雜環化合物作為蛋白酪氨酸酶抑制劑的制作方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及具有通式I，II和III的化合物 及其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物，也涉及所包含所述化合物的藥物組合物以及 其作為蛋白酪氨酸酶抑制劑，尤其是作為C~Met抑制劑，在制備預防和治療C-Met異常相 關疾病。
【背景技術】：
[0002] 蛋白酪氨酸激酶己成為一種新的很有前景的抗腫瘤靶點。蛋白酪氨酸激酶是一 類具有調節多種重要的生物學功能過程的一組酶，包括細胞生長分化、器官形成、新生血管 形成、組1再生等蛋白酪氨酸激酶通過催化蛋白酪氨酸殘基的磷酸化發揮它們的生物學效 應，然后調節底物蛋白的生物活性。一類蛋白酪氨酸激酶的失調可能導致腫瘤生成和增 長，并進一步對腫瘤的生存和進化起著重要作用（BlrnneJHunterT.Oncogenickinase signaling[J.Nature，2001，411 (6835) :355365 :)。因此，與腫瘤密切相關的蛋白酪氨酸激 酶代表一類最重要的癌癥治療和藥物發展相關的蛋白靶點。受體型蛋白酪氨酸激酶Me是 肝細胞生長因子受體（HGFR)，由MET原癌基因編碼。成熟的Met由一條胞外的（X鏈（50Da) 和跨膜的P鏈（145KDa，將含激酶區的胞內段錨定在細胞膜上）組成異二聚體的結構發揮 功能。Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達和預后差緊密相關，如肺癌乳腺癌、結 腸癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌卵巢癌、腎癌、神經膠質瘤、黑色素瘤等。c-Met通過與其 配體HGF/SF相互作用或者通過其他途徑激活胞內段的酪氨酸激酶，誘導細胞增殖、侵襲、 遷移，神制細胞凋亡，促進血管生成，在腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用。不同于其 他激酶，c-Met可以與細胞表面其他腫瘤相關分子存在相互作例如整合素家族、死亡相關受 體、其他受體酪氨酸激酶等，從而交聯激活放大腫瘤相關效應，極大地促進了腫瘤的發生發 展，其中Met起到了樞紐的作用，抑制它就可以抑制多個腫瘤靶點發揮的效應。研究表明， 臨床應用的EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKls)獲得性耐藥正是由于MET基因擴增 激活ERBB3信號傳導通路而引起的。因此CMet抑制劑與EGFR神制劑的聯合用藥，能夠 延緩EGFR-TKls獲得性耐藥的產生，延長其臨床使用壽命，其具有重要的臨床意義。如前所 述，抑制e-Met信號通路是腫瘤治療的重要策略。目前已經發現了許多能夠有效阻斷HGF/ c-Met信號傳導途徑的化合物，Suge公司研發的一系列小分子化合物在納摩爾水平上能夠 抑制Met的激酶活性（W02005004607W02005004808W02005005378 及W02005010005)但是迄 今尚無這些化合物體內活性數據的報道SGX公司研發的SGX126由于腎毒性臨床一期研究 中斷試驗（W02008051808)，強生公司的三唑并噠嗪類化合物JNJ38877605 (W02007075567) 和輝瑞公司的PF042 903 0JS2007265272)已進入臨床一期研究，此外還有多個能有效阻斷 HGF/cMet信號傳導途徑的多靶點酪氨酸激酶抑制劑已經進入臨床研究，然而目前仍然沒 有該類小分子的cMei酪氨酸激酶抑制劑上市，因而有必要尋找更多安全有效的抑制劑。

【發明內容】

[0003] 本發明的一個目的在于提供具有通式I所示結構的化合物及其藥用鹽、其前藥、 其合物或溶劑合物。
[0005] 其中：
[0006] X選自C或N;
[0007] Arl和Ar2各自獨立選自被任選取代的環烷基，芳基，雜環，其中芳基或雜環其中 芳基或雜環可以被以下R"基團單取代或多取代，-OR'，-SR'，-NHR'，-NR' 2, -CN，-COOR'， -OC(0)R'，N(R' ) 2,-NHC(0)R'，-C(0)NE(R' ) 2,-NC(0) 2R'，-OC(0)N(R，）2,-S(0) 2R， 或-NHS(0)2R' ；R"選自H，鹵素，被任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選 取代的炔基，被任選取代的環烷基，-OR'，-SR'，-NHR'，-NR' 2, -CN，-COOR'，-OC(O)R'， N(R，）2，-NHC(0)R，，-C(0)NE(R，）2，-從：(〇)21?'，-〇(：(〇0(1?'） 2，-5(〇)21?'或-順5(〇)21?'； 以上R'選自H，被任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任 選取代的環烷基；
[0008] R選自H，-0H，F，C1，被任選取代的低級烷基，C1-C4烷氧基.
