一種 2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種2，4?二氟?5?碘苯甲酸的制備方法，以2，4?二氟苯甲酸為起始原料，過碳酸鈉和單質碘為綠色碘代試劑，在酸性條件下進行溫和的碘代反應，得到高純度的目標產物。本發明合成工藝綠色環保、后處理方便，適合大規模工業化生產。
【專利說明】
一種2，4-二氟-5-砩苯甲酸的制備方法
技術領域：
[0001 ]本發明屬于藥物合成技術領域，具體是指一種2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染造成T-細胞免疫系統受損而引起 的一類致死性疾病，目前，HIV感染者已呈現出快速蔓延的趨勢，全球艾滋病患者病死率已 達60%以上。隨著人類對HIV病毒及其感染過程的研究不斷深入，以及各國藥物研發人員的 不斷努力，抗HIV藥物有了突飛猛進的發展，尤其是全新作用機制的HIV進入抑制劑和HIV整 合酶抑制劑的出現，為抗HIV藥物的研制指出了新發展方向，也為艾滋病治療帶來了新的希 望。
[0003] 埃替格韋(Elvitegravir)是由日本Tobacco公司研制、美國Gilead Sciences公司 開發的喹諾酮類抗HIV藥物，商品名Stribild，結構式如式1所示。埃替格韋是一個整合酶抑 制劑，是由酮-烯醇酸類化合物發展而來，和默克的雷特格韋(Raltegravir)有同樣的作用 機理，是第一個喹諾酮類的抗艾滋病藥物。
[0004]
[0005] 2,4_二氟-5-碘苯甲酸是合成藥物埃替格韋的一個關鍵的中間體。目前專利中合 成碘代產物2的方法都是從羧酸1開始，經N-碘代丁二酰亞胺(NIS)碘代反應后得到，而NIS 對水敏感，且價格比較昂貴。
[0006]
[0007]目前，工業上在苯環上進行碘代的常規方法主要有三類，第一類是通過鹵素交換 法，第二類是苯胺經重氮化碘代，這兩種方法均需要在苯環上特定的位置上有活化的官能 團，在本反應中不論是原料還是反應的難度均比用NIS進行碘代的方法要昂貴，第三類是使 用氧化碘代的方法，這類方法通常需要一種強的氧化劑如高碘酸鈉、三氧化鉻和二氧化錳 等，由于第三類反應是親電取代反應，因此對于缺電子的苯環，碘代反應較為困難，而且此 類氧化劑會產生大量的廢雜，不是綠色、原子經濟型的反應。

【發明內容】
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[0008] 針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的在于設計提供一種反應工藝綠色環 保，同時產率高、后處理簡單、生產成本低的2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法。
[0009] 本發明采取的技術方案如下：
[0010] -種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于：以2,4_二氟苯甲酸為起始原 料，過碳酸鈉和單質碘為綠色的碘代試劑，在酸性條件下進行碘代反應，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。
[0011]進一步的設置如下：
[0012] 所述反應溫度優選為45-50 °C;
[0013] 所述濃硫酸的量優選為48-60ml;
[0014] 所述濃硫酸的滴加時的溫度為O-HTC ;
[0015] 所述碘與過碳酸鈉的反應比例為1:0.32~1;
[0016] 特別優選的，當反應溫度為50°C，濃硫酸的使用量為53.30ml，碘與過碳酸鈉的摩 爾比為1:0.50時，碘代反應的產率最高，達88%。
[0017] 反應完成后，用飽和硫代硫酸鈉除掉過量的過氧化物。
[0018] 本發明涉及的反應方程式如下：
[0019]
[0020] 本發明具有以下有益效果：
[0021] 1、本發明中，碘在酸性條件下與過碳酸鈉反應生成Γ離子。然后再進行親電取代 反應，省去了常規方法中的高碘酸鈉等氧化劑，因此反應體系比較綠色環保。
[0022] 2、反應的溫度溫和。
[0023] 3、反應的后處理簡單:反應完的產物直接在水中析出，過濾，洗滌即可以得到高純 度的產品。
[0024] 4、收率高：以及優選反應溫度和反應時間，可以獲得更好的產率，最高可達78%以 上。
[0025] 綜上:采用本發明的合成方法，一方面可以使整體的制備工藝更綠色環保，更適合 工業化生產，另一方面，本發明可以獲得良好收率和純度的目標產物，具有突出的效果和經 濟價值。
[0026] 以下結合附圖和【具體實施方式】對本發明作進一步說明。
【附圖說明】：
[0027]圖1為本發明實施例制備2，4-二氟-5-碘苯甲酸的（1H NMR，400M，溶劑CDCl3)核磁 共振圖譜。
【具體實施方式】：
[0028] 實施例1:
[0029] 將冰醋酸60ml，I25.33g(21mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室溫攪拌下，在20-30分鐘內慢慢分批加入過碳酸鈉4.20g(含31mm OlH202)，攪拌下升高溫度到35°C，加入2,4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷卻反應液到10°C，快速攪拌下滴加53.3〇1111的98%!1 23〇4，加完 后升溫至45 °C反應2.5小時，點樣監控反應終點。反應完之后，冷卻反應液，用碘化鉀淀粉試 紙檢測反應液中是否還有氧化物，若有，則用Na 2SO3水溶液（IOg亞硫酸鈉溶解在500ml水中， 配置質量分數為2%的溶液)除去過氧化物。然后抽濾，用蒸餾水洗滌1次，得到2,4_二氟-5-碘苯甲酸，產率為76%。熔點：150~153°C。
