一種黃體酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種留族化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 黃體酮是一種留體孕激素藥物和重要的激素藥物中間體，臨床主要用于習慣性流 產、痛經、經血過多或血崩癥、閉經等。口服大劑量也用于黃體酮不足所致疾患，如經前綜合 征、排卵停止所致月經紊亂、良性乳腺病、絕經前和絕經期等。陰道給藥可替代口服，特別對 肝病患者。還可用于前列腺增生、睡眠呼吸暫停綜合征。其傳統合成方法是以黃姜提取物皂 素為原料，經多步反應得到（JournalofChinesePharmaceuticalSciences2007(16) 233-235;CN102964415A)，其反應通式如下：
[0004] 在20世紀90年代末以前，由于中國的勞動力成本低，環保監管不到位，種植黃姜提 取皂素的成本低，皂素的價格在20萬元/噸以下，但現在隨著中國勞動力成本和環保成本的 增加，目前皂素的價格在80萬元/噸以上，加之，從皂素往后合成各種留體化合物，一般步驟 較長，基本上分子量是大大減小的，因此，收率較低，成本較高。
[0005] 而以4AD(1，4_雄烯二酮)為原料合成黃體酮一般步驟較短、并且分子量是增加的， 因此，收率較高，成本較低。從原子經濟學和環保的角度更加科學，4AD路線具有較大的成本 和環保優勢。
[0006]CN104262442A的發明專利申請公開了一種黃體酮的制備方法，具體為以1，4_雄烯 二酮為原料，經過合成醚化物、合成硝基物、合成黃體酮三步反應得到黃體酮。CN103848879A的發明專利申請公開了一種黃體酮的制備方法，具體為以1，4_雄烯二酮為原 料，首先合成1，4-雄烯二酮的烯醇醚，然后進行維蒂希反應得到黃體酮。
[0007] 但是，CN104262442A的技術中用到相當昂貴的（1-甲氧基乙基）-三苯基四氟化硼 膦鹽;CN103848879A中用到大大過量的鋅粉和濃鹽酸，對成本、設備和環境保護等大大不 利，因此，開發一種適合工業化生產的，以4AD或與4AD結構相似的化合物(4AD的衍生物）為 原料合成黃體酮的方法就顯得尤其重要。

【發明內容】

[0008]針對本領域的不足之處，本發明的目的是提出一種合成黃體酮的新方法。
[0009]為達到上述目的，具體采用如下的技術方案:一種新法合成黃體酮，反應歷程為：
[0011]本發明提出的黃體酮的合成方法，以3β-乙醚-3,5-雄留二烯-17-酮為起始原料， 包括步驟：
[0012] 1)3β-乙醚-3，5_雄甾二烯-17-酮(化合物02)在溶有強堿的溶劑中，緩慢加入2-氯 丙酸乙酯，發生加成、環合反應得3β-乙醚_3,5_雄留二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙 酯(化合物03);
[0013] 2)在氮氣或惰性氣體保護下，在含有氯化鋰的溶劑中，3β-乙醚-3，5_雄甾二烯- 17,20_環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯(化合物03)經高溫脫羧、水解反應得到黃體酮(化合物 01)〇
[0014]其中，步驟1)中所述強堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉或氨基鈉中的一種，所述 溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一種或多種;強堿以質量體積比40~50g/ L溶于有機溶劑中。
[0015]在上述各種強堿中，叔丁醇鉀在有機溶劑中的溶解性最好，試驗比較結果是另外 幾種對反應時間、反應程度和反應質量都有一定的影響。因此所述強堿優選用叔丁醇鉀。
[0016] 進一步地，步驟1)中按摩爾比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮:強堿:2-氯丙酸乙 酯= 1.0: (1.2~1.4) :(2.4~2.8)。
[0017] 進一步地，所述步驟1)中，加入2-氯丙酸乙酯后在室溫下攪拌反應20~30小時，然 后升溫至60~80°C反應5-8小時，反應結束后將反應混合物倒入水中，過濾得到的濾餅用于 下一步反應。
[0018] 其中，所述步驟2)中的溶劑選自二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種。
[0019] 其中，所述步驟2)中，按摩爾比，3β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯:氯化鋰= 1:(0.5~1.5)。
[0020]進一步地，所述步驟2)中，溶劑中還加有水，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯與水的質量比為100:8~15，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯與溶劑的質量體積比為90~120g:1000mL。
[0021 ]水的用途如下：1、增加氯化鋰的溶解性;2、參與水解反應。
[0022] 其中，所述步驟2)反應溫度為120~140°C。常規的方法是根據點板測試結果確定 這步反應完成的時間。以苯/丙酮= 5/1為展開劑，化合物03的點消失或基本消失就表示反 應完全了。
[0023] 進一步地，所述步驟2)反應結束后，將反應混合物緩慢傾入常溫稀鹽酸中，攪拌2 ~3小時，過濾，濾餅即為產物。所述稀鹽酸的質濃度可為1~10%。
[0024]本發明的有益效果在于：
[0025] 本發明提出的方法從根本上改變合成路線，采用廉價的起始原料，減少反應步 驟，更簡單、經濟、環保，合成的摩爾收率在90%以上，利于工業化實施并有很高經濟效益。
【具體實施方式】
[0026] 下面結合實施例，對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細描述。
[0027] 實施例中，化合物02制備方法采用文獻(AntimoGioielloet.al.Steroids,77 (3)，250-254;2012)的方法。
[0028] 如無特別說明，實施例中采用的手段為本領域常規的技術手段。
[0029] 實施例1
[0030] (1)化合物03的合成
[0031] 在三口反應瓶中加化合物02(100g)，四氫呋喃1000毫升，叔丁醇鉀42.8克，室溫攪 拌，慢慢滴加2-氯丙酸乙酯96.6ml，加畢室溫攪拌24小時，然后升溫至70°C反應6小時，點板 反應看不到化合物02的點即可，反應完成。反應液傾入3000毫升水中，過濾得化合物(03) 125.12g，摩爾收率94.90%。
