一種格列喹酮的藥物組合物及其醫藥用圖
【專利摘要】本發明公開了一種格列喹酮的藥物組合物及其醫藥用途，本發明提供的格列喹酮的藥物組合物中含有格列喹酮和一種結構新穎的天然產物化合物(Ⅰ)，格列喹酮、化合物(Ⅰ)單獨作用時，對鼻充血具有治療作用；格列喹酮和化合物(Ⅰ)聯合作用時，對鼻充血的治療效果顯著提高，可開發成治療鼻充血的藥物，與現有技術相比具有突出的實質性特點和顯著的進步。
【專利說明】
一種格列喹酮的藥物組合物及其醫藥用途
技術領域
[0001] 本發明屬于生物醫藥領域，涉及格列喹酮的新用途，具體涉及一種格列喹酮的藥 物組合物及其醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖藥，為高活性親胰島細胞劑，與胰島細胞膜 上的特異性受體結合，可誘導產生適量胰島素，以降低血糖濃度。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的在于提供一種格列喹酮的藥物組合物，該藥物組合物中含有格列喹 酮和一種結構新穎的天然產物，格列喹酮和該天然產物可以協同治療鼻充血。
[0004] 本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：
[0005] 一種具有下述結構式的化合物（I)，
[0007] -種格列喹酮的藥物組合物，包括格列喹酮、如權利要求1所述的化合物（I)和藥 學上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0008] 進一步地，藥學上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0009] 進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0010] 上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將白芍粉碎，用70~90%乙醇 熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取， 分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇取物用大 孔樹脂除雜，先用20 %乙醇洗脫12個柱體積，再用80 %乙醇洗脫15個柱體積，收集80 %洗脫 液，減壓濃縮得80%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中80%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離， 依次用體積比為80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟 (c)中組分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百 分濃度為65 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 化合物(I)。
[0011]進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0012]進一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0013]進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0014] 上述化合物(I)在制備治療鼻充血的藥物中的應用。
[0015] 上述格列喹酮的藥物組合物在制備治療鼻充血的藥物中的應用。
[0016] 本發明的優點：
[0017] 本發明提供的格列喹酮的藥物組合物中含有格列喹酮和一種結構新穎的天然產 物，格列喹酮、化合物（I)單獨作用時，對鼻充血具有治療作用;格列喹酮和化合物（I)聯合 作用時，對鼻充血的治療效果顯著提高，可開發成治療鼻充血的藥物。本發明與現有技術相 比具有突出的實質性特點和顯著的進步。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合實施例進一步說明本發明的實質性內容，但并不以此限定本發明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對 本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和范圍。
[0019] 實施例1:化合物(I)分離制備及結構確證
[0020]分離方法：（a)將白芍（2kg)粉碎，用80 %乙醇熱回流提取（15L X 3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用20 %乙醇洗脫12個柱體積，再用80 %乙醇洗 脫15個柱體積，收集80%洗脫液，減壓濃縮得80%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中80%乙醇 洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1 (10個柱體積）、40:1 (8個柱體積）、20:1 (8個柱體積)和10:1(9個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組 分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為25:1(7個柱體積）、20:1(8個柱體積)和15:1(7 個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵 合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為65 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。。
[0021] 結構確證:冊431-]\^顯示[]\?^]+為111/2 449.3470，結合核磁特征可得分子式為 C29H46〇2，不飽和度為7。核磁共振氫譜數據δΗ(ρρπι，DMS〇-d6，500MHz): H-1 (1 · 55，m)，H-1 (1.46，m)，H-2(1.57，m)，H-2(1.48，m)，H-3(3.21，dd，J=11.3，3·9)，Η-5(0·76，br，d，J= 10.8)，H-6(1.52，m)，H-6(1.34，m)，H-7(1.46，m)，H-7(1.33，m)，H-9(1.56，dd，J=10.5， 7.0)，H-11(1.84，m)，H-11(1.88，m)，H-12(5.36，br，s)，H-15(2.15，d，J=13.2)，H-15 (1.22，d，J=12.5)，H-16(2.21，m)，H-18(2.29，dd，J=14.1，3.2)，H-19(2.14，m)，H-19 (l.ll，m)，H-21(1.75，m)，H-21(1.31，m)，H-22(1.79，m)，H-22(1.65，m)，H-23(1.01，s)，H- 24(0.78，s)，H-25(0.91，s)，H-26(0.89，s)，H-27(1.32，s)，H-29(0.90，s)，H-30(0.97，s); 核磁共振碳譜數據6。