一種醫用可吸收止血材料的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種止血材料的制備方法，尤其涉及一種醫用可吸收止血材料的制備方法。
【背景技術】
[0002]常用的可吸收止血材料有纖維蛋白膠、明膠海綿、氧化纖維素、微纖維膠原、殼聚糖以及藻酸鈣纖維等。它們的作用機理和使用方法不盡相同，止血效果也有差別。但是，目前臨床上被廣泛使用的止血紗布是由美國強生公司生產的SURGICEL系列可吸收止血產品，在國內又稱“速即紗”，以上產品的成分均為氧化再生纖維素，主要的區別體現于外在表現形式，現今SURGICEL系列產品已經在國際市場上占有了極其重要的地位，且受到了醫學領域專家的一致好評。同時，國內有幾家公司也生產出了類似的止血紗布，但是由于材料性能遠不如速即紗，所以臨床上主要采用昂貴的進口止血材料。
[0003]纖維素是由葡萄糖組成的大分子多糖，不溶于水及一般有機溶劑。纖維素是自然界中分布最廣、含量最多的一種多糖，占植物界碳含量的50%以上。棉花的纖維素含量接近100%,為天然的最純纖維素來源。一般木材中，纖維素占40?50 %，還有1?30 %的半纖維素和20?30%的木質素。纖維素可分為天然纖維素和人造纖維素。
[0004]氧化再生纖維素屬于人造纖維素的一種，其止血機制如下:氧化再生纖維素接觸血液后可以吸附大量的血紅細胞，然后氧化再生纖維素結構中的酸性羧基會導致溶血，即血紅細胞溶解、破裂，并釋放出血紅蛋白。同時，由于血紅蛋白中含有三價鐵離子，氧化再生纖維素可以與Fe3+結合形成棕色膠塊，封閉、堵塞毛細血管末端而止血。
[0005]常規的纖維素可吸收止血材料的制備方法中普遍采用全氟化碳(PFCs)等消耗臭氧層物質(ODSs)。該類物質會引起氣候變化，對環境造成嚴重影響。而且，全氟化碳的價格相對更為昂貴，進而會導致氧化再生纖維素可吸收止血材料的生產成本大大增加，最終會加重使用此種材料的病人的經濟負擔。
[0006]現有技術中，國內外已研究獲得很多種類的止血材料并開發出許多止血產品，然而其力學性能、止血速度、與出血位點的組織的貼附性能或吻合性、吸液性能等綜合性能還達不到很理想的止血效果，且制備工藝條件苛刻，反應時間長，能源消耗大，對設備要求高，不利于產業化生產。

【發明內容】

[0007]本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種反應時間短、能源消耗低、安全可靠的醫用可吸收止血材料的制備方法。
[0008]本發明是通過以下技術方案實現的:
[0009]—種醫用可吸收止血材料的制備方法，該方法為兩步氧化法，采用纖維素和第一氧化液制備第一氧化產物，采用第一氧化產物和第二氧化液制備第二氧化產物，即得醫用可吸收止血材料，具體包括如下步驟:
[0010]S1.將2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物TEMPO、溴化鉀、次氯酸鈉溶液和水依次加入反應容器中，攪拌混合均勻制備第一氧化液，其用量相對于纖維素的質量為:TEMPO為2?10%，溴化鉀為10?40% ; Ig纖維素需5?25mL的次氯酸鈉溶液；
[0011]S2.向第一氧化液中加入纖維素，使纖維素完全浸泡在第一氧化液中，在I?20°C，不斷攪拌下反應20?90min得到產物一；
[0012]S3.采用體積濃度為10?50 %的酒精溶液清洗S2得到的產物一，重復洗滌3?6次，并在30?70°C下鼓風干燥處理I?5h，得到第一氧化產物；
[0013]S4.將二氧化氮和氫氟醚加入反應容器制備第二氧化液，其中二氧化氮溶液質量百分比為5?25% ；
[0014]S5.將第一氧化產物加入攪拌容器中，使第一氧化產物完全浸泡在第二氧化液中，密封反應器，在5?25°C下反應10?48h得到產物二；
[0015]S6.用體積濃度為10?50%酒精溶液清洗S5得到的產物二2?5次，然后在30?80°(:下鼓風干燥處理I?5h，得到第二氧化產物，即醫用可吸收止血材料。
[0016]優選地，所述纖維素為纖維狀或紗布狀。
[0017]優選地，所述纖維素為天然纖維素或人造纖維素。
[0018]優選地，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物TEMPO的用量相對于纖維素質量比為5?8%，所述溴化鉀的用量相對于纖維素質量比為15?25%，所述次氯酸鈉溶液的濃度為8?15%。
[0019]優選地，所述步驟S2中反應時間為40?60min。
[0020]優選地，所述步驟S2中纖維素與第一氧化液的質量比為1:40?100。
[0021 ]優選地，所述第一氧化產物中羧基含量為I %?12 %。