[0032] (2)黃體酮的合成
[0033] 在氮氣保護下，將化合物03(100g)、氯化鋰（10.3g)和水（10mL)溶于二甲亞砜 (1000mL)中，在130~140°C下反應，以苯/丙酮= 5/1為展開劑，點板反應測試，化合物03的 點消失或基本消失就表示反應完全了，此時反應時間12小時。降至室溫，緩慢傾入10L的冷 稀鹽酸(質量濃度2 % )，攪拌3小時，過濾得到黃體酮70.43g，摩爾收率92.86 %。
[0034] 實施例2
[0035]本實施例與實施例1的區別僅在于，步驟(1)中叔丁醇鉀和2-氯丙酸乙酯的用量不 同，在本實施例中叔丁醇鉀和2-氯丙酸乙酯的用量為46.4g和104.7ml，最終得到化合物 03124.92g，摩爾收率為94.75%。
[0036] 實施例3
[0037]本實施例與實施例1的區別僅在于，步驟(1)中叔丁醇鉀和2-氯丙酸乙酯的用量不 同，在本實施例中叔丁醇鉀和2-氯丙酸乙酯的用量為49.9g和112.7ml，最終得到化合物 03125.87g，摩爾收率為95.47%。
[0038] 實施例4
[0039]本實施例與實施例1的區別僅在于，將步驟(2)中氯化鋰調整為5.lg，最終得黃體 酮69.65g，摩爾收率為91.83%。
[0040] 實施例5
[0041] 本實施例與實施例1的區別僅在于，將步驟(2)中氯化鋰調整為15.4g，最終得黃體 酮71.02g，摩爾收率為93.63%。
[0042]雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在 本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因 此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。
【主權項】
1. 一種黃體酮的合成方法，其特征在于，以3β-乙醚-3，5-雄留二烯-17-酮為起始原料， 包括步驟： 1) 3β-乙醚_3,5_雄留二烯-17-酮在溶有強堿的溶劑中，緩慢加入2-氯丙酸乙酯，發生 加成、環合反應得3β-乙醚-3，5-雄留二烯-17，20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯； 2) 在氮氣或惰性氣體保護下，在含有氯化鋰的溶劑中，3β-乙醚-3,5-雄留二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯經高溫脫羧、水解反應得到黃體酮。2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1)中所述強堿為叔丁醇鉀、叔丁 醇鈉、氫化鈉或氨基鈉中的一種，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一 種或多種;強堿以質量體積比40~50g/L溶于有機溶劑中。3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1)中按摩爾比，3β-乙醚_3,5_雄 甾二烯-17-酮:強堿:2_氯丙酸乙酯= 1.0: (1.2~1.4) :(2.4~2.8)。4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中，加入2-氯丙酸乙酯后 在室溫下攪拌反應20~30小時，然后升溫至60~80°C反應5-8小時，反應結束后將反應混合 物倒入水中，過濾得到的濾餅用于下一步反應。5. 根據權利要求1~4任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的溶劑選自二 甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種。6. 根據權利要求1~4任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中，按摩爾比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯:氯化鋰=1: (0.5~1.5)。7. 根據權利要求1~4任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中，溶劑中還加有 水，3β-乙醚-3，5_雄甾二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯與水的質量比為100:8~ 15,3β-乙醚_3,5_雄留二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯與溶劑的質量體積比為90 ~120g:lOOOmL。8. 根據權利要求1~4任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)反應溫度為120~ 140。。。9. 根據權利要求1~4任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)反應結束后，將反 應混合物緩慢傾入常溫稀鹽酸中，所述稀鹽酸的質量濃度為1~10%，攪拌2~3小時，過濾， 濾餅即為產物。
【專利摘要】本發明屬于有機化學領域，提供一種黃體酮的合成方法，包括步驟：1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮在溶有強堿的溶劑中，緩慢加入2-氯丙酸乙酯，發生加成、環合反應得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯；2)在氮氣或惰性氣體保護下，在含有氯化鋰的溶劑中，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-環氧-20-甲基-20-羧酸乙酯經高溫脫羧、水解反應得到黃體酮。本發明提出的方法從根本上改變合成路線，采用廉價的起始原料，減少反應步驟，更簡單、經濟、環保，合成的摩爾收率在90％以上，利于工業化實施并有很高經濟效益。
【IPC分類】C07J7/00
【公開號】CN105461776
【申請號】CN201510715996
【發明人】左前進, 甘紅星, 謝來賓
【申請人】湖南科瑞生物制藥股份有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年10月28日