一種多取代芴衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及有機合成領域，特別是設及一種多取代巧衍生物的制備方法及其用 途。
【背景技術】
[0002] 多取代巧衍生物是一種重要的藥物化學中間體，尤其可用于制備法國著名醫藥公 司吉利德公司最新研制成功的治療丙型肝炎新藥來地帕韋化edipasvir)。
[0003] 丙型肝炎，是一種由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要經輸血、針 刺、吸毒等傳播，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞 癌，嚴重危及人類的健康和生命。
[0004] 據世界衛生組織公布的數據，全球約有1. 8億人感染了丙型肝炎病毒，每年新發 丙肝約3. 5萬例。另自第=屆"清華-楊森公共健康日"獲悉，我國丙肝病毒攜帶者約4500 萬，占全球總數的四分之一。
[0005] 據了解，中國的丙肝患者多出生于上世紀60年代，正處于五六十歲的年齡段。究 其原因，一方面是當時的衛生條件比較差，嬰幼兒在簡陋的鄉村診所接受輸血、針刺等醫療 行為時，感染率高；另一方面是由于丙肝病毒缺乏疫苗，一旦衛生條件不夠造成傳播，便在 短時間內成集中爆發趨勢。因此，治療丙肝的高端藥物在國內醫藥市場需求很大。
[0006] 目前國內對丙肝抗病毒治療的標準方案是聚乙二醇化干擾素聯合利己韋林，治愈 率約為50%~70%。但干擾素屬于間接作用，容易引起流感樣癥狀、血細胞減少、精神異 常、自身免疫性疾病、腎臟損害等副作用，部分患者抗藥性大，治療丙肝的效果始終不盡如 人意。
[0007] 前文所說的來地帕韋化edipasvir)是一種非結構性蛋白5A(NS5A)抑制劑，它與 索菲布韋（Sofosbuvir)進行聯用，在治療丙型肝炎領域的臨床效果非常顯著。
[0008] 2014年10月，FDA批準了吉利德公司目前最新的丙肝治療藥物一一二聯復方制 劑化rvoni(R)Qedipasvir90mg/sofosbuvir400mg)，該復方制劑采用全口服一天一片的 簡單服用方式，治療周期約為8周，在臨床實驗中對1型丙肝患者的有效治愈率達95%W 上。因此，復方制劑Harvoni還獲得了美國優先評審及突破性療法認定，將非結構性蛋白 5A(NS5A)抑制劑來地帕韋化edipasvir)與核巧酸類物聚合酶索菲布韋（Sofosbuvir)合二 為一。運一突破性的發明，帶動了Harvoni復方制劑的大量市場需求，同時也帶動了來地帕 韋化edipasvir)的市場需求，市場前景非常看好。
[0009]目前，國際上對于來地帕韋化edipasvir)的制備方法報道并不多見，對于其關鍵 中間體--多取代巧衍生物的制備方法更是少之又少。
[0010] 在US2013324496和US2013324740中報道的合成多取代巧衍生物的方法，主要合 成路線均是W漠取代巧為原料，經艦化、氣化、格氏反應后得到多取代巧衍生物。
[0011] 上述制備工藝的主要缺陷是：
[0012] 1、氣化反應中所用到試劑NFSI較貴，生產成本較高。
[0013] 2、氣化反應中使用LiHMDS來進行氣化，氣化反應不易完全，易產生脫氣的雜質， 且LiHMDS易燃易爆，不適合工業化生產。
[0014] 3、氣化反應溫度需要在零下78攝氏度下超低溫反應，對反應設備要求非常高，安 全性差，不適宜大規模生產。
[0015] 因此，本領域迫切需要一種新的多取代巧衍生物的制備方法。

【發明內容】

[0016] 鑒于W上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種新的多取代巧衍生物 的制備方法及其用途，用于解決現有技術中的問題。
[0017] 為實現上述目的及其他相關目的，本發明第一方面提供一種多取代巧衍生物的制 備方法，所述多取代巧衍生物的結構如式I所示，
[0018]
[0019] 所述多取代巧衍生物的制備方法具體包括如下步驟：
[0020] (1)氯化反應：將式II化合物與氯化試劑進行反應，生成式HI化合物，反應方程 式如下：
[0021]
[0022] (2)氣化反應：將式HI化合物與氣化試劑進行反應，生成式IV化合物，反應方程 式如下：
[0023]
[0024] (3)艦化反應：將式IV化合物與艦化試劑進行反應，生成式V化合物，反應方程式 如下：
[00巧]
[0026] (4)格氏反應：將式V化合物進行格氏交換，再與酷胺反應獲得式I化合物，反應 方程式如下：
[0027]
