一種制備孟魯司特酸的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備孟魯司特酸的方法，屬于藥物化學技術領域。
【背景技術】
[0002] 孟魯司特酸或其藥學上可接受的鹽可阻斷或抑制白細胞H帰的合成及其活性，目 前其市售的為鋼鹽。孟魯司特酸或鋼鹽是由默克首先研發上市的用于治療15及15歲W上 成人哮喘的預防和長期治療，其化學結構式如式I所示：
[0003]
[0004] 目前關于該化合物的制備，主要有W下幾種路線：
[0005] 歐洲專利EP480717中公開了如下路線：
[0007] 上述路線是使1-(琉甲基）環丙基己酸甲醋與甲礙醜中間體發生偶聯反應得到甲 醋化合物，其中甲礙醜中間體的居基受四氨化喃的保護；水解甲醋化合物W得到相應的游 離酸，其直接轉化為孟魯司特鋼鹽。因上述方法需要上保護基、去保護基及柱層析分離等復 雜操作，W致終產物的總收率低，不適合工業化生產要求。
[0008] 歐洲專利EP737186中公開了如下路線：
[0010] 該路線是使用帶有未保護的居基的甲礙醜化合物和1-(琉甲基）環丙基己酸發生 偶聯反應，再將二環己胺加入到偶聯反應中得到孟魯司特酸的二環己胺鹽，然后用化OH處 理得到孟魯司特鋼鹽。由于該路線中使用了易自燃的正了基裡，且偶聯反應中所使用的帶 有未保護的居基的甲礙醜化合物難于制備，因此此路線也不適合工業化生產要求。
[0011] 中國專利化200880109004. 6公開了一種在堿性條件下、離子性液體基質中制備 孟魯司特酸的方法，如下所示：
[0013] 該方法中所述的偶聯反應在離子液存在下反應快速，本發明人通過多次試驗均未 產生偶聯產物。說明該方法可實施性較小，并且由于采用了極易吸水的離子液，使得反應的 操作非常困難，后處理也比較麻煩，另外，離子液體價格昂貴，因此，此方法也不適合工業化 生產。

【發明內容】

[0014] 針對現有技術存在的上述問題，本發明旨在提供一種制備孟魯司特酸的方法，W 滿足孟魯司特酸或其鹽的工業化要求。
[0015] 為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：
[0016] 一種制備孟魯司特酸的方法，包括如下合成路線中的b反應或a反應~b反應：
[001引作為優選方案，所述a反應包括如下操作；將式IV化合物溶于有機溶劑A中，然后 在0~4(TC加入有機堿和滴加二苯氧基磯醜氯，再在室溫下攬拌反應2~8小時，得到式 III化合物。
[0019] 作為進一步優選方案，所述的有機溶劑A選自二氯甲焼、甲苯、苯中的至少一種。
[0020] 作為進一步優選方案，所述的有機堿選自H己胺、二異丙基己胺、4-二甲氨基化 巧、咪哇、化巧中的一種。
[0021] 作為進一步優選方案，式IV化合物與有機堿的摩爾比為1:1~1:3。
[0022] 作為優選方案，所述b反應包括如下操作；將式II化合物溶于有機溶劑B中，然后 在0~4(TC加入堿，于室溫下攬拌0. 5~3小時，再加入式III化合物，于室溫下攬拌反應 2~8小時，加水渾滅反應，萃取，收集有機相，進行減壓濃縮、干燥，得到式I化合物。
[002引作為進一步優選方案，所述的有機溶劑B選自二甲亞諷、N，N-二甲基甲醜胺、N-甲 基嗎啡晰、甲苯、四氨巧喃中的至少一種。
[0024] 作為進一步優選方案，所述的堿選自氨化鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘、叔了醇鐘、叔了 醇鋼、叔了醇裡、氨基鋼、碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸錐中的一種。
[00巧]作為進一步優選方案，式II化合物與所述堿的摩爾比為1:1~1:6。
[0026] 本發明中所涉及的式IV化合物是合成孟魯司特酸的重要中間體，可W通過 EP0480717中公開的方法制備得到。
[0027] 本發明中所制備的孟魯司特酸可通過傳統的方法用氨氧化鋼、甲醇鋼或叔了醇鋼 處理制得孟魯司特鋼鹽。
[002引與現有技術相比，本發明具有如下顯著效果：
[0029]①本發明避免了采用毒性較大的甲焼礙醜氯，可W實現低毒、高收率的獲得孟魯 司特酸及其鹽；
[0030]②本發明避免了采用極易吸水的離子液，使得反應操作簡單，適合規模化生產；
[0031] ⑨本發明避免了采用低溫反應，對反應的操作要求不高，可W高收率、簡單操作實 現制備高純度孟魯司特酸。
[0032] ④傳統的制備孟魯司特的方法，如中國專利申請公開文本CN1139429A中 采用的化合物；2-(2-(3做-(3-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯基）-3-甲礙醜 氧基丙基）苯基）-2-丙醇，其不穩定，非常容易消除；而本發明中采用的化合物： 2-(2-(3(巧-(3-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯基）-3-二苯氧基麟醜氧基丙基）苯 基）-2-丙醇在室溫下非常穩定，所W本發明可W實現高收率的合成孟魯司特酸。
[0033]總之，本發明能實現利用價廉易得的原料、低成本、高收率、簡單操作制備孟魯司 特酸及其鹽，對實現低成本、規模化制備孟魯司特酸及其鹽具有重要意義和實用價值。
【具體實施方式】
[0034] 下面結合實施例對本發明的技術方案作進一步詳細說明。
[003引實施例1 ;式III化合物的制備
[0037]將式IV化合物巧Og, 0.Ilmol)溶于200血二氯甲焼中，加入H己胺 (13.Ig, 0. 13mol)，室溫下滴加二苯氧基磯醜氯（32. 3g, 0. 12mol)，再于室溫下攬拌2~8小 時，加入250mL飽和碳酸氨鋼水溶液，萃取，收集有機相，進行減壓濃縮、真空干燥，即得式 III化合物68. 72g，摩爾收率為91. 2%，HPLC純度為99. 8%。
[003引實施例2;式III化合物的制備
