一種醫藥中間體2，4-二氟苯甲酸的合成方法
【技術領域】：
[0001] 本發明公開了一種醫藥中間體2,4_二氟苯甲酸的合成方法，屬于有機合成技術領 域。
【背景技術】：
[0002] 2,4_二氟苯甲酸主要用于合成抗真菌藥物氟康唑、伏立康唑、和藥物農藥中間體4 一氟水楊酸，藥物中間體3，5-二氟苯胺等。
[0003] 2,4_二氟苯甲酸一般以間二硝基甲苯為主要原料，經還原、重氮化、氟代、酞化、再 氧化來完成地，但此法反應步驟多，反應時間長，重氮化反應需要低溫控制，操作難度大。
[0004] 目前，國內外關于2,4_二氟苯甲酸合成的相關報道，主要有以下幾種：
[0005] 以鄰硝基甲苯為原料，然后硝化、氧化、再氟代三步合成，工藝中采用混酸硝化，危 險系數較大，且廢酸不易于回收，對環境造成較大的污染;在氧化環節采用毒性劇烈的重鉻 酸鹽作為氧化劑，無論是對工人的操作還是自然環境都帶來不利的影響，不易于工業化推 廣，其合成路線如下：
[0007]由2，4_二硝基甲苯還原，再重氮化，最后氧化，該方法的步驟較長，給操作帶來諸 多不便：重氮化反應需在低溫條件下進行，而氧化反應則在高溫條件下進行，因此溫差較 大，對設備要求高;而且由于重氮鹽在熱分解過程中分解溫度較高，反應劇烈，不易控制，熱 解殘物呈焦油狀，導致產物不能完全蒸出，收率不高，其合成路線如下：
[0009]以2,4_二硝基甲苯為原料，先將其氧化，再進行氟代制得2,4_二氟苯甲酸，但該仁 藝在氧化反應中采用了重鉻酸鉀，而重鉻酸鹽對工人的工作環境和自然環境也容易造成極 大的污染，其合成路線如下：
[0011]用2,4_二硝基甲苯為原料，經高錳酸鉀氧化得2,4_二硝基苯甲酸，再經氟代后制 得2，4-二氟苯甲酸，其合成路線如下：
[0013]以甲苯(或對硝基甲苯)為原料，用混酸硝化得2,4_二硝基甲苯，用鐵粉和鹽酸的 乙醇溶液還原得2,4_二氨基甲苯，再經過Schiemann反應得2,4_二氟甲苯，最后用高錳酸 鉀的吡啶水溶液及適量的相轉移催化劑氧化得2，4_二氟苯甲酸，四部總收率達29% (或 34.6 % )，該工藝相對安全，但步驟較多，而且收率較低，不適合工業化生產，其合成路線為：
[0015] 目前國內研究合成2,4_二氟苯甲酸較多采用此方法，因原料2,4_二硝基甲苯價格 低廉，而且是大宗化工原料，供應充足，原料成本較低，但是2，4-二硝基甲苯在高溫下氧化 易發生飛溫，工藝條件較高，國內外也有報道離子液體和微波反應在氟化合成中的應用，但 由于離子液體仍不能批量化生產，大型微波設備也尚不穩定，所以這兩種合成途徑并不存 在太大的工業化生產意義。
[0016] 2008年1月江西理工大學梁飛公開了一篇名為《藥物中間體2,4_二氟苯甲酸的合 成研究》碩士論文，以2,4_二硝基甲苯為原料的傳統工藝，經優化后，避免了毒性巨大的重 鉻酸鹽，對環境友好，總收率為65.6%，高于文獻所報導的60.6%的收率，是本發明的最接 近現有技術，該技術合成路線較短，收率高，成本低，降低了對環境的污染，但是其合成過程 中氧化過程時間久，相催化劑催化效效率低，同時酸洗后產生大量的工藝廢液，不能夠滿足 生態工藝的需求，其合成工藝路線為：


【發明內容】
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[0018] 本發明的目的在于針對現有技術的不足，在以2,4_二硝基甲苯為原料的傳統工藝 上深度優化，采用過氧化氫為氧化劑，同時添加二氧化錳催化反應，提高反應效率，降低工 藝時間，環保可回收；同時在酸析過程中采用混合酸提高酸析效率，降低工藝廢液的產生， 提高工藝的生態效益，利于工藝的工業化生產及推廣。
[0019] 本發明提供如下技術方案：
[0020] -種醫藥中間體2，4-二氟苯甲酸的合成方法，將2，4-二硝基甲苯中加入1.1-1.3 倍質量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫至60_70°C后添加過氧化氫和二氧化錳，恒溫攪拌反應 1.5-2.5h，趁熱過濾后收集濾液；
[0021 ] 將硫酸溶液、鹽酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液調節濾 液pH值至2-3，收集濾渣后洗滌、重結晶、干燥得到2，4-二氟苯甲酸。