[0028] 其中，Ri獨立地選自H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基等；Rz和Rs獨立地 選自F化和Re獨立地選自Cl;Re獨立地選自乙酷基、丙酷基、氯乙酷基。
[0029] 優選的，所述烷基選自直鏈或支鏈的C1-C3烷基。
[0030] 更優選的，所述烷基選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
[0031] 優選的，所述烷氧基選自直鏈或支鏈的C1-C3烷氧基。
[0032] 更優選的，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
[0033] 優選的，所述芳基選自苯基。
[0034] 優選的，所述芳氧基選自苯氧基。
[0035] 優選的，所述步驟（1)中，氯化反應在氣體保護的條件下進行，所述氣體保護使用 氮氣、惰性氣體中的一種或多種的組合。
[0036] 優選的，所述步驟（1)中，反應溶劑與化合物II的質量比為：0~20:1。
[0037] 優選的，所述步驟（1)中，反應溶劑為有機溶劑，更優選為含面素或者不含面素的 燒控或者芳控，進一步優選為二氯甲燒，=氯甲燒，1,2-二氯乙燒，甲苯，=氣甲苯，對氯= 氣甲苯中的一種或多種組合。
[0038] 優選的，所述步驟（1)中，氯化試劑選自=氯氧麟、二氯亞諷、五氯化憐中的一種 或多種的組合。
[0039] 更優選的，所述步驟（1)中，氯化試劑為=氯氧麟和五氯化憐的組合，兩者的質量 比為=氯氧麟：五氯化憐=0. 5-20 :1。
[0040] 優選的，所述步驟（1)中，氯化試劑與式II化合物的摩爾比為1~4:1。
[0041] 優選的，所述步驟（1)中，反應溫度為20~150°C，優選為50~120°C。
[0042] 優選的，所述步驟（1)中，反應完成后后處理的具體方法為：回收氯化試劑，并在 反應體系中加入適量有機溶劑，加水澤滅后靜置分層，收集有機相并脫溶后即得式III化 合物。
[0043] 優選的，所述步驟（2)中，氣化反應在氣體保護的條件下進行，所述氣體保護使用 氮氣、惰性氣體中的一種或多種的組合。
[0044] 優選的，所述步驟（2)中，反應溶劑為有機溶劑，更優選為四氨巧喃類或者含面素 的芳香控，進一步優選為四氨巧喃，甲基四氨巧喃，=氣甲苯，對氯=氣甲苯中的一種或多 種組合。
[0045] 優選的，所述步驟似中，反應溶劑與化合物III的質量比為：2~20:1。
[0046] 優選的，所述步驟似中，氣化試劑選自HF、3HF.Et3N、7HF.Py中的一種或多種組 合。
[0047] 優選的，所述步驟（2)中，通過在反應體系中通入氣化試劑氣體的方式加入氣化 試劑。
[004引優選的，所述步驟似中，氣化試劑與式III化合物的摩爾比為2~10:1。
[0049] 優選的，所述步驟似中，反應溫度為0~100°C，優選為10~30°C。
[0050] 優選的，所述步驟（2)中，氣化反應在無催化劑存在的條件下進行。
[0051] 優選的，所述步驟（2)中，氣化反應在催化劑存在的條件下進行，所述催化劑選 自訊化，MoCis,化化中的一種或多種的組合，催化劑與化合物m的摩爾比為0.OOOi~ 0.05:1。
[0052] 優選的，所述步驟（2)中，反應完成后后處理的具體方法為：去除反應體系中的氣 化試劑，濃縮、打漿純化后，即得式IV化合物。
[0053] 優選的，所述步驟（3)中，艦化反應在氣體保護的條件下進行，所述氣體保護使用 氮氣、惰性氣體中的一種或多種的組合。
[0054] 優選的，所述步驟（3)中，反應溶劑選自二氯甲燒，S氯甲燒，1,2-二氯甲燒，四氨 巧喃，甲苯，立氣甲苯，對氯立氣甲苯，乙酸，硫酸，水中的一種或多種的組合，更優選的，反 應溶劑為乙酸與硫酸水溶液的混合液，乙酸與硫酸水溶液的質量比為1. 5-2. 5 :1，硫酸的 濃度為 40wt% -60wt%。
[0055] 優選的，所述步驟（3)中，反應溶劑與化合物IV的質量比為2~50:1，優選為3~ 20:1。
[0056] 優選的，所述步驟（3)中，所述艦化試劑選自12、KI化、化1〇4、NIS中的一種或多種 的組合，更優選的，所述艦化試劑為12和KIO3的組合，兩者的優選質量比為I2:KI0 3= 2-5 : Io
[0057] 優選的，所述步驟（3)中，所述艦化試劑中艦含量與式IV化合物的摩爾比為：艦： 式IV化合物=1. 1-2. 0:1。
[005引優選的，所述步驟（3)中，所述艦化反應的反應溫度為20~120。優選為50~ 90 °C。
[0059] 優選的，所述步驟（3)中，反應完成后后處理的具體方法為：將反應液冷卻、固液 分離，所得固體打漿純化即得式V化合物。
[0060] 優選的，所述步驟（4)中，格氏