一種頭孢羥氨芐顆粒制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抗感染藥物制劑及其制備方法，具體涉及一 種頭孢羥氨芐顆粒制劑及其制備方法。 【背景技術】[0002] 頭孢羥氨芐，化學名為(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基）乙酰氨 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環「4.2.01辛-2-烯-2-甲酸一水合物，具有下式所示的結構：
[0003] O
[0004] 頭孢羥氨芐為半合成的第一代口服頭孢菌素，具有較強的抗革蘭氏陽性菌作用及 一定的抗革蘭氏陰性菌作用，對青霉素酶較穩定，且過敏反應較少。具有口服吸收好、抗菌 力強、耐酶、療效高，血藥濃度維持時間長和毒性低，半衰期長且不受食物影響和副作用少 等特點。臨床上廣泛用于治療呼吸道、泌尿道、口腔和皮膚軟組織等部位的敏感菌感染。
[0005] 由于頭孢羥氨芐具有上述優點，在國內外應用非常廣泛，1984年進入我國市場后， 市場銷量逐年上升，現已成為臨床應用最廣泛的口服抗感染藥之一。目前國內上市的頭孢 羥氨芐制劑有顆粒劑、分散片、片劑、膠囊等劑型，但由于現有的頭孢羥氨芐原料在高溫高 濕等條件下不穩定，易吸濕降解，從而造成制劑產品的質量穩定性較差，不利于長期存放， 給臨床使用中的安全性帶來隱患。

【發明內容】

[0006] 本發明的發明目的在于提供一種穩定性顯著增強、生物利用度明顯提高的頭孢羥 氨芐顆粒制劑。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：
[0008] -種頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述頭孢羥氨芐顆粒制劑包括以下重量份的組分:頭 孢羥氨芐100、蔗糖780~820、β-環狀糊精1~3、蔗糖硬脂酸酯0.5~1.5、10%聚維酮1(30的 30%乙醇溶液70~80 ;其中，所述頭孢羥氨芐，其X-射線粉末衍射圖在2Θ為4.27 ±0.2°、 8·52±0·2°、17·13±0·2°、19·92±0·2°、20·52±0·2°、21·44±0·2°、23·87±0·2°、25.09 ±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°處有特征峰;其差示掃描熱量分析圖在189至190°C的范 圍內有最大吸收峰。
[0009] 進一步的，上述頭孢輕氨節顆粒制劑，所述頭孢輕氨節由以下方法制備：
[0010] (1)將頭孢羥氨芐粗品溶于四氫呋喃與水的混合溶劑A中，滴加氨水調PH值7.6-8.2；
[0011] (2)過濾，向濾液中滴加醋酸調PH值為6.5-7.0,然后緩慢滴加2-丁酮與氯仿的混 合溶劑B，邊加邊攪拌；
[0012] (3)降溫至-10 °C~5 °C，結晶，養晶；
[0013 ] ⑷過濾，得固體，在30 °C~40 °C減壓干燥2~4小時，即得頭孢羥氨芐。
[0014]優選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述步驟(1)中，頭孢羥氨芐粗品與混合溶劑A 的重量:體積比為Ig: 6-10mL;所述混合溶劑A中四氫呋喃與水的體積比為1:2。
[0015]優選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述步驟(2)中，所述混合溶劑B的體積為混合 溶劑A體積的0.4倍，其中2-丁酮與氯仿的體積比為1:0.3;攪拌轉速為15-25轉/分。
[0016] 優選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述步驟(3)中，養晶時間為2~6小時。
[0017] -種上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0018] (1)原輔料準備:蔗糖120目粉碎，按處方量稱取主輔料；
[0019] (2)粘合劑的制備：先配制30%乙醇溶液，然后倒入盛有聚維酮K30的容器中，攪 勻，制得10%聚維酮K30的30%乙醇溶液;將β-環狀糊精用乙醇溶解，加入到粘合劑中，攪拌 均勻，備用；
[0020] (3)制粒:依次投入頭孢羥氨芐、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，預混;加入制備好的粘合劑， 濕混制軟材，18目羅底制粒；
[0021] (4)干燥整粒:通熱風，干燥出料;用18目羅底整粒；
[0022] (5)篩分:用震蕩篩篩取顆粒，上層篩用16目篩網，下層篩用40目篩網;對篩分出的 細粉需要重新制粒、干燥、整粒并篩分;然后將篩分出的顆粒放入混合機中混合；
[0023] (6)顆粒分裝:將上述顆粒裝入復合膜袋中，得頭孢羥氨芐顆粒制劑。
[0024] 優選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，步驟(3)的預混時間為1~2分鐘， 濕混時間為8~12分鐘。
[0025] 優選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，步驟(4)的進風溫度70°C~80°C。 [0026]優選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，步驟（5)的混合時間為20~25分 鐘。