[0022] 優選的，所述過氧化氫為30-35%含量的過氧化氫水溶液。
[0023] 優選的，所述過氧化氫的添加質量為2,4_二硝基甲苯質量的3-5%。
[0024] 優選的，所述二氧化錳的添加質量為2，4_二硝基甲苯質量的0.1-0.2%。
[0025] 優選的，所述混合酸溶液是由質量濃度為45-50 %的硫酸溶液、25-30%的鹽酸溶 液和20-25 %的硝酸溶液混合制得。
[0026] 優選的，所述混合酸溶液是硫酸溶液、鹽酸溶液及硝酸溶液按照重量份數1:1-2: 2-3混合得到。
[0027]優選的，將2,4_二硝基甲苯中加入1.1倍質量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫后至60-65 °C后添加過氧化氫和二氧化錳，恒溫攪拌反應2-2.5h，趁熱過濾后收集濾液。
[0028] 二氧化錳是八面體結構，氧原子在八面體角頂上，錳原子在八面體中，八面體共棱 連接形成單鏈或雙鏈，這些鏈和其它鏈共頂，形成空隙的隧道結構，八面體或成六方密堆 積，或成立方密堆積。過氧化氫俗稱雙氧水，外觀為無色透明液體，是一種強氧化劑，本發明 采用過氧化氫作為2,4_二硝基甲苯的氧化劑，綠色環保，并且添加二氧化錳，二氧化錳既可 以作為過氧化氫作用產生水跟氧氣的催化劑，又可以作為合成2,4_二硝基苯甲酸的催化 劑，并且二氧化錳在溶劑中不溶，可以通過過濾回收，綠色環保，節能高效，對于優化工藝， 提高工藝效率具有極高的價值。
[0029] 鹽酸具有極強的揮發性，因此打開盛有濃鹽酸的容器后能在其上方看到白霧，實 際為氯化氫揮發后與空氣中的水蒸氣結合產生的鹽酸小液滴，本發明采用混合酸代替濃鹽 酸進行酸析，可以大大降低酸溶液的添加量，達到更優的酸析效果，同時由于36%的鹽酸屬 于高濃度鹽酸，其使用過程具有一定的安全隱患，采用混合酸溶液，可以降低酸溶液使用 量，具有較高的安全性，而且有利于終產物的析出，提高反應的產率，具有較高的經濟效益 和生態效益。
[0030]本發明的有益效果：
[0031 ] 1.本發明采用過氧化氫作為2，4-二硝基甲苯的氧化劑，綠色環保，并且添加二氧 化錳，二氧化錳既可以作為過氧化氫作用產生水跟氧氣的催化劑，又可以作為合成2,4_二 硝基苯甲酸的催化劑，并且二氧化錳在溶劑中不溶，可以通過過濾回收，綠色環保，節能高 效，對于優化工藝，提高工藝效率具有極高的價值。
[0032] 2.本發明采用混合酸代替濃鹽酸進行酸析，可以大大降低酸溶液的添加量，達到 更優的酸析效果，同時由于36%的鹽酸屬于高濃度鹽酸，其使用過程具有一定的安全隱患， 采用混合酸溶液，可以降低酸溶液使用量，具有較高的安全性，而且有利于終產物的析出， 提高反應的產率，具有較高的經濟效益和生態效益。
【具體實施方式】：
[0033]下面對本發明的實施例做詳細的說明，本實施例在以發明技術方案為前提下進行 實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但是本發明的保護范圍不限于下述的實 施例。實施例中未注明具體條件的實驗方案，通常按照常規條件或者制造商所建議的條件 實施。
[0034] 實施例一
[0035] -種醫藥中間體2,4_二氟苯甲酸的合成方法，將2,4_二硝基甲苯中加入1.1倍質 量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫后至60 °C后添加過氧化氫（30 %含量的過氧化氫水溶液)和二 氧化錳，恒溫攪拌反應1.5h，趁熱過濾后收集濾液，過氧化氫的添加質量為2，4-二硝基甲苯 質量的3%，二氧化錳的添加質量為2,4-二硝基甲苯質量的0.1%;
[0036] 將硫酸溶液、鹽酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液調節濾 液pH值至2,收集濾渣后洗滌、重結晶、干燥得到2,4_二氟苯甲酸，所述混合酸溶液是由質量 濃度為45 %的硫酸溶液、25 %的鹽酸溶液和20 %的硝酸溶液按照重量份數1:1:2混合得到。 [0037] 實施例二
[0038] -種醫藥中間體2，4-二氟苯甲酸的合成方法，將2，4-二硝基甲苯中加入1.3倍質 量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