譜廣、毒 副作用小，廣泛用于牛豬等細菌性疾病的防治。
[0003]
[0004] 目前，關于該藥物的專利大都是針對頭孢喹肟加成鹽的。作為其合成過程的中間 體，頭孢喹肟一般存在于溶液中，沒有固態。制備過程中涉及的頭孢喹肟不論是來自上游合 成產物，還是通過頭孢喹肟加成鹽與堿反應制得，都以溶液形式存在。專利CN101108858A公 開了一種制備硫酸頭孢喹肟的方法，向來自于上游合成產物的萃取液一一頭孢喹肟溶液中 加入硫酸制得頭孢喹肟硫酸鹽。CN101050220A公開了另一種硫酸頭孢喹肟的制備方法，分 兩步，步驟(1)頭孢喹肟與氫碘酸反應制備頭孢喹肟二氫碘酸鹽，所用頭孢喹肟存在于上游 合成產物的溶液中；步驟(2)二氫碘酸頭孢喹肟經離子交換、萃取、硫酸酸化制備硫酸頭孢 喹肟，中間體頭孢喹肟存在于溶液中。專利CN102002058B、US4845087和US5747484公開了多 種頭孢喹肟酸加成鹽的制備方法，涉及的頭孢喹肟不論是作為原料、還是作為中間體，都是 以溶液形式存在。專利CN102471350公開了一種制備硫酸頭孢喹肟微米級晶體顆粒的方法， 在一定條件下向游離堿頭孢喹肟溶液中加入酸制備滿足粒度要求的硫酸頭孢喹肟。
[0005] 硫酸頭孢喹肟為脂溶性固體，極難溶于水和一般有機溶劑，實際使用時主要采用 三種劑型和給藥方式。一是固體劑型添加到飼料中喂食，但藥物消耗量大、有效利用率低， 藥量不易控制，且療效慢。二是乳劑或懸浮劑注射給藥，但吸收速度慢、生物利用度低;而且 微粉容易堵塞針頭，增大推針阻力，給注射帶來不便。三是制備成澄清注射劑，但推針阻力 大、注射給藥仍然多有不便。溶解性差給用藥帶來諸多不便，且后兩種劑型都需要增加微粉 化處理過程，生產成本高。
[0006] 申請人前期研究發現，硫酸頭孢喹肟脫酸后形成的頭孢喹肟固體易溶于水，因此 比硫酸頭孢喹肟具有更快的吸收速度和更高的生物利用度。而且如果將其制備成澄清水溶 性注射劑，用藥更安全、方便。因此，頭孢喹肟比硫酸頭孢喹肟具有更好的應用前景。但至今 沒有頭孢喹肟固體藥品問世，也沒有從溶液中結晶頭孢喹肟的文獻報道。申請人前期研究 發現，采用溶液結晶方法制備頭孢喹肟的過程中常發生液液相分離現象一一原本均一的溶 液出現第二個液相，該液相富含頭孢喹肟，粘稠如油狀物，牢固的粘附在釜底，結晶過程難 以為繼。而且，即使克服油析現象的發生，制得的頭孢喹肟也往往是無定型態。無定型是一 種熱力學不穩定的固體狀態，沒有固定的熔點、易潮解、熱分解溫度低，因此無定形藥物的 保質期短，甚至有安全隱患。這些可能是至今尚未見頭孢喹肟晶體制備方法、市場上仍然沒 有頭孢喹肟產品的一個重要原因。因此非常有必要開發一種能避免油析、制備晶態頭孢喹 肟的結晶及方法。

【發明內容】

[0007] 本發明公開了一種頭孢喹肟晶體及其制備方法，所得頭孢喹肟晶體性質穩定，在 水中溶解度大，藥用安全方便。
[0008] 本發明所述的頭孢喹肟晶體的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2Θ = 7.5±0.1，7.9 ±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1， 17.0 ±0.1，18.5 ±0.1，19.8±0.1，20.5 ±0.1，20.9±0.1，22.6 ±0.1，22.9 ±0.1，23.7 土 0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度處有特征峰，如附圖1所 不。
[0009] 本發明所述的頭孢喹肟晶體TG-DSC曲線在40~110 °C吸熱失重(5.3 ± 0.1) %，在 150 ± 2 °C開始放熱失重，如附圖2所示。
[0010] 本發明所述的頭孢喹肟晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0011] (1)在3~30 °C條件下，向濃度為每毫升水含有0.05~0.25克頭孢喹肟的溶液中加 入活性炭，然后攪拌，過濾；
[0012] (2)在3~30°C攪拌條件下，將濾液加入到有機溶劑中，繼續攪拌2~12小時，過濾、 洗滌、干燥，得到頭孢喹肟晶體。
[0013] 步驟1中，所述的頭孢喹肟溶液來自上游反應、萃取、濃縮得到的溶液，或通過頭孢 喹肟酸加成鹽，如硫酸頭孢喹肟、鹽酸頭孢喹肟制備。
[0014] 步驟1中通過頭孢喹肟酸加成鹽制備所述的頭孢喹肟溶液時，先將中強堿或堿性 鹽溶于水中，加入頭孢喹肟酸加成鹽，3~30°C攪拌下反應至溶液澄清，然后加入有機溶劑， 濾除析出的無機鹽。
[0015] 具體地，步驟1中，通過頭孢喹肟酸加成鹽制備所述的頭孢喹肟溶液時，使用的中 強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋇中的一種，堿性鹽選自碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種；中強堿或堿性鹽加入量要保證頭孢喹肟酸加成鹽完全脫 酸，對一元堿或一價酸根堿性鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，堿或堿性鹽 與硫酸頭孢喹肟的摩爾比為2.0~3.0:1，對二元堿或二價酸根堿性鹽，如氫氧化鈣、氫氧化 鋇、碳酸鈉、碳酸鉀，堿或堿性鹽與硫酸頭孢喹肟的摩爾比是1. 〇~1.5:1。
[0016] 步驟1中，通過頭孢喹肟酸加成鹽制備所述的頭孢喹肟溶液時，加入的有機溶劑選 自醇類、酮類或酯類，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇中的一種，酮類溶劑選自丙 酮或丁酮中的一種，酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一種，有機溶劑用量 是溶液中水體積的1.5~3倍。
[0017] 步驟1中，活性炭用量為頭孢喹肟質量的0.5~2%。
[0018] 步驟2中，所述的有機溶劑選自醇類、酮類或酯類，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇或正丁醇中的一種，酮類溶劑選自丙酮或丁酮中的一種，酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙 酯或乙酸丁酯中的一種。
[0019] 步驟2中，有機溶劑的用量是溶液中水體積的7~10倍。
[0020] 步驟2中，將濾液加入到有機溶劑中的流加時間為10~60min。
[0021] 步驟2中，干燥條件為真空、25~45°C、恒溫10~24h。
[0022] 溶析結晶是制備藥物晶體的一種常用方法。一般的，將藥物溶于溶劑A中，向其中 加入另一種與溶劑A互溶、而不溶解該藥物的溶劑B，降低藥物的溶解度從而析出藥物晶體。 申請人研究發現，采用該