依魯替尼新晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及依魯替尼的新晶型及其制備方法，屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 依魯替尼（英文名Ibrutinib)，化學名為l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是一種不可逆的布魯 頓酪氨酸激酶（BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制劑，能夠抑制惡性B細胞的增殖、生 存，可用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL)和小細胞淋巴細胞淋巴瘤等疾病；其結構如式 (1)所示：
[0003]
[0004] PCT申請W02013184572公開了其多種晶型。但因藥物多晶型是藥品研發中的常見 現象，是影響藥品質量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、流動性、溶解度、儲存穩定 性、生物利用度等理化性質方面可能會有顯著不同，可能存在極大差異，會對藥物的儲存轉 移、應用、穩定性、療效等產生不同的影響；為了得到有效的晶型，需要對依魯替尼的結晶行 為進行全面的考察，以得到滿足生產要求的晶型。

【發明內容】

[0005] 發明概述
[0006] 本發明第一方面提供了依魯替尼的晶型A2和A3。
[0007] 本發明第二方面提供了依魯替尼的晶型A2和A3的制備方法。
[0008] 本發明第三方面提供了依魯替尼的晶型A2和/或A3在治療潛在的治療慢性淋巴 細胞白血病（CLL)和小細胞淋巴細胞淋巴瘤的藥物中的應用。
[0009] 本發明第四方面提供了包含依魯替尼的晶型A2的藥物組合物。
[0010] 術語定義
[0011] 本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定 義的本發明范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料 能夠用于實踐本發明。本發明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和 類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術語、術 語應用、所描述的技術等等），以本申請為準。
[0012] 應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行 了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見， 在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
[0013] 除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的 通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發 明。
[0014] 除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發明的目的，化學 元素與元素周期表CAS版，和1994年第75版《化學和物理手冊》一致。此外，有機 化學一般原理可參考〃 Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York:2007中的描述，其全部內容通過引用并入本 文。
[0015] 術語"包含"或"包括"為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其 他方面的內容。
[0016] 術語"晶型"用來描述固體化合物的存在狀態，描述晶體內部的離子、原子或分子 組成、對稱性質與周期排列規律的多種參量集合體。
[0017] 為把本發明所述的"晶型"的各種參數描述得更清楚，本發明通過對含基本上純凈 的某種"晶型"時的樣品進行測試各種參數并對所述晶型進行表征和鑒別。術語"基本上 純凈的"是指樣品中基本上均由一種主要晶型組成，基本上不含有另一種或另外多種其它 晶型或無定形，其主要晶型純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少 95 %，或至少98 %，或至少99 %。術語"基本上不含有一種或多種其它晶型或無定形"是指 其它晶型或無定形的含量在樣品總重量中百分比少于20 %，或少于10 %，或少于5 %，或少 于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0018] 術語"基本上如圖所示"是指基本上純凈的某種"晶型"其X-射線粉末衍射圖中至 少50 %，或至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少90 %，或至少95 %，或至少99 %的 峰出現在所給出的X-射線粉末衍射圖中。當樣品中某種晶型的含量逐漸降低時，其X-射線 粉末衍射圖中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會由于儀器的檢測靈敏度的因素而變少。
[0019] 術語"相對強度"是指將歸屬于某一晶型的一組衍射峰中的第一強峰的強度定義 為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
[0020] 在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖（XRPD)中的2 0 (又稱2theta)值均以 度（° )為單位。
[0021] 當提及圖譜和/或圖中數據，術語"衍射峰"是指本領域的技術人員不會歸屬于背 景噪音的一個特征。
[0022] 所述晶型的差示掃描量熱曲線（DSC)有實驗誤差，在一臺機器和另一臺機器之間 以及一個樣品和另一個樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會略有差別，實驗誤差或差別 的數值可能小于等于5°C，或小于等于4°C，或小于等于3°C，或小于等于2°C，或小于等于 1°C，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。
[0023] 所述晶型的X-射線粉末衍射峰，其X-射線粉末衍射圖譜的2 0或衍射峰的量 度有實驗誤差，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉 末衍射圖譜的2 0或衍射峰的量度可能會略有差別，所述實驗誤差或差別的數值可能是 +/-0. 2個單位或+/-0. 1個單位或+/-0. 05個單位，因此所述2 0或衍射峰的數值不能視為 絕對的。
[0024] 在本發明上下文中，使用"大約"或"約"等字眼時，每一個數字的數值有可能會出 現1%，2%，或5%等差異。
[0025] "環境溫度"是指事物所處位置周圍的自然溫度，所述環境溫度可以依據所處地 區、所處季節、所處時間有所不同，一般在大約_20°C -45°C之間。
[0026] "室溫"是指溫度在大約18°C -30°C，或大約20°C -25°C或大約22°C。
[0027] 術語"溶解溶劑"可以是單一溶劑或混合溶劑，指依魯替尼在該單一溶劑或混合 溶劑中的溶解度大于lg/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或 大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或 大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L, 或大于80g/L，或大于100g/L。在一些實施例中，依魯替尼在溶解溶劑中的溶解度比不 溶解溶劑大；在一些實施例中，溶解溶劑和不溶解溶劑對依魯替尼的溶解度之差大約為 10% ,20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或90% ;在一些實施例中，溶解溶劑對依 魯替尼的溶解度比不溶解溶劑大，大于10% ,20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或 90%〇
[0028] 術語"不溶解溶劑"是指能促進溶液達到過度飽和狀態或結晶的溶劑。在一些實 施例中，依魯替尼在不溶解溶劑中的溶解度小于〇.〇〇lg/L，或小于0.01g/L，或小于0.1 g/ L,或小于0? 2g/L,或小于0? 3g/L,或小于0? 4g/L,或小于0? 5g/L,或小于0? 6g/L,或小于 0. 8g/L,或小于lg/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/ L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
[0029] 發明詳述
[0030] 第一方面，發明人通過研究開發了依魯替尼的晶型，稱為晶型A2。
[0031] 依魯替尼的晶型A2,具有如下特性：其差示掃描量熱曲線曲線（DSC)在 185°C -2KTC處具有吸熱峰。
[0032] 在一些實施方式中，依魯替尼的晶型A2的差示掃描量熱曲線（DSC)在 190°C _205°C處具有吸熱峰。在一些實施方式中，依魯替尼的晶型A2的差示掃描量熱曲線 (DSC)在194°C _204°C處具有吸熱峰。在一些實施方式中，依魯替尼的晶型A2的差示掃描 量熱曲線（DSC)的吸熱峰峰頂值大約在201.3°C。在一些實施方式中，依魯替尼的晶