[0039] 將式IV化合物巧Og, 0. 1ImoU溶于200血甲苯中，加入4-二甲基氨基化巧 (26.Sg, 0. 22mol)，室溫下滴加二苯氧基磯醜氯（32. 3g，0. 12mol)，再于室溫下攬拌2~8小 時，加入250mL飽和碳酸氨鋼水溶液，萃取，收集有機相，進行減壓濃縮、真空干燥，即得式 III化合物70. 3g，摩爾收率為92. 6%，HPLC純度為99. 6%。
[0040] 實施例3 ;式I化合物的制備
[0041]
[0042]將式II化合物（12.4g，0.08mol)加入到270血二甲亞諷中，在20~25°C下 分批加入叔了醇鋼（16.3g,0. 17mol)，室溫下攬拌0.5~3小時，再加入式III化合物 (45g，0. 07mol)，然后于室溫下攬拌反應2~8小時，加水渾滅反應，萃取，收集有機相，進行 減壓濃縮、真空干燥，即得式I化合物37. 5g，摩爾收率為98. 3%，HPLC純度為99. 4%。
[004引實施例4;式I化合物的制備
[0044]將式II化合物（12. 4g，0.OSmol)加入到250血四氨巧喃中，在0°C分批加入氨化 鋼巧.52g，0. 24mol)，室溫下攬拌0. 5~3小時，再加入式III化合物（45g，0. 07mol)，然后 于室溫下攬拌反應2~8小時，加水渾滅反應，萃取，收集有機相，進行減壓濃縮、真空干燥， 即得式I化合物40. 47g，摩爾收率為98. 8%，HPLC純度為99.3%。
[004引實施例5 ;孟魯司特鋼的制備
[0046] 將式I化合物（40g，0. 068mol)溶于200血甲醇中，加入2克活性炭，室溫下攬拌 30min，過濾，室溫并在惰性氣體保護下向濾液中滴加氨氧化鋼的甲醇溶液（2. 73g化OH溶 于95mL甲醇中），攬拌30min后，減壓蒸去溶劑，殘留物溶于IOOmL甲苯并攬拌15min，再次 減壓蒸除溶劑，殘留物溶于120mL甲苯中，然后緩慢滴加400mL正庚焼，滴加完畢后再攬拌 211，過濾，固體在80-851：下真空干燥1211，即得孟魯司特鋼38.2旨，摩爾收率為92%，冊1(：純 度為99. 3%。
[0047] 對比實施例；（中國專利CN101808998B中描述的方法）
[0048] 將14g漠代正了基-N-甲基化咯溶解于60血二甲基亞諷中，向其中加入 2. 7gl-(琉甲基）環丙基己酸，然后，于室溫下向混合物中快速滴加叔了醇鐘4.Og,接著 攬拌該混合物30分鐘，向其中加入5g巧-(2-(3-S-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯 基）-3-二苯基磯酸醋-氧丙基）苯基）-2-丙醇]，攬拌該混合物，未產生式I化合物。
[0049] 最后有必要在此指出的是；W上實施例只用于對本發明的技術方案作進一步說 明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據本發明的上述內容作出 的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種制備孟魯司特酸的方法，其特征在于，包括如下合成路線中的b反應或a反應~ b反應：〇2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述a反應包括如下操作：將式IV化合物 溶于有機溶劑A中，然后在0~40°C加入有機堿和滴加二苯氧基磷酰氯，再在室溫下攪拌反 應2~8小時，得到式III化合物。3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有機溶劑A選自二氯甲烷、甲苯、苯 中的至少一種。4. 如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有機堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、 4_二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶中的一種。5. 如權利要求2所述的方法，其特征在于：式IV化合物與有機堿的摩爾比為1:1~ 1:3。6. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述b反應包括如下操作：將式II化合物溶 于有機溶劑B中，然后在0~40°C加入堿，于室溫下攪拌0. 5~3小時，再加入式III化合 物，于室溫下攪拌反應2~8小時，加水淬滅反應，萃取，收集有機相，進行減壓濃縮、干燥， 得到式I化合物。7. 如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述的有機溶劑B選自二甲亞砜、N，N-二 甲基甲酰胺、N-甲基嗎啡啉、甲苯、四氫呋喃中的至少一種。8. 如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述的堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、氨基鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種。9. 如權利要求6所述的方法，其特征在于：式II化合物與所述堿的摩爾比為1:1~ 1:6。
【專利摘要】本發明公開了一種制備孟魯司特酸的方法，其包括如下合成路線中的b反應或a反應～b反應：本發明能實現利用價廉易得的原料、低成本、高收率、簡單操作制備孟魯司特酸及其鹽，對實現低成本、規模化制備孟魯司特酸及其鹽具有重要意義和實用價值。
【IPC分類】C07D215/18
【公開號】CN105294556
【申請號】CN201410250475
【發明人】李金亮, 趙楠, 王子坤
【申請人】上海迪賽諾化學制藥有限公司, 上海迪賽諾藥業有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月6日