含二氟甲基的化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含二氟甲基的化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 通過向藥物分子中引入氟原子和氟烷基可以很好的增強其的脂溶性和代謝穩 定性，近些年來向分子中引入氟原子和氟烷基成為了藥物分子的合成設計中的發展方 向。在眾多的氟烷基中，二氟甲基由于其在生理活性上可以模擬羥基或者巰基而成為了 藥物分子設計中一類重要的氟烷基基團。因此向分子中引入二氟甲基成為了藥物化學 和有機氟化學中一個重要課題。但是已知報道的過渡金屬參與的直接二氟甲基化方法 比較少（背景文獻如下 ：&汗165卩.5.;他竹￥18，丄卩.丄八111.〇16111.5〇(3.2012，134,5524 ; b)Li,Z.-J. ；Cui,Z.-L. ；Liu,Z.-Q.Org.Lett. 2013, 15, 406 ；c)Prakash,G.K.S.； Ganesh,S.K. ；Jones,J.P. ；Kulkarni,A. ；Masood,K. ；Swabeck,J.K. ；01ah,G. A.Angew.Chem.Int.Ed. 2012, 51, 12090 ；d)Fujikawa,K. ；Fioka,Y. ；Kobayashi,A.； Amii,H.Org.Let. 2011, 13, 5560 ；e)Fujiwara,Y. ；Dixon,J.A. ；Rodriguez,R.A.； Baxter,R.D. ；Dixon,D.D.；ColIins,M.R. ；Blackmond,D.G. ；Baran,P.S.J.Am.Chem. Soc. 2012, 134, 1494.)，而且報道的方法步驟繁瑣、底物適用范圍窄、反應轉化率低、生產成 本高、不適合于工業化生產。例如，美國化學文摘（J.Am.Chem.Soc. 2012, 134, 5524-5527) 中報道了采用1-3當量的鹵化亞銅在氟化銫存在的條件下，120°C，4-丁基碘苯與TMSCF2H 進行反應制備含二氟甲基的化合物。但是該反應鹵化亞銅的用量大，反應溫度高，反應時間 長，適用的底物范圍窄，不適合于工業化生產。因此，尋找一種適用底物范圍廣、反應方法簡 單、反應條件溫和、轉化率高、原料廉價易得、適合于工業化生產的引入二氟甲基的方法是 目如急需解決的問題。

【發明內容】

[0003] 本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中帶有二氟甲基的化合物合成 方法步驟繁瑣、路線長、轉化率低、原料價格貴、生產成本高、不適合于工業化生產等缺陷， 而提供了一種含二氟甲基的化合物及其制備方法。本發明報道的二氟甲基化反應可以實 現和芳基碘、芳基溴以及天然產物（例如雌酮或維生素E)等多種芳基鹵代物實現二氟甲基 化，該類反應條件溫和，原料廉價易得、反應轉化率高、基團兼容性好，具有很好的市場應用 前景。
[0004] 本發明提供了一種含二氟甲基的化合物RCF2H的制備方法，其包括以下步驟：惰性 氣體保護下，在有機溶劑中，鈀催化劑、配體和堿存在的條件下，將化合物RX與三甲基二氟 甲基硅進行偶聯反應，得到含二氟甲基的化合物RCF2H即可；
[0005] RX+TMSCF2H-RCF2H
[0006] 其中，X為溴或碘，R為C5~C3。的芳基（優選C5~C1。的芳基，所述的"C5~C1。的
基、丙基或異丙基，所述的"c5~C3。的芳基"或所述的"C5~C3。的雜芳基"中的氫原子可以 被下列取代基中的一個或多個所取代：鹵素（例如氟、氯、溴或碘）、C1~C12的烷基（所述 的"C1~C12的烷基"優選C1~C6的烷基，所述的"C1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1 _戊基、2-戊基、3-戊基、I-己基、2-己基或3-己基）、 C5~C1。的芳基（所述的"C5~C1。的芳基"優選苯基）、鹵素取代的C5~C1。的芳基（所述 的"鹵素取代的C5~C1。的芳基"中所述的"C5~C1。的芳基"優選苯基，所述的"苯基"優 選3-苯基或4-苯基，所述的"鹵素取代的C5~C1。的芳基"中所述的"鹵素"例如氟、氯、 溴或碘，優選氟、氯或溴，所述的"鹵素"的個數優選1~2個，所述的"鹵素取代的C5~Ciq
烷基取代的C3~C12的雜環烷基"（所述的~C12的烷基取代的C3~C12的雜環烷基"中 所述的"Ci~C12的烷基"優選C1~C6的烷基，所述的"Ci~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1 _戊基、2-戊基、3-戊基、I-己基、2-己基或3-己基； 所述的"Ci~C12的烷基取代的C3~C12的雜環烷基"中所述的"C3~C12的雜環烷基"優選 雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數為1~3個的C3~C5的雜環烷基，所述的"雜原子為氧、
