間氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗腫瘤藥物中間體的合成方法，特別涉及一種間氯甲基苯甲酸叔 丁酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 抗腫瘤藥物的系統化研究始于20世紀40年代，從氮芥治療惡性淋巴瘤獲得成功以 后，藥物在抗腫瘤領域的研究得到深入發展，并建立抗腫瘤物的實驗模型和篩選方法來進 行尋找新藥的研究，對合成的化合物，動植物和微生物的代謝產物進行了大量篩選，找到了 多種具有抗腫瘤活性的腫瘤藥物。其中，間氯甲基苯甲酸叔丁酯作為一種抗腫瘤新藥的中 間體，有著廣泛的應用前景。該化合物的下游抗腫瘤藥物已經被證實對于腫瘤細胞模型XF-488等有顯著的細胞毒性。因此，該化合物的制備對于抗腫瘤藥物的研發和癌癥的治療具有 重要的意義。
[0003] 間氯甲基苯甲酸叔丁酯的常規的合成方法用間氯甲基苯甲酸為原料，用甲苯作溶 劑，與N，N_二甲基二叔丁基縮醛回流反應得到。該合成方法原料不易得到，并且反應雜質較 多，后處理繁瑣，反應選擇性較差，沒有實際應用的價值。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的在于提供一種間氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，原料來源廣、工 藝溫和易控、設備簡單、原料充足、價格便宜、易于工業化生產。本發明解決其技術問題所采 用的技術方案是：
[0005] -種間氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以間甲基苯甲酸為起始原料，通氯氣取 代反應得間氯甲基苯甲酸，間氯甲基苯甲酸經酯化反應后得間氯甲基苯甲酸叔丁酯。
[0006] 本發明的反應方程式為：
[0007]
[0008] 作為優選，具體步驟如下：
[0009] (1)間氯甲基苯甲酸的制備
[0010] 將間甲基苯甲酸和有機溶劑加入到反應器中，在冷卻到0~10°C和鎂光燈照射下， 向其中通入氯氣進行取代反應4~6小時，取代反應通入的氯氣的質量為間甲基苯甲酸的 0.45~1.05倍，經飽和食鹽水水洗，干燥，減壓除去溶劑，洗滌，烘干制得間氯甲基苯甲酸； [0011] (2)間氯甲基苯甲酸叔丁酯的制備
[0012]向反應器中加入步驟(1)制得的間氯甲基苯甲酸和有機溶劑，隨后加入叔丁醇，再 加入吡啶，在冷卻到-5~0°C下滴加磷酰氯進行酯化反應，磷酰氯滴加時間為2~4小時，滴 加完畢后再保溫攪拌一個小時，然后自然升至室溫攪拌過夜，降溫，加水靜置分層，下層有 機層用飽和食鹽水水洗，干燥，減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結晶，烘干后得間氯甲基苯甲酸 叔丁酯。
[0013] 吡啶是縛酸劑。磷酰氯滴加時間為2~4小時，慢速滴加，滴加完畢后再保溫攪拌目 的是:防止反應過于激烈。
[0014] 作為優選，步驟(1)間甲基苯甲酸與有機溶劑的質量比為1:2~8。
[0015]作為優選，步驟(1)鎂光燈的功率為400-1000W。鎂光燈照射的作用是光催化劑，控 制鎂光燈的功率為400-1000W，反應效率高。
[0016] 作為優選，步驟(2)間氯甲基苯甲酸和有機溶劑的質量比為1:2~8。
[0017] 作為優選，步驟(2)間氯甲基苯甲酸和叔丁醇的質量比為1:2~4。
[0018] 作為優選，步驟⑵間氯甲基苯甲酸和吡啶的質量比為1:2~4。
[0019] 作為優選，步驟(2)間氯甲基苯甲酸和磷酰氯的質量比為1:2~4。
[0020] 作為優選，步驟(2)用到的磷酰氯為反應前新蒸的，具體是將磷酰氯常壓蒸餾，收 集103~104°C餾分，即蒸即用。因為磷酰氯放置久后會分解，因此，使用前要對購買的磷酰 氯重新蒸餾，即蒸即用，否則不但會影響收率，還會影響產品品質。
[0021] 作為優選，所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿。
[0022]本發明的有益效果是：
[0023] 1、所用的原料來源廣，供應充足，價格便宜。
[0024] 2、反應條件溫和易于控制，無需復雜的實驗設備，易于實際工業化生產。
[0025] 3、產率高，成本低廉。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的具體說明。
[0027] 本發明中，若非特指，所采用的原料和設備等均可從市場購得或是本領域常用的。 下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域的常規方法。
[0028] 本發明的磷酰氯為市售，使用時磷酰氯為反應前新蒸的，具體是將磷酰氯常壓蒸 餾，收集103~104°C餾分，即蒸即用。
[0029] 實施例1
[0030] (1)間氯甲基苯甲酸的制備
[0031] 向500ml的三口瓶中加入68g間甲基苯甲酸和200ml四氯化碳，攪拌，將混合物冷卻 至0 °C，混合物置于一400W鎂光燈照射下，在四小時內向其中通入40g氯氣，通入氯氣過程中 保持反應溫度不超過l〇°C。通畢后繼續攪拌反應，TLC顯示反應結束后，反應混合物用飽和 食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，得到的固體用石油醚打漿，抽濾，烘干 得到白色固體50g，即間氯甲基苯甲酸，收率77 %。
[0032] (2)間氯甲基苯甲酸叔丁酯的制備
[0033]向500ml四口瓶中加入50g間氯甲基苯甲酸和200ml二氯乙烷，攪拌加入120g叔丁 醇，ll〇g吡啶，攪拌溶清后，冷卻至〇°C以下，開始慢慢滴加 110g磷酰氯，控制溫度-5~0°C下 滴加2~4小時，滴加完畢后再保溫攪拌一個小時，自然升至室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完 全，降溫至5°C，抽入事先準備好的5°C的純凈水中，攪拌15分鐘，靜置半小時，分層。分出下 層有機層，再用飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，得到的固體用乙酸 乙酯重結晶，烘干得到白色固體55g，即間氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率83%。
[0034] 實施例2
[0035] (1)間氯甲基苯甲酸的制備
[0036] 向1000ml的三口瓶中加入136g間甲基苯甲酸和500ml四氯化碳，攪拌，將混合物冷 卻至10°C，混合物置于一 1000W鎂光燈照射下，在五小時內向其中通入100g氯氣，通入氯氣 過程中保持反應溫度不超過10°c。通畢后繼續攪拌反應，TLC顯示反應結束后，反應混合物 用飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，得到的固體用石油醚打漿，抽 濾，烘