[0030] 替換例1-11
[0031] 制備方法同實施例1，區別在于，調整反應溫度、濃硫酸的量、碘與過碳酸鈉的反應 比例等，并分別測試其對反應的影響。
[0032] 表 1

[0035] 如表1所示:在2，4-二氟-5-碘苯甲酸的合成中，反應溫度，濃硫酸的量，碘與過碳 酸鈉的反應比例對反應的產率有較大影響，從數據中可以看出：當40mmo 1的2，4-二氟苯甲 酸在反應溫度為50°C，濃硫酸的使用量為53.30ml，碘與過碳酸鈉的摩爾比為1:0.50時，碘 代反應的廣率最尚。
[0036] 對比例1:
[0037] 將冰醋酸80ml，醋酐50ml，I25.58g(22mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室溫攪拌 下，在20-30分鐘內慢慢分批加入過碳酸鈉12.5g，攪拌下升高溫度到35 °C，加入2，4-二氟苯 甲酸6.32g(40mmo 1)。冷卻反應液到10 °C，快速攪拌下滴加36ml的98 %H2SO4，加完后升溫至 50 °C反應2小時，點樣監控反應終點。反應完之后，冷卻反應液，除去過氧化物。然后抽濾，洗 滌，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，產率為64 %。
[0038] 對比例2:
[0039] 將冰醋酸6〇1111，125.338(21111111〇1)加入到25〇1111的三口瓶中，在室溫攪拌下，在2〇- 30分鐘內慢慢分批加入3.50g H2O2水溶液(30%的質量分數），攪拌下升高溫度到35°C，加入 2，4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷卻反應液到10°C，快速攪拌下滴加53.30ml的98%H2S〇4， 加完后升溫至50°C反應3小時，點樣監控反應終點。反應完之后，冷卻反應液，除去過氧化 物。然后抽濾，洗滌，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，產率為53 %。
[0040]實施例2:放大反應
[0041 ] 將冰醋酸300ml，I2 26.7g( 105mmol)加入到IL的三口瓶中，在室溫機械攪拌下，在 20-30分鐘內慢慢分批加入過碳酸鈉（SPC)21.Og(含155mmol H2O2),攪拌下升高溫度到35 。(：，加入2，4-二氟苯甲酸31.6g(200mmol)。冷卻反應液到5°C，快速攪拌下滴加266.5ml的 98%H 2S〇4,加完后升溫至50°C反應2小時，點樣監控反應終點。反應完之后，冷卻反應液，用 2 %的Na2SO3水溶液除去過氧化物。然后抽濾，洗滌，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，產率為 83%〇
[0042] 結合實施例1-2,及對比例1-2,可以看出：
[0043] 1、本發明通過酸性條件下的碘代反應，來合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸，碘在酸性條 件下與過碳酸鈉反應生成Γ離子。然后再進行親電取代反應，省去了常規方法中的高碘酸 鈉等氧化劑，因此反應體系比較綠色環保。
[0044] 2、通過探尋影響合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸產率的因子，解決了酸性條件下的碘 代反應合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸的收率問題，本發明的合成工藝，最高可達88% (替換例 2)，且通過放大反應，產率仍有83%，非常適合工業化生產。
【主權項】
1. 一種2，4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于：以2，4_二氟苯甲酸為起始原 料，碘和過碳酸鈉為碘代試劑，在酸性條件下進行碘代反應，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。2. 根據權利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述反 應溫度為45-50 °C。3. 根據權利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述濃 硫酸的量為48-60 ml。4. 根據權利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述濃 硫酸的滴加時的溫度為0-10 °C。5. 根據權利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述碘 與過碳酸鈉的反應比例為1:0.32~1。6. 根據權利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于：當反應 溫度為50°C，濃硫酸的使用量為53.30ml，碘與過碳酸鈉的摩爾比為1:0.50時，碘代反應的 產率最高，達88%。7. 根據權利要求1所述的一種2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征在于:反應完 成后，用飽和硫代硫酸鈉除掉過量的過氧化物。
【文檔編號】C07C63/70GK106008195SQ201610332600
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月19日
【發明人】沈永淼, 魯穎穎, 梁學正, 李詩恬, 王丹燕, 季衡, 趙歡
【申請人】紹興文理學院