專利名稱：3位取代的吡咯衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一類在吡咯3位取代的化合物、尤其是一類吡咯3位甲基的氫被二醇或寡聚二醇取代的吡咯衍生物，制備上述二醇或寡聚二醇取代的吡咯衍生物的成醚方法。上述制備方法的關鍵步驟涉及一種新的形成醚鍵的合成技術。
形成烷醚鍵是有機化學中常用的合成方法。到目前為止，應用最廣泛的成醚方法是Williamson方法，以及它的一些改進方法，例如應用相轉移催化劑等。Williamson方法通常要求在強堿性條件下進行，在底物對堿性敏感的情況下，該方法有其局限性。
氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽(N，N-Dimethylchloromethyleniminium chloride，亦稱Vilsmeier試劑)可以用來活化羧基(Barrett，A.G.M.；Koike，N.；Procopiou，P.A.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，1403.；Barrett，A.G.M.；Braddock，D.C.；James，R.A.；Procopiou，P.A.Chem.Commun.1997，433.；Barrett，A.G.M.；Braddock，D.C.；James，R.A.；Koike，N.；Procopiou，P.A.J.Org.Chem.1998，63，6273.)，近來也報道了它可以活化羥基。活化羥基形成alkoxymethyleniminium中間產物，可以和苯甲酸鹽等親核試劑反應，也可以在分子內和酚羥基作用形成分子內醚鍵(Procopiou，P.A.；Brodie，A.C.；Deal，M.J.；Hayman，D.F.Tetrahedron Lett.1993，34，7483.；Procopiou，P.A.；Brodie，A.C.；Deal，M.J.；Hayman，D.F.；Smith，G.M.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1996，2249.)。該試劑反應條件溫和。但直接應用該試劑去實現異分子的醇羥基之間形成醚鍵還未見報道。

發明內容
本發明要解決的問題是提供一類3位取代的吡咯衍生物，尤其是一類3位二醇或寡聚二醇鏈取代的吡咯衍生物，并發展一種條件溫和的形成醚鍵的新合成方法，應用該方法實現將吡咯-3-甲醇與寡聚乙二醇或二元醇形成醚鍵同時保留一個自由羥基。上述成醚方法也適用于其他需要將芳甲醇與二元醇形成醚鍵同時保留一個自由羥基的場合，尤其是苯甲醇或化合物分子中含有的苯甲醇基團與二元醇形成醚鍵同時保留一個自由羥基的場合。
本發明提供了一類新的3位取代的吡咯衍生物，具有如下化學結構通式 式中吡咯N上被R保護，R＝對甲苯磺酰基、甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基，推薦為對甲苯磺酰基；R’＝COOH、CH2OH或 m＝1～10，n＝1～6，并且當m＝2～10時，n僅為1。
尤為推薦一類吡咯3位上二醇或寡聚二醇鏈取代的吡咯衍生物，其結構式如下，式中R、n、m如前所述 更進一步推薦具有如下結構通式的化合物，式中R、n如前所述 上述3位取代的吡咯衍生物的制備方法包括如下步驟(2)或步驟(1)和(2)(1)R保護的吡咯-3-甲酸，經過氫化鋁鋰還原得到R保護的吡咯3-甲醇，R如前所述；(2)R保護的吡咯3-甲醇通過成醚反應與寡聚乙二醇或二元醇 形成醚鍵，其中R、n、m如前所述。
所述的氫化鋁鋰還原得到R保護的吡咯3-甲醇的反應條件推薦為在有機溶劑中，R保護的吡咯-3-甲酸與氫化鋁鋰的摩爾比推薦為1∶0.5～10，室溫反應1～72小時。
所述的形成醚鍵的反應推薦由R保護的吡咯3-甲醇在氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽作用下，并用AgOTs捕獲體系中的自由氯離子，在有機堿存在下，與上述寡聚乙二醇或二元醇反應，形成醚鍵，得到 式中R、n、m如前所述。其中推薦的反應條件是在有機溶劑中，R保護的吡咯3-甲醇、氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽、AgOTs、有機堿和寡聚乙二醇或二元醇的摩爾比為1∶0.2～5∶0.2～5∶1～4∶2～10，推薦在室溫反應，反應時間為1～72小時，延長反應時間對反應無礙。其中氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽推薦由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與草酰氯制得。所述的有機堿推薦為吡啶、二甲基吡啶，尤為推薦2，6-二甲基吡啶。
R保護的吡咯3-甲酸推薦由R保護的3-乙酰基吡咯在新鮮制備的NaOBr氧化下得到，R如前所述；其氧化反應條件進一步推薦為R保護的3-乙酰基吡咯和NaOBr的摩爾比為1∶1-10，在-40～10℃反應0.1～5小時，更進一步推薦在0～10℃反應，反應推薦在有機溶劑和水的混和溶劑中進行。
上述有機溶劑推薦為四氫呋喃、四氯化碳、環己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環、乙醚、石油醚等。