的"C1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1_戊基、2_戊 基、3-戊基、1-己基、2-己基或3-己基）。R2為C1~C2。的烷基（所述的~C2。的烷基" 優選C1~C1(j的烷基，所述的"C1~C1(j的烷基"例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、1-戊基、1_己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基或1-癸基）、C5~C1。的芳基（所述 的"C5~C1。的芳基"優選苯基）、"C5~C1。的芳基取代的C1~C2。的烷基"（所述的"c5~ C1。的芳基取代的C1~C2。的烷基"中所述的"C5~C1。的芳基"優選苯基；所述的"C5~C1O 的芳基取代的C1~C2。的烷基"中所述的"Ci~C2。的烷基"優選C1~C1。的烷基，所述的 "C1~C1。的烷基"例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、1-己基、 1-庚基、1-辛基、1-壬基或1-癸基；所述的"c5~C1。的芳基取代的C1~C2。的烷基"優選 節氧基）或"C3~C1(j的環烷基取代的C1~C2。的烷基"（所述的"C3~C1(j的環烷基取代的 C1~C2。的烷基"中所述的"Ci~C2。的烷基"優選C1~C1。的烷基，所述的"Ci~C1。的烷基" 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、 1-壬基或1-癸基；所述的"C3~C1。的環烷基取代的C1~C2。的烷基"中所述的"C3~C1O 的環烷基"優選C3~C6的環烷基，所述的"C3~C6的環烷基"優選環丙基；所述的"C3~C10
C12的烷基（所述的"Ci~C12的烷基"優選C1~C6的烷基，所述的"Ci~C6的烷基"例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己 基或3-己基）或C5~C1。的芳基（所述的"C5~C1。的芳基"優選苯基）。R9為C3~C12的 雜環烷基（所述的"C3~C12的雜環烷基"優選雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數為1~3 個的C3~C5的雜環烷基，所述的"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數為1~3個的C3~C5
[0009] 本發明中，所述的RCF2H進一步優選如下任一化合物，
[0012] 本發明中，所述的"惰性氣體保護"中所述的"惰性氣體"可以為本領域中該類操 作的常規保護氣體，本發明中優選氦氣、氖氣、氬氣和氮氣中的一種或多種。
[0013] 本發明中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類偶聯反應的常規有機溶劑，本發 明中特別優選醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和芳烴類溶劑中的一種或多 種。所述的醚類溶劑優選二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中的一種或 多種；所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷和/或1，2,-二氯乙烷；所述的酰胺類溶劑優選N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑優選乙腈；所述的芳烴類溶 劑優選甲苯。
[0014] 本發明中，所述的有機溶劑優選為除去氧的有機溶劑。有機溶劑除去氧的操作可 以按照本領域中有機溶劑除氧的常規操作，例如鼓泡除氧。
[0015] 本發明中，所述的有機溶劑與所述的RX的體積摩爾比優選lmL/mmol~IOOmL/ mmol〇
[0016] 本發明中，所述的TMSCF2H與所述的RX的摩爾比值優選5~1。
[0017] 本發明中，所述的鈀催化劑為本領域中偶聯反應中常用的鈀催化劑，本發明中優 選（二亞芐基丙酮）鈀（Pd(dba)2)、三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(dba)3)、四（三苯基 膦）鈀（Pd(PPh3)4)、氯化鈀（PdCl2)、溴化鈀（PdBr2)、碘化鈀（Pdl2)、醋酸鈀（Pd(OAc)2)、 三氟乙酸鈀（Pd(TFA)2)、一水合三氟甲磺酸鈀（Pd(OTf)2(H2O))、四乙腈合三氟甲磺 酸鈀（Pd(OTf) 2 (MeCN) 4)、四乙腈對甲苯磺酸鈀（Pd(OTs) 2 (MeCN) 4)、二乙腈合氯化鈀 (PdCl2 (MeCN) 2)、二苯腈合氯化鈀（PdCl2 (PhCN) 2)、四氨基合氯化鈀（PdCl2 (NH3) 4)、二（三苯 基膦）氯化鈀（PdCl2(PPh3)2)、四乙腈合氟硼酸鈀（Pd(BF4)2(MeCN)4)、硝酸鈀（Pd(N03)2)、 1，1'_雙（二苯基膦）二茂鐵二氯化把（(dppf)PdCl2)和二乙酰丙酮把（Pd(acac)2)中的 一種或多種。
[0018] 本發明中，所述的鈀催化劑與所述的RX的摩爾比值優選0. 0001~0. 1。
