專利名稱：一種可吸收血管結扎夾及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種由包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料制備而成的外科手術用的生物可吸收血管結扎夾。詳細而言，涉及生物相容性優異、在生物體內降解時間可調節的生物可降解脂肪族聚酯材料，以及由此制備的具有柔韌性和良好夾閉力、結構優化的外科手術用的生物可吸收血管結扎夾。此外，本發明還涉及所述血管結扎夾的制備方法。
背景技術：
止血技術是外科手術基本操作技術的核心之一，人體任何部位的外科操作幾乎無一例外地涉及到出血與止血，止血技術已由過去單純的器械止血措施發展為現代外科條件下包括藥物、材料、器械、麻醉等在內的完善的技術體系。而找到出血部位，對出血血管進行處理才是止血的真正關鍵。結扎、縫合、填壓、熱止血等傳統方法至今仍在發揮重要作用，另一方面，在此基礎上發展起來的血管夾、止血紗布、吻合器、高頻電刀(radio knife)、超 聲刀(ultracision-harmonic scalpel)、結扎束血管閉合系統(electothermal bipolarvessel sealer)等也正被廣泛應用于手術中，其可有效封閉血管,預防和減少術野出血。血管結扎夾，是近年來出現的一種針對深部中小血管出血的外科止血耗材，用于阻斷血流或鉗夾閉塞血管，例如在動脈瘤手術中使用的動脈瘤夾，膽管手術中的膽管夾等。其材料多為銀或合金，其次是醫用塑料，常見的有銀夾、鈦夾、鉭夾、hem-o-lok夾等。這些類型的血管結扎夾由于其不可吸收性，最終將遺留在患者體內，被組織包裹，成為異物。遺留在患者體內的結扎夾會導致人體組織產生異物反應或刺激組織產生炎癥、疼痛等并發癥；同時金屬結扎夾還會影響患者術后的X射線、CT、MRI等檢查。因此，由生物可降解或可吸收材料制成的血管結扎夾是解決這一問題的良好方式。外科可吸收性血管結扎夾的實驗研究始于二十世紀八十年代初期。專利文獻I公開了一種高分子量聚對二氧環己酮的制備方法，但是并沒有開展針對由聚對二氧環己酮制備的醫用材料的生物相容性的研究，以及其制備醫療耗材時批量生產的加工成型技術的研究。現有已知聚對二氧環己酮材料質地柔韌，由此材料制作的醫療耗材強度不夠，需要對其成型工藝作進一步優化。專利文獻2、3制成的結扎夾所用材料為聚乳酸和聚乙醇酸的共混物，這些材料雖然具有可接受的生物相容性，但是該結扎夾的降解時間不可調節。雖然經過業界內多年的研究，血管結扎夾的性能得到了大幅的提升，但是血管結扎夾的改進一直圍繞在可降解脂肪族聚酯均聚或共聚物之間進行，而且關于調控血管結扎夾降解時間的文獻報道甚少。目前亟待開發一種可針對植入部位不同而降解時間可調的、具有良好生物相容性的生物可降解材料，并且由此能將其應用于血管，具有能避免手術操作引起周圍組織損傷的新型結構的血管結扎夾。專利文獻I :公開號為CN101186686A的中國專利專利文獻2 :公開號為US4741337的美國專利專利文獻3 :公開號為US4889119的美國專利

發明內容
發明要解決的問題本發明人為了解決現有技術中血管結扎夾的不足，從血管結扎夾的材料選擇、制備工藝、形狀設計三方面進行了刻苦鉆研。結果發現通過使用包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料，經一定的熔融注塑成型工藝、在特定形狀的模具中注塑成型的方法，從而能獲得既具有柔韌性又具有良好夾閉力，降解時間可調控(O. 5-24個月)的單層可吸收血管結扎夾；該血管結扎夾具有良好的生物相容性；該血管結扎夾最終可完全被人體吸收，對人體組織沒有刺激性。用于解決問題的方案可以通過以下方案來實現本發明的上述目的。[I] 一種可吸收血管結扎夾，其特征在于所述血管結扎夾由包含生物可降解脂 肪族聚酯材料的原料制備而成，所述結扎夾具有良好的生物相容性。[2]根據第[I]項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯為對二氧環己酮(PD0)、乙交酯(GA)、丙交酯(LA)、己內酯(CL)、三亞甲基碳酸酯(TMC)中任一種的均聚物或它們中任意二種以上單體的共聚物，其粘均分子量為10萬 80萬。[3]根據第[2]所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯為對二氧環己酮與選自乙交酯、丙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯中的一種或一種以上的共聚物。