一種對甲氧基扁桃酸的拆分合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種對甲氧基扁桃酸的合成及拆分，尤其涉及一種化學法拆分對甲氧 基扁桃酸的方法。
【背景技術】
[0002] 手性對甲氧基扁桃酸是一種重要手性拆分劑，可W用于芳香類苯己胺的拆分，也 是非常有用的手性合成子，涉及到多種手性藥物的關鍵中間體，可W用于合成手性對居基 扁桃酸，手性對甲氧基苯己醇胺，手性對居基苯己醇胺而手性對甲氧基苯己醇胺，對居基苯 己醇胺是手性Tembamide, (R)-aegeline，地諾帕明值enopamine)，奧克己胺重要合成前 體。對甲氧基扁桃酸的合成通常采用化CN法，苯己麗衍生法，W及相轉移催化法。化CN法 涉及到劇毒物的使用，苯己麗衍生法因代試劑腐蝕性強，產物不易分離純化。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種原料易得，成本 低，工藝操作方便并且可W工業化生產的對甲氧基扁桃酸的拆分合成方法。
[0004] 本發明的目的可W通過W下技術方案來實現；一種對甲氧基扁桃酸的拆分合成方 法，其特征在于，該方法是W手性a-苯己胺作為拆分劑，將對甲氧基扁桃酸與手性a-苯 己胺按摩爾投料比為1 : 1. 0~1. 2在混合溶劑中進行成鹽反應，反應溫度為40~7(TC， 有效拆分出心對甲氧基扁桃酸W及D-對甲氧基扁桃酸。
[0005] 所述的對甲氧基扁桃酸通過W下方法制得；將對甲氧基苯甲醒，H氯甲焼，予基H 己基氯化倭（TEBA)堿性條件下，于35~45C反應12小時，通過酸化萃取，結晶得到消旋的 對甲氧基扁桃酸。
[0006] 所述的對甲氧基苯甲醒與予基H己基氯化倭的質量比為5 : 1，所述的對甲氧基 苯甲醒與H氯甲焼的質量體積比為（0.1~0.2) : Ig/;所述的堿性條件為在50%的氨氧 化鋼作用下。
[0007] 所述的混合溶劑為異丙醇與水按體積比9 : 1混合而成；所述的對甲氧基扁桃酸 與混合溶劑的重量體積比為1 : 8~10。
[0008] 所述的手性a-苯己胺包括手性S-a-苯己胺和手性R-a-苯己胺；W手性 S-Q-苯己胺為拆分劑，與化-對甲氧基扁桃酸于混合溶劑中成鹽，拆分出心對甲氧基扁桃 酸；W手性R- a -苯己胺為拆分劑，與Dk對甲氧基扁桃酸于混合溶劑中成鹽，拆分出D-對 甲氧基扁桃酸。
[0009] 所述的手性a -苯己胺與對甲氧基扁桃酸在混合溶劑成鹽，得到的粗品，通過體 積比9 : 1的異丙醇與水的混合溶劑重結晶，得到手性純苯己胺對甲氧基扁桃酸鹽。
[0010] 所述的手性純苯己胺對甲氧基扁桃酸鹽加入甲醇與水（甲醇與水的體積比為 1 : 1)的混合液中，得到質量濃度為0. 1~〇.2g/ml的溶液，加堿（4關aOH)，然后通過二氯 甲焼萃取出拆分劑，水相用鹽酸酸化，己酸己醋萃取出手性純的對甲氧基扁桃酸。
[0011] 本發明采用相轉移催化，采用廉價的原料合成Dk對甲氧基扁桃酸。手性對甲氧 基扁桃酸文獻報道大都采用酶拆分的方法獲得。在送里我們采用手性a-苯己胺作為拆分 劑。通過對拆分體系的研究對照，優選出異丙醇與水的混合溶液進行成鹽拆分。得到手性 純的對甲氧基扁桃酸。
