2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成工藝的制作方法
【專利說明】2- (5-氨基-1 ’ 2, 4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成工藝
技術領域
[0001]本發明涉及一種頭孢唑蘭中間體的合成工藝，具體涉及一種2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成工藝。
【背景技術】
[0002]頭孢唑蘭(Cefozopran)是第四代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有廣譜抗菌作用，特別是對葡萄球菌、鏈球菌屬、腸內菌科的各種細菌、流感有強效抗菌作用，對多數頭孢菌素有耐藥性的腸球菌、綠膿菌也有較強的抗菌力。2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸是合成頭孢唑蘭的重要中間體，因此，因此研究2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成方法具有重要意義和應用價值。
[0003]陸宏國等人(“2-(5_氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亞氨基乙酸的合成”，《中華實用醫藥雜志》，2007年第7卷第9期)公開了一種2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成方法，以氰基乙酰胺為起始原料，經羥肟化、甲基化、環合、腈解等反應制得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸，總收率8.
[0004]雖然上述現有技術公開了一種2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亞氨基乙酸的合成工藝，能夠滿足一定的需要，但是在本發明過程中，發明人發現上述現有技術的技術方案還存在一些不足和缺點，比如總收率只有8.8%，收率偏低，導致成本高，不利于工業上的大規模應用。
[0005]因此，對于2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亞氨基乙酸的合成工藝存在進一步的改進和優化需求，這正是本發明得以完成的動力和出發點所在。

【發明內容】

[0006]為了克服現有技術存在的上述技術問題，通過大量的深入研究之后，從而提供了一種2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亞氨基乙酸的合成工藝，總收率獲得明顯提高，降低了成本，有利于工業上的大規模應用。
[0007]—種2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亞氨基乙酸的合成工藝，包括以下步驟:
[0008]步驟一，反應瓶中加入氰基乙酰胺、亞硝酸鈉和水，升溫至30?35°C，攪拌，控溫30?35°C滴加冰乙酸，滴畢，30?35°C進行反應，然后冷至室溫，抽濾，干燥得淺黃色固體2_羥肟基-2-氰乙酰胺；
[0009]步驟二，反應瓶中加入2-羥肟基-2-氰乙酰胺、水、碳酸鈉和甲醇，攪拌，10?15°C下滴加硫酸二甲酯，滴畢在20?25°C下進行反應，冷至15°C以下，抽濾，干燥得粉紅色固體2-甲氧亞氨基-2-氰乙酰胺；
[0010]步驟三，反應瓶中加入2-甲氧亞氨基-2-氰乙酰胺、無水硫酸鈉和乙腈，攪拌，不超過30°C下滴加三氯氧磷，滴畢，回流反應，冷至室溫，反應液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮至干，得棕褐色油狀物2-甲氧亞氨基丙^?臆;
[0011]步驟四，反應瓶中加入氨水、水和氯化銨，攪拌，不超過-5°c下滴加2-甲氧亞氨基丙二腈，加畢，在不超過_5°C下進行反應，反應液倒入乙酸乙酯中，抽濾，濾液靜置，分取有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，冰乙酸調pH至不超過4.5，析晶，濾餅干燥得淺棕色固體2-甲氧亞氨基-3-氨基-3-亞氨基丙腈；
[0012]步驟五，反應瓶中加入2-甲氧亞氨基-3-氨基-3-亞氨基丙腈、硫氰化鉀、甲醇和羥基磷灰石，攪拌，在不超過0°C下滴加三乙胺，滴畢，降溫至不超過-10°C，滴加溴，滴畢在不超過-10°C進行反應，將反應液過濾，濾液倒入冰水中，攪拌抽濾，干燥得淺棕色固體2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙腈；
[0013]步驟六，反應瓶中加入醋酐，升溫至30?35°C，攪拌下滴加甲酸，30?35°C進行反應，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙腈，升溫至55?60°C進行反應，冷至不超過5°C，滴加異丙醚，攪拌，抽濾，干燥得淺棕色固體2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙腈；
[0014]步驟七，反應瓶中加入2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亞氨基乙腈、氫氧化鈉和水，攪拌，升溫至60°C以上進行反應，再降溫至15?20°C，滴加鹽酸調pH為中性，加入乙酸乙酯，繼續滴加鹽酸調pH至0.5以下，靜置，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮至干，干燥得白色固體2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸。
[0015]優選的，步驟五中，所述2-甲氧亞氨基-3-氨基-3-亞氨基丙腈、硫氰化鉀、甲醇、羥基磷灰石、三乙胺和溴的重量比為90:84:936: (3?8):183:125，更優選90:84:936:5:183:125。
[0016]優選的，步驟一中，所述氰基乙酰胺、亞硝酸鈉、水和冰乙酸的摩爾之比為15:18:278:35ο
[0017]優選的，步驟二中，所述2-羥肟基-2-氰乙酰胺、7Κ、碳酸鈉、甲醇、硫酸二甲酯的重量之比為 25:165:42:130:77。
[0018]優選的，步驟三中，所述2-甲氧亞氨基-2-氰乙酰胺、無水硫酸鈉、乙腈、三氯氧磷的重量比為30:33:47:82。
[0019]優選的，步驟四中，所述氨水、水、氯化銨、2-甲氧亞氨基丙二腈的重量比為23:30:4:10。
[0020]優選的，步驟六中，所述醋酐、甲酸、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亞氨基乙腈、異丙醚的重量比為135:90:40:144。
[0021]優選的，步驟七中，所述2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亞氨基乙腈、氫氧化鈉的重量比為6:6.4。
[0022]與現有技術相比，本發明提供的技術方案具有如下有益效果:通過以氰基乙酰胺為起始原料，經羥肟化、甲基化、環合、腈解等反應制得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸，尤其是在步驟五中加入羥基磷灰石作為催化劑，能夠有效提高中間產物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙腈的收率和最終產物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的總收率，相比于現有技術不超過9 %的總收率，本發明提供的技術方案的總收率達到13 %左右，大幅提高了總收率，降低了成本，有利于工業上的大規模應用。
【具體實施方式】
[0023]下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。
[0024]實施例1
[0025]本實施例涉及一種2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2_甲氧亞氨基乙酸的合成工藝，由以下步驟組成:
[0026]步驟一，反應瓶中加入氰基乙酰胺(25g，0.3mol)、亞硝酸鈉(25g，0.36mol)和水100ml，升溫至30 °C，攪拌，控溫30 °C滴加冰乙酸40ml，滴畢，恒溫30 °C反應2h，冷至室溫，抽濾，70°C干燥得淺黃色固體2-羥肟基-2-氰乙酰胺；
[0027]步驟二，反應瓶中加入2-羥肟基-2-氰乙酰胺(25g，0.22mol)、水165ml、碳酸鈉42g和甲醇165ml，攪拌，13°C下滴加硫酸二甲酯58ml，滴畢，25°C下反應3h，冷至15°C以下，抽濾，70°C干燥得粉紅色固體2-甲氧亞氨基-2-氰乙酰胺；
[0028]步驟三，反應瓶中加入2-甲氧亞氨基-2-氰乙酰胺(30g)、無水硫酸鈉33g和乙腈60ml，攪拌，30°C下滴加三氯氧磷50ml，滴畢，回流反應4h，冷至室溫，反應液倒入300ml冰水中，二氯甲烷100ml X 3萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮至干，得棕褐色油狀物2-甲氧亞氨基丙二腈；
[0029]步驟四，反應瓶中加入氨水25ml (密度0.91g/ml)、