[4]根據第[I] [3]中任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯可經氨基酸改性，所述氨基酸為選自谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)中的一種或一種以上。[5]根據第[4]項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯材料中，脂肪族聚酯單元與氨基酸的單元摩爾比為脂肪族聚酯氨基酸=95 5 60 :40，所述材料的特性粘數為I. 0 6. OdL/g。[6]根據第[I] [5]任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯材料的特性粘數為O. 5^8. OdL/g。[7]根據第[I] [6]任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述結扎夾的降解時間可在O. 5^24個月的時間范圍內調節。[8]根據第[I] [7]中任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述結扎夾具有根據MTT法評價細胞毒性為(Tl級，24小時細胞粘附率達到60%以上的良好的生物相容性。[9] 一種可吸收血管結扎夾的制備方法，其中，所述結扎夾通過對包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料以下述條件進行熔融注塑制備而成，模具預熱溫度為25飛(TC，注塑溫度為10(Tl20°C，射料壓力為25 55巴，成型壓力保持為20 50巴，保壓時間為5 15秒。發明的效果本發明優點I :降解時間更具可調控性。由于脂肪族聚酯分子鏈結構比較規整，結晶度高，疏水性強，生物降解速率相對較慢，高分子量聚酯的降解速率就更加難以調控，不能滿足人體不同部位生理環境的降解時間要求。本發明人基于對脂肪族聚酯材料的研究，特別是對氨基酸改性的脂肪族聚酯材料的研究，通過在聚酯主鏈中引入酰胺鍵、酰亞胺鍵，不僅改變了聚酯主鏈結構和官能團的含量，而且改變了聚酯的親水疏水性，使得材料具有可控的親水疏水平衡，具有可控的降解性能。本發明優點2 :增強了材料的生物相容性。生命體系多為含水體系，當材料的親水性越好時，材料界面與生命體系在分子水平和細胞水平相互作用時不需要克服太多的界面能，使得材料與生命體系能更好的相容。經谷氨酸或天門冬氨酸改性的可降解脂肪族聚酯是一種具有獨特結構的生物可降解兩性大分子。通過在聚酯主鏈上引入親水性更好的酰胺鍵、酰亞胺鍵，增加了聚酯材料整體的親水性，有效提高了材料的生物相容性。本發明優點3 :針對膽囊動脈、小腸系膜和結腸系膜血管、腎上腺靜脈、大隱靜脈、無名小血管等不同部位的生理環境特點，充分整合生物可降解脂肪族聚酯與聚氨基酸兩種材料的優點，并通過可批量生產的加工成型技術，制備得到新型的可吸收血管結扎夾。本發明制備的可吸收血管結扎夾呈V型結構，操作簡便，容易夾閉血管。該夾內側有鎖鉤，外側光滑柔韌，夾閉血管時更加牢靠，且不會劃傷或割傷周圍組織肌肉。其突出特點是結扎夾的降解時間能與術后血管愈合時間相匹配，并兼具良好的夾閉力和不劃傷或割傷周圍組織等優點。


圖I為本發明的示意圖。圖中，I為夾鉤，2為夾鉤槽，3為上夾臂，4為下夾臂，5為定位器，6為“縱”向防滑紋，7為“橫”向防滑紋，8為弧形空心槽。
具體實施例方式為達到本發明的目的而提供一種可吸收血管結扎夾及其制備方法，該可吸收血管結扎夾以包含生物可降解脂肪族聚酯材料為原料制備而成，經熔融注塑到特定形狀的模具空腔中，得到成型的血管結扎夾。將上述成型的血管結扎夾經滅菌處理后密封包裝即可在臨床使用。在本發明的一個具體實施方式
中，本發明的可降解脂肪族聚酯為對二氧環己酮的均聚物或共聚物、乙交酯的均聚物或共聚物、丙交酯的均聚物或共聚物、己內酯的均聚物或共聚物、三亞甲基碳酸酯的均聚物或共聚物，或者將這些均聚物或共聚物用上述氨基酸改性得到的共聚物，所述的可降解脂肪族聚酯的粘均分子量為10萬 80萬。本發明中，如無特別說明，所述粘均分子量均是根據Mark-Houwink方程= ttf"計算得到。其中，rI表示聚合物的特性粘數，α、Κ值可參見“《Macromolecular Chemistryand Physics》第201卷第18期第2687頁,2000年”,例如對于聚對二氧環己酮,其α =O. 63, Κ=79X 10_3cm3/g。在此將該文獻的內容引入本發明。在本發明另一個具體實施方式
中，本發明的可吸收血管結扎夾具有良好的生物相容性；所述結扎夾具有根據MTT法評價細胞毒性為0 1級，24小時細胞粘附率達到60%以上的良好的生物相容性；優選具有根據MTT法評價細胞毒性為O級，24小時細胞粘附率達到70%以上的良好的生物相容性；更優選具有根據MTT法評價細胞毒性為O級，24小時細胞粘附率達到80%以上的良好的生物相容性。在本發明另一個具體實施方式
