色瑞替尼中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及色瑞替尼中間體及其制備方法，以及該中間 體在合成色瑞替尼中的應用。
【背景技術】
[0002] 色瑞替尼由諾華公司研制，商品名為Zykadia，化學名為5-氯-N2-(2-異丙氧 基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N 4- (2-(丙烷-2-磺酸基）-苯基）嘧啶-2, 4-二氨， 結構式如下：
[0003]
[0004] 色瑞替尼是 ALK 抑制劑（Anaplastic Lymphoma Kinase)，于 2014 年 4 月 29 日經 美國FDA批準上市，用于經克唑替尼治療后病情惡化或對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤 激酶陽性（ALK+)轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)患者的治療。在每日至少接受400mg色瑞 替尼治療的NSCLC患者中，無進展生存期為7個月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括 接受克唑替尼治療后已有疾病進展的患者，無論是否出現ALK耐藥突變，色瑞替尼均高度 有效。
[0005] 目前有關色瑞替尼的合成方法主要是W02008073687公開的方法，其報道的工藝 路線如下：
[0006] 以2-氯-4-氟甲苯為原料，經硝化、異丙醇取代后得中間體11。中間體11與吡 啶-4-硼酸經Suzuki反應，得中間體15。中間體15經催化氫化后，再Boc保護得中間體 12。中間體12與由2-異丙基磺酰基苯胺與2, 4, 5-三氯嘧啶發生取代反應得到的中間體 III通過Buchwald-Hartwig反應得到中間體14。最后中間體14經三氟乙酸脫Boc保護基得 到色瑞替尼。
[0007]
[0008] 上述路線第三步的Suzuki反應需要使用催化劑三（二亞芐基丙酮）二鈀和配體 2-二環己基膦-2 ' -6 ' -二甲氧基聯苯，這兩種試劑不僅價格昂貴，而且使用量大，與底物的 重量百分比分別達到了 40%和45% ;第四步的催化氫化反應也需用重量比高達40%的催 化劑氧化鉬，造成原料成本過高。另外Suzuki反應需要150°C的高溫，且對設備的密封性能 要求高，反應條件苛刻，不適合工業化生產。
[0009] 因此本領域尚需研發生產成本低、條件溫和、操作簡便的色瑞替尼的制備方法

【發明內容】

[0010] 本發明的目的在于提供一種生產成本低、條件溫和、操作簡便的色瑞替尼制備方 法及制備簡便、生產成本低的色瑞替尼中間體和其制備方法
[0011] 本發明的第一方面，提供一種色瑞替尼中間體，結構如式I所示：
[0012]
[0013] 式中，R 為-N02、-NH2、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz 或-NH-Fmoc ;
[0014] R2SH或甲氧基。
[0015] 在另一優選例中，R2為苯環上鄰位、對位或間位單取代的甲氧基。
[0016] 在另一優選例中，R為-N02 ;R2為H。
[0017] 本發明的第二方面，提供第一方面所述的色瑞替尼中間體的制備方法，包括以下 步驟：
[0019] i)式1化合物與芐鹵類化合物進行取代反應，得式2化合物；
[0020] ii)式2化合物進行還原反應得到式I化合物，即色瑞替尼中間體，
[0021] 各式中，X為鹵素；R、R2的定義如權利要求1所述。
[0022] 在另一優選例中，所述方法具有以下一個或多個特征：
[0023] (1)式1化合物與芐鹵類化合物的摩爾比為1:0. 5~3. 0 ;
[0024] (2)步驟i)反應溫度為50~80°C ;
[0025] (3)所述取代反應在乙腈或四氫呋喃或兩者的混合溶劑中進行；
[0026] (4)所述還原反應所用的還原劑為醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉中的一 種或兩種以上的組合。
[0027] 在另一優選例中，式1化合物通過以下步驟合成得到：
[0028]
[0029] 1)式3化合物經硝化反應生成式4化合物；
[0030] 2)式4化合物與異丙醇反應生成式5化合物；
[0031] 3)式5化合物與4-吡啶硼酸發生Suzuki偶聯反應生成式la所示的式1化合物； 以及任選地
[0032] 4)式la所示的式1化合物經硝基還原生成式lb所示的式1化合物；以及任選地
[0033] 5)式lb所示的式1化合物經氨基保護生成式lc所示的式1化合物，式lc中，R3 為-Bn、-Boc、-Cbz 或-Fmoc〇
[0034] 且各式中，X表示鹵素。
[0035] 在另一優選例中，所述制備方法具有以下一個或多個特征：
[0036] (1)步驟1)硝化反應所用的硝化試劑為濃硫酸和硝酸鉀、濃硫酸和濃硝酸、濃硫 酸和發煙硝酸、或者冰乙酸和濃硝酸；
