用于骨水泥的自顯影聚甲基丙烯酸酯及自顯影骨水泥的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于骨缺損修復醫用材料領域，特別涉及一種自顯影骨水泥及制備方法； 特別是用于骨水泥的自顯影聚甲基丙烯酸酯及自顯影骨水泥的制備方法。
【背景技術】
[0002] 隨著社會發展，骨質疏松癥及骨質疏松性骨折已成為世界性關注的嚴重公眾健康 社會問題，各類骨科疾病和骨損傷事件也大幅攀升，骨科生物材料的市場需求非常可觀。骨 質疏松癥及骨質疏松性骨折的局部治療是一種新型技術手段，在骨科手術中，經皮穿刺椎 體成形術（percutaneousvertebroplasty，PVP)已成為椎體轉移性腫瘤、椎體原發性腫瘤、 骨質疏松引起的椎體壓縮性骨折等疾病的微創治療方法，主要通過經皮穿刺向椎體內注射 PMMA骨水泥強化椎體來達到治療目的。PMMA骨水泥是目前臨床上應用最多的一種骨水泥， 它由粉體和液體兩部分組成。粉體主要成分為PMMA，液體主要成分是MMA單體。PMMA骨水 泥可注射成型和制成任意形狀，力學強度高，但目前市場上的骨水泥產品存在著一些根本 性的問題，因為經皮穿刺注射時通常需要在X光機的監視下進行，以免骨水泥泄露給手術 操作和病人帶來危害，這就要求骨水泥具有良好的顯影性，顯影劑材料是骨水泥不可缺少 的重要組成部分，用于顯示、跟蹤植入人工關節周邊骨組織生長的情況。
[0003] -般來說，顯影劑分為含碘類和非碘類。目前骨水泥所采用的顯影劑材料主要為 非碘類BaS04或者Zr02等含有金屬無機鹽化合物。這些材料具有低刺激性、高密度與良好的 對比性，能夠有效地起到顯影效果，但是對人體存在著一系列的不良影響，例如神經毒害、 細胞形變等，并且在骨水泥中與高分子基質之間相互作用力弱、結合性能差，不能形成有效 的整體，顯影劑容易與骨水泥發生相分離，降低骨水泥力學性能，例如用于人工關節時易導 致人工關節磨損與松動，縮短人工關節的使用壽命。
[0004] 含碘類顯影劑又分為離子型和非離子型。離子型顯影劑性質穩定、對比性良好，但 在體液中具有尚滲透壓，患者中毒發生率尚，機體耐受性差，易引起尚血容量、腎毒性、肝損 害、心律不齊、肺功能衰竭以及血管擴張等不適。另外一種非離子型顯影劑主要為碘醇類 化合物，這類顯影劑滲透壓低、生物活性低、水溶性高而保持相容性、在水溶液中不產生帶 電離子從而消除了因電荷產生的毒副作用、耐熱性好、穩定性好，一般用于血管造影、頭部/ 體部CT掃描、靜脈數字減影血管造影以及靜脈尿路造影等。但是，非離子型顯影劑為水溶 性，血管注射使用，在體內循環迅速且易附著，不能長期顯影。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于提供一種新型自顯影骨水泥。利用甲基丙烯酸與非離子型顯影 劑酯化得到自顯影丙烯酸酯單體，進而自聚或與其他的甲基丙烯酸酯類單體進行共聚，得 到X射線不透材料一一自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯，利用碘賦予聚甲基丙烯酸酯顯影性的 同時，改善非離子型顯影劑在體內不能長期顯影的缺點。骨水泥可用于整形外科及骨質疏 松性骨折固定、骨缺損填充，也可用作牙齒的基托材料。
[0006] 根據本發明的研究，具體技術方案如下：
[0007] 該骨水泥由兩部分組成：
[0008] 粉體組份及質量百分含量如下：
[0009] 50% -99. 9%自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯、
[0010] 0%-49. 9%聚甲基丙烯酸甲酯、
[0011] 0. 01%-0. 5%過氧化苯甲酰；
[0012] 液體組份及質量百分含量如下：
[0013] 94. 5%-99. 5%甲基丙烯酸甲酯單體、
[0014] 0? 01%-5%的N，N二甲基對甲苯胺、
[0015] 0? 01 % -0? 5 % 對苯二酚。
[0016]自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯由甲基丙烯酸和非離子型造影劑一一碘醇類化合物 酯化后聚合而成。
[0017] 碘醇類化合物包括碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘比醇、碘克沙醇等的一種或多種。
[0018] 自顯影聚甲基丙烯酸酯制備步驟為：
[0019](1)酯化反應
[0020] 脫水劑：催化劑：甲基丙烯酸：碘醇類化合物摩爾比為1. 2 :0. 5 :1 :0. 1~2,溶于 二甲基甲酰胺（DMF)溶劑中，20°C~40°C反應2-4h，水洗干燥后濃縮柱層析純化，得到甲基 丙烯酸碘醇酯。
[0021] (2)聚合反應
[0022] 正己烷溶解（1)酯化反應中制備提純的甲基丙烯酸碘醇酯，加入0. 1% -2%的偶 氮二異丁腈（AIBN)或BP0,0. 001 %-0.002%的聚硫醇或十二烷基硫醇作分子量調節劑， 60-75°C下攪拌反應24h，水洗干燥層析純化，即可得到自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯。