中，本發明的可吸收血管結扎夾的降解時間是可調控的。所述降解時間可在O. 5 24個月的時間范圍內可調；優選可在Γ13個月的時間范圍內可調；更優選可在6 10個月的時間范圍內可調。需要說明的是，對可降解高分子材料而言，生物降解比生物再吸收、生物可吸收、生物吸收及生物侵蝕的含義更廣一些，由于發生在生物體內的降解機制難以區分，經常采用生物降解來表述生物降解、生物再吸收、生物可吸收、生物吸收和生物侵蝕，而不加區分。本文中所指“降解時間”均是指所述血管夾產品在實際植入生物體內開始，直至完全被生物體吸收的時間區間。在本發明另一個具體實施方式
中，本發明的結扎夾具有以下促凝血效果PT凝血酶原時間、TT凝血酶時間、APTT活化部分凝血活酶時間均小于對照健康血漿的PT凝血酶原時間、TT凝血酶時間和APTT活化部分凝血活酶時間。在本發明另一個具體實施方式
中，本發明所使用的氨基酸改性的生物可降解脂肪族聚酯材料中，脂肪族聚酯單元與氨基酸的單元摩爾比為脂肪族聚酯氨基酸=95 :5 60 :40，所述材料的特性粘數為I. (Γ6. OdL/g。本發明中，如無特別說明，所述特性粘數均是通過以苯酚/四氯乙烷(體積比為2:3)混合溶液為溶劑，用烏氏粘度計在25°C恒溫水浴中測得的。在本發明另一個具體實施方式
中，本發明的可吸收血管結扎夾通過熔融注塑工藝 制備而成，模具預熱溫度25-60°C，優選35-45°C ;注塑溫度100-120°C，優選105-115°C ;射料壓力25-55巴，優選40-50巴(Bar);成型壓力保持為20-50巴(Bar)，優選35-45巴(Bar);保壓時間5-15秒(S)，優選9-11秒(S)。在本發明再一個具體實施方式
中，本發明的可吸收血管結扎夾為單層的、V型結構。具體地，所述的V型結構包括上夾臂、下夾臂，所述上夾臂和下夾臂的一端相互連接在一起，所述上夾臂和下夾臂的另一端為鎖合口部位，其由上夾臂的自由端上的鎖鉤結構和下夾臂的自由端上可供所述鎖鉤鎖合的夾鉤槽結構構成。在本發明另一個具體實施方式
中，本發明的可吸收血管結扎夾V型結構的上夾臂上設有橫向兩列“凸”起的鎖條，下夾臂上設有縱向一列“凸”起的鎖條，該鎖條的設置可使上下夾臂鎖合后呈夾緊狀態。在本發明的一個優選的具體實施方式
中，本發明的可吸收血管結扎夾V型結構上夾臂與下夾臂的連接處設有一個弧形的空心槽。進一步地，所述的弧形空心槽呈月牙狀。具體形狀可參見附圖I。本發明的可吸收血管結扎夾為單層結構，外觀呈V型。V型結構鎖合口處設有鎖鉤的結構，一旦結扎夾鎖合后將形成鎖死狀態無法再次打開，只能一次性使用。血管結扎夾V型結構的張開角度為(Γ60°。該夾與雙層結構相比，最突出的優點是在鎖合口處設計了鎖鉤，讓結扎夾在閉合后能牢固鎖合在一起，使得結扎夾能夠承受住更大的管腔壓力，擴大了結扎夾的應用范圍，使結扎夾不僅能應用于膽管結扎，還能應用于管腔壓力相對較大的血管的結扎。在本發明的一個優選的具體實施方式
中，使用的氨基酸改性的生物可降解脂肪族聚酯材料為經谷氨酸改性的聚對二氧環己酮聚合物材料。其中優選地，對二氧環己酮-谷氨酸共聚物的單元摩爾比為95 5 60 :40，特性粘數2. O 5. OdL/g，更優選地，對二氧環己酮-谷氨酸共聚物的單元摩爾比為90 :10 70 :30，特性粘數3. O 4. OdL/g，粘均分子量40 80萬。本發明中，聚合物原料使用直徑為I-Smm的顆粒狀粒料。將粒料熔融注射到模具空腔內進行注塑加工，模具預熱溫度25-60°C，優選35-45°C ;注塑溫度100-12(TC，優選105-115°C ;射料壓力25-55巴，優選40-50巴；成型壓力保持為20-50巴，優選35-45巴；保壓時間5-15秒，優選9-11秒。本發明的血管結扎夾的制備原料中，除了上述生物可降解脂肪族聚酯材料以外，可以含有其他無損其生物降解性的常規的助劑，例如D&C紫色2號等醫用色素。本發明在制備得到血管結扎夾后，進一步研究了其在模擬體液環境的緩沖溶液中的降解行為、用MTT法研究了其細胞毒性、用體外培養法研究了其細胞相容性和用PT凝血酶原時間、TT凝血酶時間以及APTT活化部分凝血活酶時間檢測了其凝血效果。本發明中對血管結扎夾進行模擬體液降解試驗，結果發現，要使血管結扎夾具有更長的降解時間，在降低氨基酸比例的同時，聚合物的分子量也要相應提高。由此使得對高分子量聚合物的合成有促進作用的諸多因素(單體純度、催化劑用量、反應時間等)的要求更加苛刻，這些因素都給結扎夾的制備帶來了難度，而且增加了制造成本。