反應式例如化合物1在新鮮制備的NaOBr氧化下得到相應的羧酸2，再經過氫化鋁鋰還原得到醇3，醇3與氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽(N，N-Dimethylchloromethyleniminium chloride)試劑反應，并用AgOTs捕獲體系中的自由氯離子，在n個乙二醇單位的寡聚乙二醇(n＝1-6)的作用下，形成醚鍵，得到化合物4。 本發明描述的成醚反應避免了高溫和強堿的反應條件，以它作為關鍵步驟的合成路線實現了在吡咯3位衍生出寡聚乙二醇鏈的目的。本發明的目標分子可以作為一種新的合成功能高分子聚吡咯的單體的中間體。例如化合物4的末端羥基如轉化成亞磷酰胺酯鍵可用于聯接到DNA合成儀中正在合成的DNA鏈的5’端獲得攜帶N-R基保護的吡咯3-甲基-聚乙二醇鏈的DNA片段；如轉化成羧甲醚鍵可用于聯接到多肽或蛋白質的氨基形成酰胺鍵而獲得攜帶N-R基保護的吡咯3-甲基-聚乙二醇鏈的多肽或蛋白質，這兩類化合物可應用于電化學共聚合系統中脫除N-R基保護基后立即進行微電極上電化學共聚合而固定在芯片或生物傳感器上而制造功能器件。
**從羧酸2開始的兩步總產率。試劑與儀器二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷用固體氫化鈣處理。乙醚和四氫呋喃(THF)用金屬鈉處理。3-乙酰基-N-對甲苯磺酰基吡咯參照文獻方法制備(Kakushima，M.；Hamel，P.；Frenette，R.；Rokach，J.J.Org.Chem.1983，48，3214)。對甲苯磺酸銀(AgOTs)參照文獻制備(Wulff，G.；Rhle，G；Krüger，W.Chem.Ber.1972，105，1097.)。草酰氯，氫化鋁鋰，四聚乙二醇和六聚乙二醇購買自Aldrich化學公司，使用前不做進一步純化。吡咯購買自Fluka，使用前需在真空下新鮮蒸餾。所有的反應均在氬氣或氮氣氛下進行。熔點未經矯正。紅外光譜在Perkin-Elmer 983(美國Perkin Elmer公司)光譜儀上記錄。1H核磁共振譜在Mercury 300譜儀(Varian公司)上記錄，使用氘代氯仿作為溶劑。質譜在HP 5989A質譜儀(美國HP公司)上記錄。高分辨質譜用Finnigan MAT質譜儀(德國Thermo Finnigan公司)或ApexIII 7.0 TESLA FTMS(美國BrukerDalronics公司)測定。N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯-3-甲酸(2)N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole-3-carboxylic acid(2)氫氧化鈉(9.0g，225mmol)溶解在水(77ml)中，冷卻到0℃。小心地向堿溶液中加入溴(9.0g，55mmol)。然后加入二氧六環(51ml)。混勻。這樣制備好的次溴酸鈉需立即保存于0℃備用。化合物1(4.46g，17.0mmol)溶解于二氧六環(234ml)和水(68ml)的混合溶劑中，形成的溶液冷卻到0℃，然后慢慢滴加前述預冷的次溴酸鈉溶液。反應過程中體系溫度控制在10℃以下。10min后，有白色沉淀開始形成，0.5hr后溶液變為無色。用20ml Na2SO3(2.2g，17.5mmol)的水溶液淬滅反應。然后用濃鹽酸酸化反應混合物，直到溶液的pH＝1。用二氯甲烷提取產品。提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。快速柱層析分離(硅膠，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物2(4.5g，100％)，熔點205-206℃。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.82(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(s，1H)，6.68(s，1H)，2.43(s，3H)。IR(KBr，cm-1)3137，2921，1680，1558，1488，1286，1188，1091，958，702。MS(EI，70eV，m/z)91(100.00)，155(26.91)，65(25.97)，93(24.73)，265(M+，20.49)，92(8.30)，89(5.74)，63(5.58)。N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯-3-甲醇(3)N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole-3-methanol(3)化合物2(1.0g，3.7mmol)溶解于無水乙醚(20ml)中，室溫下小心地加入氫化鋁鋰(173mg，4.5mmol)。反應液在室溫攪拌過夜。次日用2N硫酸溶液淬滅反應。用二氯甲烷提取產品。提取液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到化合物3，不經過純化直接作為下一步反應的原料。3-(2-氧雜-丁-4-醇)-N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯(4a)3-(2-oxa-butan-4-ol)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole(4a)(典型步驟)草酰氯(312μl，4mmol)緩緩滴加到DMF(312μl，4mmol)和二氯甲烷(3.4ml)的溶液中。生成的白色沉淀用THF(5ml)懸浮。慢慢滴加化合物3(3.7mmol)的THF(10ml)溶液。然后立即加入AgOTs(2.52g，8mmol)，攪拌片刻后，加入2，6-二甲基吡啶(933μl，8mmol)和四聚乙二醇(2.9g，15mmol)。混合物在室溫攪拌36hr。然后將懸浮液過濾，濃縮。快速柱層析分離(硅膠，乙酸乙酯)，得到化合物4a(458mg，兩步總產率42.0％)，為黃色液體。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.53(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.13(m，2H)，6.29(m，1H)，4.38(s，2H)，3.72(t，2H，J＝4.5Hz)，3.54(t，2H，J＝4.5Hz)，2.41(s，3H)。