[0027] 本發明通過選擇結晶溶劑、控制結晶條件，制備出了一種與現有技術不同的頭孢 羥氨芐，該頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖（見附圖1)、差示掃描熱量分析圖（見圖2)與現 有技術不同。由于該頭孢羥氨芐具有優良的藥學特性，其制備的顆粒制劑不僅在高溫(60 °C )、高濕(75% ±5%RH)和強光(4500 ±500LX)條件下雜質含量無顯著改變，從而使藥物制 劑的穩定性大大提高;而且藥動學實驗結果也表明，與市售頭孢羥氨芐顆粒制劑相比，本發 明頭孢羥氨芐顆粒制劑的生物利用度還得到了顯著提高。
【附圖說明】
[0028] 圖1為本發明實施例1制備的頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖譜。
[0029] 圖2為本發明實施例1制備的頭孢羥氨芐的差示掃描熱量分析圖譜。
【具體實施方式】
[0030] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0031] 實施例1本發明頭孢羥氨芐的制備
[0032] (1)將頭孢羥氨芐粗品100g溶于800ml體積比1: 2的四氫呋喃與水的混合溶劑A中， 滴加氨水調PH值8.0;
[0033] (2)過濾，向濾液中滴加醋酸調PH值為6.8,然后緩慢滴加320ml體積比為1:0.3的 2_丁酮與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攪拌，攪拌轉速為20轉/分；
[0034] (3)降溫至5 °C，結晶，養晶4小時；
[0035] (4)過濾，得固體，在35°C減壓干燥燥3小時，即得頭孢羥氨芐97.92g。
[0036] 本實施例制備得到的頭孢羥氨芐使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖在 29為4.27±0.2。、8.52±0.2。、17.13±0.2。、19.92±0.2。、20.52±0.2。、21.44±0.2。、 23·87±0·2°、25·09±0·2°、25·85±0·2°、29.02±0.2°處有特征峰，如圖1所示；其父-射線 粉末衍射圖其差示掃描熱量分析圖在189至190 °C的范圍內有最大吸收峰，如圖2所示。高效 液相色譜測定其純度為99.99 %。
[0037] 實施例2本發明頭孢羥氨芐的制備
[0038] (1)將頭孢羥氨芐粗品100g溶于600mL體積比1: 2的四氫呋喃與水的混合溶劑A中， 滴加氨水調PH值至8.2;
[0039] (2)過濾，向濾液中滴加醋酸調PH值為7.0，然后緩慢滴加240ml體積比為1:0.3的 2-丁酮與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攪拌，攪拌轉速為15轉/分；
[0040] (3)降溫至-HTC，結晶，養晶2小時；
[0041] (4)過濾，得固體，在30°C減壓干燥2小時，即得頭孢羥氨芐97.31mg。
[0042] 本實施例制備得到的頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖、差示掃描熱量分析圖同實 施例1，高效液相色譜測定其純度為99.97%。
[0043] 實施例3本發明頭孢羥氨芐的制備
[0044] (1)將頭孢羥氨芐粗品100g溶于1000 mL體積比1: 2的四氫呋喃與水的混合溶劑A 中，滴加氨水調PH值至7.6;
[0045] (2)過濾，向濾液中滴加醋酸調PH值為6.5，然后緩慢滴加400ml體積比為1:0.3的 2_丁酮與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攪拌，攪拌轉速為25轉/分；
[0046] (3)降溫至(TC，結晶，養晶6小時；
[0047] (4)過濾，得固體，在40 °C減壓干燥4小時，即得頭孢羥氨芐96.27mg。
[0048] 本實施例制備得到的頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖、差示掃描熱量分析圖同實 施例1，高效液相色譜測定其純度為99.95%。
[0049] 實施例4本發明頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備
[0050] 處方:實施例1方法制備的頭孢羥氨芐125g、蔗糖1000 gj-環狀糊精2.5g、蔗糖硬 脂酸酯1.0 g、I〇%聚維酮K30的30%乙醇溶液87.5g;
[0051] 制備：
[0052] (1)原輔料準備:蔗糖120目粉碎，按處方量稱取主輔料；
[0053] (2)粘合劑的制備：先配制30 %乙醇溶液，然后倒入盛有聚維酮K30的容器中，攪 勻，制得10%聚維酮K30的30%乙醇溶液;將β-環狀糊精用乙醇溶解，加入到粘合劑中，攪拌 均勻，備用；
[0054] (3)制粒:依次投入頭孢羥氨芐、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，預混1~2分鐘；加入制備好 的粘合劑，濕混8~12分鐘制軟材，18目羅底制粒；
[0055] (4)干燥整粒:通70°C~80°C熱風，干燥出料;用18目羅底整粒；
[0056] (5)篩分:用震蕩篩篩取顆粒，上層篩用16目篩網，下層篩用40目篩網;對篩分出的 細