與單純通過控制分子量來調節降解時間比較，在一定的容易制備的分子量范圍內，通過調節共聚物比例來 調控聚合物的降解時間，從產品制備方面講這樣的方式更加經濟實惠、更加具有可操作性，從病患使用方面講盡量減少結扎夾留存在病患體內的時間、可以有效減輕病患手術后的心理不適感和異物感，便于病患的心理恢復。經過大量的研究后我方發現，脂肪族聚酯-氨基酸共聚物的單元摩爾比在100 0 40 60的范圍內，可將降解時間控制為I至18個月，這對于兼顧制造成本和適合的降解時間來說是優選的。更優選脂肪族聚酯-氨基酸共聚物單元摩爾比為70 30 90 :10，特性粘數3. 0-4. OdL/g,降解時間6-10個月。本發明人還對血管結扎夾進行了生物相容性試驗。結果發現，本發明的血管結扎夾具有良好的細胞相容性，MTT法評價細胞毒性為0 1級，24小時細胞粘附率達到60%以上。優選MTT法評價細胞毒性為O級，24小時細胞粘附率達到70%以上。該血管結扎夾具有一定的促凝血效果，PT凝血酶原時間、TT凝血酶時間、APTT活化部分凝血活酶時間均小于對照健康血漿的PT凝血酶原時間、TT凝血酶時間和APTT活化部分凝血活酶時間。本申請中測定的對照健康血漿的PT凝血酶原時間為36. 64秒、TT凝血酶時間為16. 21秒、APTT活化部分凝血活酶時間為93. 82秒。作為產品的滅菌方式，本發明中可選用消毒酒精、環氧乙烷、紫外線、Y射線等方式對成型結扎夾進行滅菌處理。其具體的滅菌條件分別為(I)消毒酒精滅菌采用75%的酒精浸泡結扎夾30min，然后用IOmL無菌瓶密封包裝。(2)環氧乙烷滅菌采用濃度為500mg/L的環氧乙烷，溫度55 °C，相對濕度控制在30%_40%，滅菌12小時；滅菌后靜置I天，以清除殘留的環氧乙烷。(3)紫外線滅菌在相對濕度為50%-70%的條件下，用輻射值彡100 μ W/cm2的30W紫外線燈，在超凈工作臺內照射2小時以上，無菌包裝待用。(4)γ射線滅菌采用具有微機自動控制及旋轉輻照臺的Y射線輻照裝置滅菌，劑量為20kGy，輻照場溫度15-25°C。這些滅菌方式中，優選環氧乙烷、Y射線滅菌。可以根據實際生產需要進一步優化滅菌方式和滅菌參數。實施例以下，示出實施例及比較例對本發明的實施方式進行具體說明。但本發明并不限于下述實施例。(脂肪族聚酯材料的合成)
合成例I對二氧環己酮-谷氨酸共聚物I的制備將對二氧環己酮與谷氨酸兩種單體，以70:30的摩爾比配比，稱重300g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 02%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，通入氮氣保護反應。控制反應系統溫度為120°C，反應10小時。將反應物切碎制成l_8mm粒徑的粒料，稱重得到粒料191g，收率95. 5%。將上述粒料溶解在苯酚/四氯乙烷(2:3/V V)混合溶液中，用烏氏粘度計在25°C恒溫水浴中測得共聚物的特性粘數為3. 28dL/g。合成例2對二氧環己酮-谷氨酸共聚物2的制備將對二氧環己酮與谷氨酸兩種單體，以80:20的摩爾比配比，稱重500g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，通入氬氣保護反應。控制反應系統溫度為130°c，反應10小時。將反應物切碎制成l_6mm粒徑的粒料，稱重得到粒料491g，收率98. 2%。將上述粒料溶解在苯酚/四氯乙烷(2:3/V:V)混合溶液中，用烏氏粘度、計在25°C恒溫水浴中測得共聚物的特性粘數為3. 34dL/g。合成例3對二氧環己酮-谷氨酸共聚物3的制備將對二氧環己酮與谷氨酸兩種單體，以90:10的摩爾比配比，稱重300g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，通入氮氣保護反應。控制反應系統溫度為140°c，反應10小時。將反應物切碎制成l_4mm粒徑的粒料，稱重得到粒料292. 5g，收率97. 5%。將上述粒料溶解在苯酚/四氯乙烷(2:3/V V)混合溶液中，用烏氏粘度計在25°C恒溫水浴中測得共聚物的特性粘數為3. 51dL/g。合成例4對二氧環己酮-谷氨酸共聚物4的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為0:100，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物4，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為1.61dL/g。