[0022]優選地，所述二氧化氮溶液的質量百分比為8?15%。
[0023 ] 優選地，所述步驟S5中反應時間為20?30h。
[0024]優選地，所述醫用可吸收止血材料中的羧基含量為18?24%。
[0025]本發明的有益效果是:
[0026](I)本發明采用第一氧化液體系對纖維素進行預氧化，降低了纖維素的結晶度，增加了羧基活化基團，不但減少了纖維素的降解，而且為后續化學反應提供了活化基團，縮短了反應時間；
[0027](2)本發明選用氫氟醚作為二氧化氮的溶劑，提高了二氧化氮的氧化效率，并且經濟環保；
[0028](3)本發明在第二次氧化過程中采用低溫反應條件，減少了能源消耗；
[0029](4)本發明采用兩步氧化法可以減少二氧化氮的用量，由于二氧化氮溶于水易生成劇毒的一氧化氮，因此同時也降低了反應過程中的安全隱患；
[0030](5)本發明以較低成本制備出纖維素醫用可吸收止血材料，適用于大規模工業化生產。
【具體實施方式】
[0031]下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
[0032]實施例1
[0033]將1g 2，2，6，6_四甲基哌啶-氮-氧化物TEMP0，25g溴化鉀，100mL 8%的次氯酸鈉溶液和4000mL水依次加入反應容器中，攪拌混合均勻制備第一氧化液;然后再加入200g纖維狀的天然纖維素，使天然纖維素完全浸泡在第一氧化液中，在1°C，攪拌器轉速為60轉/分的不斷攪拌下反應40min得到產物一，采用體積濃度為10%的酒精溶液清洗產物一 5次，并在60°C下鼓風干燥Ih，得到第一氧化產物；
[0034]將300g二氧化氮和3000g氫氟醚加入反應容器制備第二氧化液;將第一氧化產物加入反應容器中，攪拌器轉速為90轉/分，使第一氧化產物完全浸泡在第二氧化液中，密封反應器，在10°C下反應20h得到產物二；用體積濃度為50%酒精溶液清洗產物二4次，然后在80°C下鼓風干燥處理Ih得到第二氧化產物，即得到纖維狀醫用可吸收止血材料。
[0035]本實施方式制備得到的第一氧化產物中羧基含量為5.14%，纖維狀醫用可吸收止血紗布的羧基含量為18.50%。
[0036]實施例2
[0037]將I6g 2，2，6，6_四甲基哌啶-氮-氧化物TEMP0，50g溴化鉀，2000mL 10%的次氯酸鈉溶液和4000mL水依次加入反應容器中，攪拌混合均勻制備第一氧化液;然后再加入200g紗布狀的天然纖維素，使天然纖維素完全浸泡在第一氧化液中，在10°C，攪拌器轉速為80轉/分的不斷攪拌下反應20min得到產物一，采用體積濃度為30%的酒精溶液清洗產物一5次，并在30 0C下鼓風干燥5h，得到第一氧化產物；
[0038]將600g二氧化氮和3000g氫氟醚加入反應容器制備第二氧化液;將第一氧化產物加入反應容器中，攪拌器轉速為100轉/分，使第一氧化產物完全浸泡在第二氧化液中，密封反應器，在15 °C下反應22h得到產物二;用體積濃度為30 %酒精溶液清洗產物二4次，然后在60°C下鼓風干燥處理3h得到第二氧化產物，即得到紗布狀醫用可吸收止血材料。
[0039]本實施方式制備得到的第一氧化產物中羧基含量為6.15%，紗布狀醫用可吸收止血紗布的羧基含量為19.30%。
[0040]實施例3
[0041 ] 將4.0g 2，2，6，6_四甲基哌啶-氮-氧化物TEMP0，20g溴化鉀，100mL 8%的次氯酸鈉溶液和4000mL水依次加入反應容器中，攪拌混合均勻制備第一氧化液;然后再加入200g纖維狀的人造纖維素，使人造纖維素完全浸泡在第一氧化液中，在5°C，攪拌器轉速為100轉/分的不斷攪拌下反應60min得到產物一，采用體積濃度為50%酒精溶液清洗產物一 5次，并在60°C鼓風干燥2h，得到第一氧化產物；
[0042]將500g二氧化氮和3000g氫氟醚加入反應容器制備第二氧化液;將第一氧化產物加入反應容器中，攪拌器轉速為100轉/分，使第一氧化產物完全浸泡在第二氧化液中，密封反應器，在5 °C下反應48h得到產物二；用體積濃度為50%酒精溶液清洗產物二3次，然后在80°C下鼓風干燥處理Ih得到第二氧化產物，即得到纖維狀醫用可吸收止血材料。
[0043]本實施方式制備得到的第一氧化產物中羧基含量為1.00%，纖維狀醫用可吸收止血紗布的羧基含量為18.00%。
[0044]實施例4
[0045]將15g 2，2，6，6_四甲基哌啶-氮-氧化物TEMP0，30g溴化鉀，4500mL 13%的次氯酸鈉溶液和4000mL水依次加入反應容器中，攪拌混合均勻制備第一氧化液;然后再加入200g紗布狀的人造纖維素，使人造纖維素完全浸泡在第一氧化液中，在20°C，攪拌器轉速為60轉/分的不斷攪拌下反應SOmin得到產物一，采用體積濃度