IR(KBr，cm-1)3357(br)，2926，1664，1337，1160，1080，1065，952，815，701。MS(EI，70eV，m/z)91(100.00)，155(75.70)，235(62.14)，250(32.84)，80(22.79)，65(18.63)，79(11.68)，92(10.70)，295(M+，5.05)。HRMS計算值C14H17NO4S295.0878，實測值295.0886。3-[2，5，8，11-四氧雜-十三烷-13-醇)-N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯(4b)3-[2，5，8，11-tetraoxa-tridecan-13-ol]-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole(4b)用四聚乙二醇代替乙二醇，經過上述制備4a相同過程。產物為黃色油狀物，兩步總產率37.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(m，2H)，6.30(m，1H)，4.38(s，2H)，3.56-3.74(m，16H)，2.41(s，3H)。MS(EI，70eV，m/z)234(100.00)，155(67.36)，45(63.46)，91(59.27)，89(52.75)，235(23.22)，80(15.37)，79(13.15)，427(M+，6.62)。HRMS計算值C20H29NO7SNa450.1555，實測值450.1557.3-[2，5，8，11，14，17-六氧雜-十九烷-19-醇)-N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯(4c)3-[2，5，8，11，14，17-hexaoxa-nonadecan-19-ol]-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole(4c)用六聚乙二醇代替乙二醇，經過與上述制備4a相同過程。產物為黃色油狀物，兩步總產率14.7％。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(m，2H)，6.30(m，1H)，4.38(s，2H)，3.56-3.74(m，24H)，2.41(s，3H)。MS(MALDI，m/z)538.2(M++Na)。HRMS計算值C24H37NO9SNa538.2087，實測值538.2099.4-芐氧基丁醇-14-benzyloxybutanol-1用苯甲醇作為底物，用1，4-丁二醇代替乙二醇。經過與上述制備4a相同過程。快速柱層析分離(硅膠，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，產物為淺黃色油狀物，產率58.5％。(該化合物為已知化合物，NMR譜圖與文獻J.Org.Chem.，2001，66(4)，1420-1428.符合)。
權利要求
1.一類3位取代的吡咯衍生物，其特征是具有如下化學結構通式， 式中R＝對甲苯磺酰基、甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基；R’＝COOH、CH2OH或 m＝1～10，n＝1～6，并且當m＝2～10時，n僅為1。
2.如權利要求1所述的一類3位取代的吡咯衍生物，其特征是具有如下化學結構通式，式中R、n、m如權利要求1所述
3.如權利要求1所述的一類3位取代的吡咯衍生物，其特征是所述的m＝1，n＝1～6。
4.制備根據權利要求2或3所述的3位取代的吡咯衍生物的制備方法，其特征是包括如下步驟(2)或步驟(1)和(2)(1)R保護的吡咯-3-甲酸，經過氫化鋁鋰還原得到R保護的吡咯3-甲醇，R如權利要求1所述；(2)R保護的吡咯3-甲醇通過成醚反應與寡聚乙二醇或二元醇 形成醚鍵，其中R、n、m如權利要求1所述。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征是所述的形成醚鍵的反應是由R保護的吡咯-3-甲醇在氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽的作用下，并用AgOTs捕獲體系中的自由氯離子，在有機堿存在下，與二醇或寡聚乙二醇 反應，得到 式中R、n、m如權利要求1所述。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征是所述的形成醚鍵的反應是在有機溶劑中，R保護的吡咯3-甲醇、氯化N，N-二甲基氯甲基亞銨鹽、AgOTs、有機堿和寡聚乙二醇或二元醇的摩爾比為1∶0.2～5∶0.2～5∶1～4∶2～10。
7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征是在室溫反應1～72小時。
8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征是所述的R保護的吡咯3-甲酸由R保護的3-乙酰基吡咯在新鮮制備的NaOBr氧化下得到，R如權利要求1所述。
全文摘要
本發明提供了一類新的3位取代的吡咯化合物，尤其是一類3位二醇或寡聚二醇鏈取代的吡咯衍生物，具有化學結構通式(I),式中R＝對甲苯磺酰基、甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基，推薦為對甲苯磺酰基；R’＝COOH、CH
文檔編號C07D207/34GK1434035SQ03115360
公開日2003年8月6日 申請日期2003年2月13日 優先權日2003年2月13日
發明者陳海寶, 朱潔文 申請人:中國科學院上海有機化學研究所