合成例5對二氧環己酮-谷氨酸共聚物5的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為10:90，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物5，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為2. 31dL/g。合成例6對二氧環己酮-谷氨酸共聚物6的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為20:80，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物6，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為2. 34dL/g。合成例7對二氧環己酮-谷氨酸共聚物7的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為30: 70，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物7，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 32dL/g。合成例8對二氧環己酮-谷氨酸共聚物8的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為40:60，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物8，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 61dL/g。合成例9對二氧環己酮-谷氨酸共聚物9的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為50: 50，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物9，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 78dL/g。合成例10對二氧環己酮-谷氨酸共聚物10的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為60:40，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物10，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 82dL/g。
合成例11對二氧環己酮-谷氨酸共聚物11的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為95:5，合成得到對二氧環己酮-谷氨酸共聚物11，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 27dL/g。合成例12對二氧環己酮均聚物I的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比變為100:0，合成得到對二氧環己酮均聚物1，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 48dL/g。將合成例f 12的產品的特性粘數匯總于下表廣3中。其中對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比為0: 100、10:90、20:80、30:70難以穩定制備得到高粘度的聚合物，制備得到的聚合物特性粘數I. 0 3. OdL/g ;對二氧環己酮與谷氨酸摩爾比為40:60、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、100:0制備得到的聚合物特性粘數3. 0 4· OdL/g。
合成例13對二氧環己酮均聚物2的制備將對二氧環己酮200g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 02%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°C，反應48小時。將反應物切碎制成l_8mm粒徑的粒料，稱重得到粒料192g，收率96%。按照合成例I的方法測得聚對二氧環己酮的特性粘數為5. 66dL/g。合成例14對二氧環己酮-天冬氨酸共聚物I的制備將對二氧環己酮與天冬氨酸兩種單體，以70 30的摩爾比配比，稱重200g加入反應釜中，向反應釜內加入0.01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°c，反應10小時。