[0023] 其中，脫水劑為N，N'_二環己基碳二亞胺（DCC)或1-乙基-3(3-二甲基丙胺）碳 二亞胺（EDCI);催化劑為4-二甲氨基吡啶（DMAP)、鈦酸四丁酯、鈦酸四異丙酯中的任意一 種。
[0024] 自顯影骨水泥的制備方法步驟為：
[0025] (1)合成的自顯影丙烯酸碘醇酯進行細化處理，將自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯研 磨2~5小時，過400目篩；
[0026] (2)取過篩后的自顯影骨水泥粉體與普通聚甲基丙烯酸甲酯、BP0在混合機中，混 合均勻；
[0027] (3)將混合后的骨水泥粉體加入骨水泥液體調和，粉液比例為1. 5~2. 5:1 (g/ ml)，調和均勻后，注射或填充到所需部位。
[0028] 骨水泥可用于整形外科及骨質疏松性骨折固定、骨缺損填充，也可用作牙齒的基 托。
[0029] 本發明的優點：
[0030] 本發明利用非離子型顯影劑一一碘醇類化合物作為顯影性來源，在傳統的PMMA骨 水泥原料的制備過程中，利用化學鍵接枝非離子型顯影劑，得到了自顯影骨水泥原料，一方 面避免重金屬離子對人體的毒害，另一方面防止非離子型顯影劑在體內循環及排出迅速， 可長期顯影。
[0031] 骨水泥測試結果顯示，自顯影骨水泥有優良的機械性能和良好的生物相容性，所 制備的自顯影骨水泥固化時間6-15min，抗壓強度在50MPa以上，抗彎強度不小于40MPa;且 骨水泥X射線不透性效果良好。
【附圖說明】
[0032] 圖1自顯影骨水泥原料的制備示意圖：
[0033] (A)丙烯酸單體與碘海醇酯化制備甲基丙烯酸碘醇酯；
[0034] 反應方程式示意酯化反應，方程式中①~⑥表示反應位點。
[0035] (B)甲基丙烯酸碘醇酯與甲基丙烯酸甲酯共聚；
[0036] 反應方程式示意共聚過程，甲基丙烯酸甲酯含量可為0,此時表示得到自顯影聚甲 基丙烯酸碘醇酯過程。
[0037] 圖2自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯的紅外光譜圖；
[0038]自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯的紅外譜圖中出現苯環骨架的振動峰、強烈的酯基 峰。
[0039] 圖3骨水泥X-射線不透性測試。
【具體實施方式】
[0040] 下面結合實施例對本發明的內容作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限 于此。實施例1-4 :碘海醇作為顯影劑來源制備自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯
[0041]EDCI:DMAP:甲基丙烯酸：碘海醇比例為1. 2:0.5 :1 :2,溶于DMF中，40°C反應2h， 水洗干燥后濃縮柱層析純化，得到甲基丙烯酸碘醇酯，如圖1A所示。
[0042] 用正己燒洛解中制備提純的甲基丙稀酸醋，加入0. 1 %的AIBN，0. 002 %十二烷基 硫醇作分子量調節劑，60°C下攪拌反應24h，反應過程如圖1B所示，水洗干燥層析純化，即 可得到自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯。圖2自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯的紅外圖譜可以顯示 出，1493cm1、1600cm1處出現了屬于碘海醇的苯環骨架、1710cm1處出現明顯的酯基峰。黏 度法測定計算得知自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量約在11. 9萬。
[0043] 將自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨2小時，過400目篩，進行細化處理；取過篩后 的自顯影骨水泥粉體與BP0等在混合機中，混合6小時；將混合后的骨水泥粉體加入骨水泥 液體調和，粉液比例為2:1 (g/ml)。
[0044] 具體配比如下表1:
[0045]
[0046] 在（23±1) °C、相對濕度不低于40%條件下，將粉體與液體按比例混合，攪拌1~ 2min后，灌入固定模具中，固化后進行物理性能測試。其中壓縮試驗樣品尺寸為高12mm、直 徑6mm圓柱，彎曲試驗樣品尺寸為長約75mm、寬10mm、厚3. 3mm的板條。
[0047] 測試結果如下表2:
[0048]
[0049] 固化體制備成厚4_、直徑9_圓片，進行X射線不透性測試。結果如圖3所示，所 制備的自顯影性聚甲基丙烯酸酯具有X射線不透性，隨著自顯影性聚甲基丙烯酸酯含量增 加，顯影效果佳。
[0050] 實施例5-8 :碘佛醇作為顯影劑來源制備自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯
[0051]EDCI:鈦酸四丁酯：甲基丙烯酸：碘佛醇比例為1.2:0.5 :1 :1，