[0037] (2)步驟2)在堿作用下進行反應，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、鈉氫、叔丁 醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或兩種以上的組合；
[0038] (3)步驟3)在有機溶劑中進行反應，所述的有機溶劑選自1，4-二氧六環、二甲基 乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，4-二氧六環與水的混合物中的一種或兩種以上的組 合；
[0039] (4)步驟3)的反應在催化劑作用下進行，所述的催化劑選自PdCl2 (dppf) 2、 Pd (PPh3) 4、Pd2 (dba) 3中的一種或兩種以上的組合。
[0040] 本發明的第三方面，提供一種色瑞替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0041]
[0042] a) R為-N02、-NH2、-NH-Bn、或-NH-Cbz，式I化合物在催化氫化條件下反應得到式 Π 化合物；或者，R為-NH-Boc或-NH-Fmoc，式I化合物在催化氫化條件下反應后，再脫氨基 保護得到式II化合物；
[0043] b)式II化合物與式III化合物在酸性條件下反應，得到色瑞替尼，
[0044] 式I中，R2為Η或甲氧基。
[0045] 在另一優選例中，R2為苯環上鄰位、對位或間位單取代的甲氧基。
[0046] 在另一優選例中，所述制備方法具有以下一個或多個特征：
[0047] (1)所述催化加氫是指在Pd/C或Raney Ni催化下，通入氫氣進行加氫；
[0048] (2)步驟a)中式I化合物溶于醇類溶劑中進行反應，所述醇類溶劑為甲醇或乙醇 或兩者的混合溶劑；
[0049] (3)所述催化加氫條件所用的催化劑的重量為式I化合物重量的10wt % _20wt %;
[0050] (4)所述酸性條件使用的酸為三氟乙酸、乙酸、鹽酸或硫酸或其混合物；
[0051] (5)步驟b)在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為異丙醇、異戊醇、N，N_二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種以上的組合。
[0052] 在另一優選例中，式III化合物通過以下步驟合成：
[0054] i) 2, 4, 6-三氯嘧啶與2-(異丙硫基）苯胺反應得到式8化合物；
[0055] ii)式8化合物氧化得到式III化合物。
[0056] 在另一優選例中，式III化合物的合成具有以下一個或多個特征：
[0057] (1)步驟i)在醇類溶劑中進行，所述醇類溶劑為乙醇，正丙醇或異丙醇中的一種 或兩種以上的組合；
[0058] (2)步驟i)在有機胺作用下進行，所述有機胺為二乙胺，二丙胺，三乙胺，三丙胺， N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N, N-二異丙基乙胺中的一種或兩種以上的組合；
[0059] (3)步驟i)的反應溫度為60_90°C ;
[0060] (4)步驟ii)在鹵代烴溶劑中進行，所述的鹵代烴溶劑為二氯甲燒，1，1-二氯乙 烷，1，2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一種或兩種以上的組合；
[0061] (5)步驟ii)中氧化所用的氧化劑為過氧化氫，過氧甲酸，過氧乙酸，過氧苯甲酸， 間氯過氧苯甲酸中的一種或兩種以上的組合。
[0062] 本發明提供的色瑞替尼的制備方法，反應試劑價廉易得，反應條件溫和，操作簡 便，通過本發明的方法得到的產品純度高，適合工業化生產。
[0063] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0064] 本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次意外研發出一種新型的色瑞替尼中 間體，其制備簡便、生產成本低，使用該中間體制備色瑞替尼，反應條件溫和，操作簡便，反 應原料廉價易得，且可得到高純度的產品，適合工業化生產。在此基礎上，完成了本發明。
[0065] 色瑞替尼中間體
[0066] 本發明中，色瑞替尼中間體、式I化合物、如式I所示的化合物、式I所示的化合 物、式I所示的中間體具有相同的含義，均是指結構如式I所示的化合物：
[0067]
[0068] 式中，R 為-N〇2、_NH2、_NH_Bn、_NH _Boc、_NH_Cbz 或-NH_Fmoc，優選硝基；
[0069] R2表示H或甲氧基。
[0070] 在另一優選例中，R2為Η或苯環上鄰位、對位或間位單取代的甲氧基。
[0071] 本發明中，Bn表示芐基；Β。。表示叔丁氧羰基；Cbz表示芐氧羰基；Fmoc表示芴甲氧 撰基。
[0072] R為-NH2的式I化合物（lb)可通過R為-N02的式I化合物用鐵粉或、氯化亞錫 還原制得，R為-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc(lc