[0019] 本發明中，所述的堿為本領域中偶聯反應時與鈀催化劑相配合的常規堿，本發明 中優選無機堿，所述的無機堿優選叔丁醇鈉（NaOtBuh叔丁醇鉀（KOtBuh四甲基氟化銨 (Me4NF)、四丁基氟化銨（TBAF)、氟化鉀（KF)、氟化鈉（NaF)、氟化銣（RuF)、氟化銫（CsF)、叔 丁醇鋰（LiOtBu)、甲醇鈉（NaOMe)、甲醇鋰（LiOMe)和甲醇鉀（KOMe)中的一種或多種。
[0020] 本發明中，所述的堿與化合物RX的摩爾比值優選5~1。
[0021] 本發明中，所述的配體為本領域中與金屬鈀進行配合的常規配體，本發明中優 選1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵（dppf)、雙二苯基膦甲烷（dppm)、1，2雙（二苯基膦）乙 烷（(1??6)、1，3-雙（二苯基膦）丙烷（(1???)、1，1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（81仙?）、三 苯基膦（PPh3)、三叔丁基膦（PtBu3K三環己基膦（PCy3)、4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基 氧雜蒽（Xantphos)、雙（2-二苯基磷苯基）醚（DPEPhos)、（2-二環己基膦基-3, 6-二甲 氧基-2'，4'，6'-二叔丁基-1，I'-聯苯）[2-(2-氣基乙基苯基）]把（II) (BrettPhos)、 1，2, 3, 4, 5-戊苯基-1' -(二叔丁基憐基）二茂鐵（Q-Phos)、（R) -I- [ (S) _2_ (二環己基勝 基）二茂鐵基]乙基二環己基膦（Josiphos)、1，4-雙（二苯基膦）丁燒（dppb)、1，10菲羅 琳（1，l〇-phen)、2, 2-聯批陡（Bypyridine)和四甲基乙二胺（TMEDA)中的一種或多種。
[0022] 本發明中，所述的配體與鈀催化劑的摩爾比值優選3~0. 5。
[0023] 本發明中，所述的偶聯反應溫度優選25°C~150°C。
[0024] 本發明中，所述的偶聯反應進程可以采用本領域中的常規測試方法（例如TLC、 HPLC或NMR)進行監控，一般以化合物RX消失時為反應終點，反應時間優選1小時~48小 時。
[0025] 本發明中，所述的偶聯反應可以在添加劑存在的條件下進行，所述的添加劑為 本領域中與鈀催化劑進行配合使用的常規添加劑，本發明中優選1，3-雙（2, 6-二異丙 基苯基）-4,5_二氫咪唑氯化銀（SIPrAgCl)、1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）-咪唑氯化 銀（IPrAgCl)、1，3_ 雙（2, 4, 6-三甲苯基）-4,5-二氫咪唑氯化銀（SIMesAgCl)U, 3-雙 (2, 4, 6-三甲苯基）-咪唑氯化銀（ImesAgCl)、1，3_雙環己基-咪唑氯化銀（ICyAgCl)、 特戊酸銀（AgOPiv)、硝酸銀（AgNO3)、三氟甲磺酸銀（AgOTf)、六氟磷酸銀（AgPF6)、六氟銻 酸銀（AgSbF6)、四氟硼酸銀（AgBF4)、醋酸銀（AgOAc)、碳酸銀（Ag2CO3)、氧化銀（Ag2O)、氟 化銀（AgF)、氯化亞銅（CuCl)、溴化亞銅（CuBr)、碘化亞銅（CuI)、硫酸銅（CuSO4)、硝酸銅 (Cu(NO3)2)、氯化鐵（FeCl3)、氯化亞鐵（FeCl2)和硫酸亞鐵（FeSO4)中的一種或多種。
[0026] 本發明中，當所述的偶聯反應在添加劑存在的條件下進行時，所述的添加劑與所 述的RX的摩爾比值優選0. 001~1。
[0027] 本發明中，當X為碘時，優選采用以下反應條件：
[0028] 本發明中，所述的"惰性氣體保護"中所述的"惰性氣體"可以為本領域中該類操 作的常規保護氣體，本發明中優選氦氣、氖氣、氬氣和氮氣中的一種或多種。
[0029] 本發明中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類偶聯反應的常規有機溶劑，本發 明中特別優選醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和芳烴類溶劑中的一種或多 種。所述的醚類溶劑優選二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中的一種或 多種，進一步優選二氧六環和/或四氫呋喃。所述的鹵代烴類溶劑優選氯代烴類溶劑；所述 的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷和/或1，2, _二氯乙烷；所述的酰胺類溶劑優選N，N-二甲 基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑優選乙腈；所述的芳烴類溶劑優選甲 苯。所述的有機溶劑進一步優選二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、甲苯、二氧六環與的四氫呋喃的混合溶劑、二氧六環與乙腈的混合溶劑或二氧六環與乙 二醇二甲醚的混合