化口111，015〇-(16，12510^):38.2(012，1-(：)，26.9(012,2-〇,78.5(01，3-C)，38.4(C，4-C)，54.8(CH，5-C)，18.1(CH2,6-C)，32.6(CH2,7-C)，39.1(C，8-C)，46.3(CH，9-C)，36.5(C，10-C)，23.1(CH2，11-C)，124.3(CH，12-C)，142.0(C，13-C)，40.7(C，14-C)，24.1 (CH2，15-C)，60.7(CH，16-C)，74.1(C，17-C)，47.4(CH，18-C)，47.0(CH2，19-C)，30.5(C，20-C)，36.4(CH2,21-C)，35.7(CH2,22-C)，27.8(CH 3,23-C)，15.3(CH3,24-C)，15.1(CH3,25-C)， 17 · 1 (CH3，26-C)，26 · 5(CH3，27-C)，32 · 2(CH3，29-C)，24 · 1 (CH3，30-C)。紅外光譜表明該化合 物含有羥基(3431cm-4和雙鍵（1652cm-4結構。h-NMR譜表明七個甲基信號[δΗΙ. 01 (3H，s， H-23)，0.78(3H，s，H-24)，0.91(3H，s，H-25)，0.89(3H，s，H-26)，1.32(3H，s，H-27)，0·90 (3H，s，H-29)和0.97(3H，s，H-30)]，一個烯屬次甲基質子信號RH5.36(lH，br，s，H-12)]，以 及兩個含氧次甲基質子信號[SH3.21(lH，dd，J = 11.3,3.9Hz，H-3MP2.21(lH，m，H-16)]。 13C-NMR譜顯示29個碳信號，包括七個甲基，九個亞甲基，六個次甲基(兩個含氧碳，一個烯屬 碳）以及七個季碳(一個含氧碳，一個烯烴碳hHMBC譜中H-3與C-23和C-24，H 2-2與C-3以及 H-5與C-3的相關性表明C-3位連有一個羥基。烯烴質子信號（δΗ5.36，br，s)和碳信號（δ C124.3和142.0)表明該化合物含有一個三取代雙鍵(C-12/C-13KHMBC譜中，Η-16與C-14、 C-17 和 C-18，H2-15 和 Η2-22 與 C-16，H2-15、H-18 和 Η2-22 與 C-17 的相關性表明 C-16 和 C-17 形 成環氧結構。NOESY譜中H-3與H-5和Me-23的相關性表明3-OH為β構型。綜合氫譜、碳譜、HMBC 譜和NOESY譜，以及文獻關于相關類型核磁數據，可基本確定該化合物如下所示，立體構型 進一步通過ECD試驗確定，理論值與實驗值基本一致。
[0022]該化合物化學式及碳原子編號如下：
[0024] 實施例2:藥理作用
[0025]本實施例使用鼻腔滴入0.5 %磷酸組胺制備鼻充血家兔模型，觀察藥物降低家兔 鼻腔溫度等方面的抗家兔鼻充血的作用。
[0026] 1、材料與方法
[0027] 1.1動物
[0028] 健康家兔，體重2.0~3.0kg，雌雄兼有。
[0029] 1.2試劑與樣品
[0030] 格列喹酮購自中國藥品生物制品檢定所。化合物（I)自制，制備方法見實施例1。磷 酸組胺(上海生化所）。
[0031] 1.3儀器
[0032]日本產液晶顯示電子測溫表。
[0033] 1.4家兔分組及模型制備
[0034]在(22±1)°C條件下，健康鼻無疾患家兔于實驗前預測鼻腔溫度3次(每隔0.5h測1 次），鼻腔溫度恒定(前后溫差不超過〇.2°C)為合格家兔。將合格家兔隨機分為5組，每組5 只，分別為正常對照組、模型對照組、格列喹酮組（l〇mg · kg^1)、化合物（I)組（10mg · kg^1)、 格列喹酮與化合物（I)組合物組【5mg · kg^1格列喹酮+5mg · kg化合物（I)】。正常對照組與模 型對照組小鼠灌胃給予純化水，其余組灌胃給藥，灌胃0.5h后，用適量0.5 %磷酸組胺滴入 家兔鼻腔，滴入組胺后每隔1小時用電子測溫表測定鼻腔溫度。
[0035] 1.5家兔鼻腔溫度測定實驗
[0036]用電子測溫表測定鼻腔溫度，每lh測定1次，連續測定4h。
[0037] 1.6統計學方法
[0038]實驗數據用均數土標準差(X土s)表示，應用SPSS18.0版統計軟件進行單因素方差 分析和t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。
[0039] 2、實驗結果
[0040] 2.1對鼻充血模型家兔鼻腔溫度的影響
[0041] 與正常對照組比較，模型對照組家兔鼻腔溫度明顯升高(P<0.01);與模型對照組 比較，格列喹酮與化合物（I)組合物組鼻腔溫度明顯降低(p<0.01);與模型對照組比較，格 列喹酮組、化合物（I)組鼻腔溫度降低(P<〇.05)。結果見表1。
[0042] 表1對鼻充血模型家兔鼻腔溫度的影響
[0043]
[0044] 結果表明，格列喹酮、化合物（I)單獨作用時，對鼻充血具有治療作用;格列喹酮和 化合物(I)聯合作用時，對鼻充血的治療效果顯著提高，可開發成治療鼻充血的藥物。
[0045] 上述實施例的作用在于說明本發明的實質性內容，但并不以此限定本發明的保護 范圍。本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換， 而不脫離本發明技術方案的實質和保護范圍。
【主權項】
1. 一種具有下述結構式的化合物α)，2. -種格列喹酮的藥物組合物，其特征在于:包括格列喹酮、如權利要求1所述的化合 物(I)和藥學上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據權利要求2所述的格列喹酮的藥物組合物，其特征在于:藥學上可以接受的載體 包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體 或潤滑劑。4. 根據權利要求2所述的格列喹酮的藥物組合物，其特征在于:所述劑型包括片劑、膠 囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、 栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將白 芍粉碎，用70~90%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯 和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步 驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用20%乙醇洗脫12個柱體積，再用80%乙醇洗脫15 個柱體積，收集80%洗脫液，減壓濃縮得80%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中80%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和 15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為65 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據權利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用80%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據權利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據權利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權利要求1所述的化合物（I)在制備治療鼻充血的藥物中的應用。10. 權利要求2~4任一所述的格列喹酮的藥物組合物在制備治療鼻充血的藥物中的應 用。
【文檔編號】A61K31/58GK105949267SQ201610416818
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月7日
【發明人】劉慎權
【申請人】劉慎權