[0013] 與現有技術相比，本發明中所采用相轉移催化采用的原料廉價易得，反應溫和，產 物分離容易，純度高。拆分采用手性a-苯己胺與〇心對甲氧基扁桃酸在異丙醇水溶液能 形成良好的晶體，經過3-4次重結晶可獲得光學純度98% W上的產品，并且拆分劑可循環 使用，操作簡單，易于工業化生產。
【具體實施方式】
[0014] 下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。
[001引 實施例1
[0016] (I)Dk對甲氧基扁桃酸的合成
[0017] 向5升帶加熱回流的反應瓶中加入對甲氧基苯甲醒272克，H氯甲焼1500毫升， 予基H己基氯化倭54. 4G，升溫到35~45°C反應，密封條件下開始滴加750毫升的50% 化0H，反應12小時，反應結束.加水溶解后，用濃鹽酸調抑到1，然后用己酸己脂提取，合并 己酸己脂相，用飽和鹽水洗，有機相干燥，脫色，濃縮，加入石油離結晶.得白色固體Dk對 甲氧基扁桃酸256克，收率70%，MP ;101-103°C ;
[0018] (2)心對甲氧基扁桃酸.S-a-苯己胺鹽的合成
[0019] 向5升反應瓶中加入對甲氧基扁桃酸200G，異丙醇：水化（體積比9 : 1)然后升 溫到40-70,分批加入S-苯己胺150G，然后60C保溫反應3小時，然后靜置于冰浴中，0度 左右后過濾，濾餅用少量異丙醇；水漂洗，得粗鹽，再將粗鹽用異丙醇：水（體積比9 : 1) 加熱溶解后冰水浴，析出固體后過濾，少量異丙醇：水洗，反復重結晶3次，最終得純的k對 甲氧基扁桃酸-S-a-苯己胺鹽70克。旋光；+60。C=I水。
[0020] (3)心對甲氧基扁桃酸的合成
[002。 心對甲氧基扁桃酸? S-Q -苯己胺鹽70克加水200MU甲醇200毫升，然后加入 4N化OHlOO毫升，攬拌2小時，完全溶解，用二氯甲焼提取出S-Q -苯己胺，回收再利化水 相再用4N鹽酸調抑為1，然后用己酸己脂提取，合并己酸己脂相，飽和鹽水洗，己酸己脂層 無水硫酸鋼干燥，脫色，過濾，濃縮加石油離結晶，過濾，得白色固體k對甲氧基扁桃酸45 克，MP ;102-104°C光：+140° C=I 水。
[00過實施例2
[002引（I)D-對甲氧基扁桃酸? R-Q-苯己胺鹽的合成
[0024] 向5升反應瓶中加入，Dk對甲氧基扁桃酸200G，異丙醇：水1800毫升（體積比 9 : I)然后升溫到40-6(TC分批加入R-苯己胺136G，然后7(TC保溫反應3小時，然后靜 置于冰浴中，O度左右后過濾，濾餅用少量異丙醇；水漂洗，得粗鹽，再將粗鹽用異丙醇：水 (體積比9 : 1)加熱溶解后冰水浴，析出固體后過濾，少量異丙醇：水洗，反復重結晶3次， 最終得純的D-對甲氧基扁桃酸--a -苯己胺鹽60克。旋光；-60。C=I水。
[0025] (2化-對甲氧基扁桃酸的合成
[0026] 心對甲氧基扁桃酸? S-Ct -苯己胺鹽60克加水180毫升，甲醇180毫升，然后加 入4N化地90毫升，攬拌2小時，完全溶解，用二氯甲焼提取出S- a -苯己胺，回收再利用，水 相再用4N鹽酸調抑為1，然后用己酸己脂提取，合并己酸己脂相，飽和鹽水洗，己酸己脂層 無水硫酸鋼干燥，脫色，過濾，濃縮加石油離結晶，過濾，得白色固體D-對甲