將反應物切碎制成l_8mm粒徑的粒料，稱重得到粒料197. 4g，收率98. 7%。按照合成例I的方法測得對二氧環己酮-天冬氨酸共聚物的特性粘數為3. 36dL/g。合成例15對二氧環己酮-天冬氨酸共聚物2的制備除了將對二氧環己酮與天冬氨酸兩種單體以80 20的摩爾比配比，按照合成例14的條件反應10小時。將反應物切碎制成l-6mm粒徑的粒料，稱重得到粒料193. 6g,收率96. 8%。按照合成例I的方法測得對二氧環己酮-天冬氨酸共聚物的特性粘數為3. 25dL/g。合成例16聚乙交酯的制備將乙交酯300g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°C，反應36小時。將反應物切碎制成l_4mm粒徑的粒料，稱重得到粒料293. 5g，收率97. 8%。按照合成例I的方法測得聚乙交酯的特性粘數為4. 61dL/g。合成例17聚丙交酯的制備將丙交酯200g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為130°C，反應28小時。將反應物切碎制成2-6mm粒徑的粒料，稱重得到粒料196. 3g，收率98. 2%。按照合成例I的方法測得聚丙交酯的特性粘數為4. 37dL/g。合成例18聚己內酯的制備將己內酯IOOg加入反應釜中，向反應釜內加入O. 02%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為130°C，反應10小時。將反應物切碎制成2-8mm粒徑的粒料，稱重得到粒料95. 6g，收率95. 6%。按照合成例I的方法測得聚己內酯的特性粘數為3. 81dL/g。合成例19聚三亞甲基碳酸酯的制備將三亞甲基碳酸酯IOOg加入反應釜中，向反應釜內加入O. 01%的辛酸亞錫催化齊U。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°C，反應12小時。將反應物切碎制成l_4mm粒徑的粒料，稱重得到粒料96. lg，收率96. 1%。按照合成例I的方法測得聚三亞甲基碳酸酯的特性粘數為3. 65dL/g。合成例20對二氧環己酮-乙交酯共聚物的制備將對二氧環己酮與乙交酯兩種單體，以70 30的摩爾比配比，稱重200g加入反應釜中，向反應釜內加入0.01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空
條件反應，控制反應系統溫度為120°c，反應16小時。將反應物切碎制成1-4_粒徑的粒料，稱重得到粒料194. 4g，收率97. 2%。按照合成例I的方法測得對二氧環己酮-乙交酯共聚物的特性粘數為4. 15dL/g。合成例21對二氧環己酮-丙交酯共聚物的制備將對二氧環己酮與丙交酯兩種單體，以70 30的摩爾比配比，稱重200g加入反應釜中，向反應釜內加入O. 01%的辛酸亞錫催化劑，加入O. 01%的D&C紫色2號。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°C，反應14小時。將反應物切碎制成2-6mm粒徑的粒料，稱重得到粒料193g，收率96. 5%。按照合成例I的方法測得對二氧環己酮-丙交酯共聚物的特性粘數為3. 92dL/g。合成例22對二氧環己酮-己內酯共聚物的制備將對二氧環己酮與己內酯兩種單體，以70 30的摩爾比配比，稱重200g加入反應釜中，向反應釜內加入0.01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°c，反應12小時。將反應物切碎制成2-8_粒徑的粒料，稱重得到粒料196. Sg，收率98. 4%。按照合成例I的方法測得對二氧環己酮-己內酯共聚物的特性粘數為3. 47dL/g。合成例23對二氧環己酮-三亞甲基碳酸酯共聚物的制備將對二氧環己酮與三亞甲基碳酸酯兩種單體，以70 30的摩爾比配比，稱重200g加入反應釜中，向反應釜內加入0.01%的辛酸亞錫催化劑。密封反應系統，開啟攪拌裝置，保持真空條件反應，控制反應系統溫度為120°c,反應14小時。將反應物切碎制成l-4mm粒徑的粒料，稱重得到粒料195. 6g，收率97. 8%。按照合成例I的方法測得對二氧環己酮-三亞甲基碳酸酯共聚物的特性粘數為3. 68dL/g。合成例24對二氧環己酮-乙交酯-谷氨酸三元共聚物的制備按照合成例I的方法，除了對二氧環己酮、乙交酯、谷氨酸摩爾比變為70:20:10，合成得到對二氧環己酮-乙交酯-谷氨酸無規共聚物24，其按照合成例I的方法測定的特性粘數為3. 43dL/g。(可吸收血管結扎夾的注塑成型)按照本發明所述的熔融注塑工藝對合成例廣24的脂肪族聚酯材料進行注塑成型。具體的工藝條件列于下表I飛中。注塑成型中使用的模具符合如下要求使得注塑成型得到的血管結扎夾具有附圖I所示的結構。(血管結扎夾產品鎖合口的閉合力的測試)
