一種吡咯類化合物的催化合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種吡咯化合物的合成方法，更特別地涉及一種吡咯類化合物的催化 合成方法，屬于有機合成領域尤其是醫藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 吡咯類化合物是一種十分重要的結構模塊，其常常出現在多種具有生物活性的天 然化合物之中。因而，在過去的幾十年間一度成為科學家們廣泛關注的熱點問題。
[0003]目前，取代吡咯類化合物的現有技術報道的常見合成方法主要是以過渡金屬催化 的C-N偶聯反應為主，例如：
[0004] Artis Klapars 等（"A General and Efficient Copper Catalyst for the Amidation of Aryl Halides and the N-Arylation of Nitrogen Heterocycles''，J. Am. Chem. Soc.，2001，123, 7727-7729)報道了 一種銅催化的芳基鹵化物與雜環化合物的 N-芳基化反應方法，其反應式如下：
[0006] Yu Shu 等（"Facile Synthesis of N-Aryl Pyrroles via Cu(II)-Mediated Cross Coupling of Electron Deficient Pyrroles and Arylboronic Acids"，J. Org. Chem.，2002, 67, 1699-1702)報道了一種Cu11催化的缺電子吡咯和芳基硼酸類化合物的偶 聯反應，其反應式如下：
[0008] 鑒于當今在C-H功能化反應中的長足進步，該種方法常涉及[1，5]-H迀移的關鍵 步驟，然而對于通過二氫吡咯類化合物直接合成吡咯類化合物的方法卻未鮮有報道。
[0009] 有鑒于此，本發明旨在通過對反應體系的研究和方法學調研，在大量實驗的基礎 上而提供一種吡咯類化合物的催化合成方法，其采用各類試劑的組合而增強了物料的反應 活性，從而得到吡咯類化合物，進而提高了目標產物的收率，效果明顯，應用前景廣闊。

【發明內容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋求吡咯類化合物的催化合成方法，本發明 人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0011] 具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式（II)所示吡咯類化合物的催 化合成方法，所述方法包括：向有機溶劑中依次加入下式（I)化合物和有機酸，然后再加入 催化劑和添加劑，在50-60°C下密閉攪拌反應2-4小時，反應完畢后經后處理而得到所述式 (II)化合物，
[0013] 其中，R1-R2各自獨立地選自H、C ^C6烷基或C ^(^烷氧基。
[0014] 在本發明的所述催化合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子 的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁 基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0015] 在本發明的所述催化合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的 C1-C6烷基與氧原子相連后的的得到的基團。
[0016] 在本發明的所述催化合成方法中，所述催化劑為Cu (OAc) 2 (乙酸銅）、Cu (TFA) 2 (三 氟乙酸銅）、乙基乙酰乙酸銅（II)、CU(acaC)2(乙酰丙酮銅）或雙（2,2,6,6，_四甲 基-3, 5-庚二酮酸）銅中的任意一種，最優選為雙（2, 2, 6, 6，-四甲基-3, 5-庚二酮酸）銅。
[0017] 在本發明的所述催化合成方法中，所述有機酸為乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、對甲 苯磺酸或三氟甲磺酸中的任意一種，最優選為三氟乙酸。
[0018] 在本發明的所述催化合成方法中，所述添加劑為二茂鎳、四羰基鎳或二乙基鎳中 的任意一種，最優選為四羰基鎳。
[0019] 在本發明的所述催化合成方法中，所述有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、 DMSO(二甲基亞砜）、DCE (N，N-二甲基乙酰胺）、苯、甲苯、乙腈或1，4-二氧六環中的任意一 種，最優選為乙臆。
[0020] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0021] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0022] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物與有機酸的摩爾比為 1:0. 2-0. 3,例如可為 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0023] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物與添加劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0024] 在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體為：反應結束后，將反應體 系自然冷卻至室溫，然后調節PH值為7-7. 5,再加入的飽和碳酸氫鈉水溶液充分振蕩洗滌， 最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有機相，減壓蒸餾，所得殘留物過硅膠柱色譜分 離，以體積比為1:3的丙酮與氯仿的混合液作為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物。
[0025] 在本發明的所述合成方法中，采用的反應物料或試劑均可通過現有技術制備得到 和/或購買使用。
[0026] 綜上所述，本發明提供了一種吡咯類化合物的催化合成方法，所述方法通過選擇 合適的催化劑、有機酸、添加劑和有機溶劑，從而以高產率得到了目的產物，且反應條件溫 和，在有機合成領域尤其是醫藥中間體合成領域具有良好的應用前景和工業化生產潛力。
【具體實施方式】
[0027] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。
[0028] 實施例1
[0030] 向適量有機溶劑乙腈中依次加入IOOmmol上式⑴化合物和20mmol三氟乙酸，然 后再加入IOmmol催化劑雙（2, 2, 6, 6,-四甲基-3, 5-庚二酮酸）銅和IOmmol添加劑四羰 基鎳，在50°C下密閉攪拌反應4小時；
[0031] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，然后調節pH值為7-7. 5,再加入的飽和 碳酸氫鈉水溶液充分振蕩洗滌，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有機相，減壓蒸 餾，所得殘留物過硅膠柱色譜分離，以體積比為1:3的丙酮與氯仿的混合液作為洗脫液，從 而得到上式（II)化合物，產率為96. 8%。
[0032] 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7. 31-7. 21 (m，2H)，7. 18-7. 11 (m，2H)，7.02 (d，J = 7. IHz ，2H)，6. 94-6. 82 (m，2H)，6. 74 (s，2H)，6. 31 (s，2H)，3. 82 (s，5H)。
[0033] 實施例2
[0035] 向適量有機溶劑乙腈中依次加入IOOmmol上式⑴化合物和25mmol三氟乙酸，然 后再加入13mmol催化劑雙（2, 2, 6, 6,-四甲基-3, 5-庚二酮酸）銅和15mmol添加劑四羰 基鎳，在55°C下密閉攪拌反應3小時；
[0036] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，然后調節pH值為7-7. 5,再加入的飽和 碳酸氫鈉水溶液充分振蕩洗滌，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有機相，減壓蒸 餾，所得殘留物過硅膠柱色譜分離，以體積比為1:3的丙酮與氯仿的混合液作為洗脫液，從 而得到上式（II)化合物，產率為96. 5%。
[0037] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7. 18-7. 06 (m，3H)，6. 94 (d，J = 8. 3Hz，2H)，6. 83 (d，J = 8. 5Hz，2H)，6. 77 (s，2H)，6. 31 (s，2H)，3. 77 (s，5H)，2. 38 (s，3H) 〇
[0038] 實施例3
[0039] 反應式同實施例1，具體反應過程如下：
[0040] 向適量有機溶劑乙腈中依次加入IOOmmol上式⑴化合物和30mmol三氟乙酸，然 后再加入15mmol