采用臺灣高鐵拉力測試機GT-AI-3000測試合成例f 24注塑成型獲得的血管結扎夾鎖合口的閉合力。所得實驗結果列于以下表廣5中。(可吸收血管結扎夾的模擬體液降解試驗)將上述合成例f 24注塑制備得到的血管結扎夾每組取500支樣品，準確稱重量后放入到50個50mL的離心管(10支結扎夾/離心管)，加入35mL的pH為7. 4的磷酸緩沖溶液。用錫箔紙封閉離心管放入37°C的恒溫水浴搖床中進行降解，每2周換一次磷酸緩沖溶液。到一定的降解時間后，過濾除去緩沖溶液，經真空干燥后測定結扎夾的重量。計算重量保持率(降解一段時間后結扎夾的重量與降解前結扎夾的重量的比值)。重復每2周換一次磷酸緩沖溶液的步驟，直至測得的血管結扎夾在上述降解步驟后的重量保持率為0，此時經過的時間作為所述血管結扎夾樣品的降解時間。所得實驗結果列于以下表廣5中。表I注塑成型試驗
權利要求
1.一種可吸收血管結扎夾，其特征在于所述血管結扎夾由包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料制備而成，所述結扎夾具有良好的生物相容性。
2.根據權利要求I所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯為對二氧環己酮、乙交酯、丙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯中任一種的均聚物或它們中任意二種以上單體的共聚物，其粘均分子量為10萬 80萬。
3.根據權利要求2所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯為對二氧環己酮與選自乙交酯、丙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯中的一種或一種以上的共聚物。
4.根據權利要求廣3中任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯可經氨基酸改性，所述氨基酸為選自谷氨酸、天冬氨酸中的一種或一種以上。
5.根據權利要求4中所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯材料中，脂肪族聚酯單元與氨基酸的單元摩爾比為脂肪族聚酯氨基酸=95 5 60 :40，所述材料的特性粘數為I. 0 6. OdL/g。
6.根據權利要求1飛中任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯材料的特性粘數為O. 5^8. OdL/g。
7.根據權利要求1飛中任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述結扎夾的降解時間可在O. 5^24個月的時間范圍內調節。
8.根據權利要求Γ7中任一項所述的可吸收血管結扎夾，其中，所述結扎夾具有根據MTT法評價細胞毒性為(Tl級，24小時細胞粘附率達到60%以上的良好的生物相容性。
9.一種可吸收血管結扎夾的制備方法，其中，所述結扎夾通過對包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料以下述條件進行熔融注塑制備而成，模具預熱溫度為25飛(TC，注塑溫度為10(Tl20°C，射料壓力為25 55巴，成型壓力保持為20 50巴，保壓時間為5 15秒。
全文摘要
本發明提供一種外科手術用的可吸收血管結扎夾及其制備方法。該血管結扎夾由生物可降解脂肪族聚酯材料制備而成，所述生物可降解脂肪族聚酯材料為對二氧環己酮、乙交酯、丙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯中任一種的均聚物或它們中任何二種以上單體的共聚物，并可由氨基酸改性后經熔融注塑制備得到所述血管結扎夾。該血管結扎夾具有良好的生物相容性，降解時間具有可調控性，能與術后血管愈合的周期匹配。
文檔編號B29C45/76GK102973988SQ20121055667
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月19日 優先權日2012年12月19日
發明者張潔, 裴明黎, 張曉蕾, 鄭海菁 申請人:杭州銘眾生物科技有限公司, 浙江銘眾生物醫學創業投資有限公司