[0009] 本發明的另一個目的在于提供優選的，具有通式II所示結構的化合物及其藥用 鹽、其
[0011] 前藥、其水合物或溶劑合物。
[0012] 通式II
[0013] 其中：
[0014] Arl選自被任選取代的環烷基，芳基，雜環，其中芳基或雜環其中芳基或雜環可 以被以下R" 基團單取代或多取代，-OR'，-SR'，-NHR'，-NR' 2, -CN，-COOR'，-OC(O)R'， N(R，）2，-NHC(0)R，，-C(0)NE(R，）2，-從：(〇)21?'，-〇(：(〇0(1?'） 2，-5(〇)21?'或-順5(〇)21?'； R"選自H，鹵素，被任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任 選取代的環烷基，-OR'，-SR'，_NHR'，-NR'V-CN5-COOR'，-0C(0)R'，N(R' )2,-NHC(O) R，，-C(0)NE(R，）2,-NC(O) 2R'，-OC(O)N(R，）2,-S(O) 2R' 或-NHS(O) 2R'；以上R' 選自H，被 任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任選取代的環烷基；
[0015] R選自H，-Me.
[0016] 本發明的另一個目的在于提供優選的，具有通式III所示結構的化合物及其藥用 鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物。
[0018] 其中：
[0019] Arl選自被任選取代的環烷基，芳基，雜環，其中芳基或雜環其中芳基或雜環可 以被以下R" 基團單取代或多取代，-OR'，-SR'，-NHR'，-NR' 2, -CN，-COOR'，-OC(O)R'， N(R，）2，-NHC(0)R，，-C(0)NE(R，）2，-從：(〇)21?'，-〇(：(〇0(1?'） 2，-5(〇)21?'或-順5(〇)21?'； R"選自H，鹵素，被任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任 選取代的環烷基，-OR'，-SR'，_NHR'，-NR'V-CN5-COOR'，-0C(0)R'，N(R' )2,-NHC(O) R，，-C(0)NE(R，）2,-NC(O) 2R'，-OC(O)N(R，）2,-S(O) 2R' 或-NHS(O) 2R'；以上R' 選自H，被 任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任選取代的環烷基；
[0020] R選自H，-Me.
[0021] 本發明的另一個目的在于提供優選的，具有通式IV所示結構的化合物及其藥用 鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物。
[0023] 其中：
[0024] Arl選自被任選取代的環烷基，芳基，雜環，其中芳基或雜環其中芳基或雜環可 以被以下R" 基團單取代或多取代，-OR'，-SR'，-NHR'，-NR' 2, -CN，-COOR'，-OC(O)R'， N(R，）2，-NHC(0)R，，-C(0)NE(R，）2，-從：(〇)21?'，-〇(：(〇0(1?'） 2，-5(〇)21?'或-順5(〇)21?'； R"選自H，鹵素，被任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任 選取代的環烷基，-OR'，-SR'，_NHR'，-NR'V-CN5-COOR'，-0C(0)R'，N(R' )2,-NHC(O) R，，-C(0)NE(R，）2,-NC(O) 2R'，-OC(O)N(R，）2,-S(O) 2R' 或-NHS(O) 2R'；以上R' 選自H，被 任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任選取代的環烷基；
[0025]R選自H，-Me.
[0026] 本發明的另一個目的在于提供優選的，具有通式V所示結構的化合物及其藥用 鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物。
[0028]其中：
[0029]Arl選自被任選取代的環烷基，芳基，雜環，其中芳基或雜環其中芳基或雜環可 以被以下R" 基團單取代或多取代，-OR'，-SR'，-NHR'，-NR' 2, -CN，-COOR'，-OC(O)R'， N(R，）2，-NHC(0)R，，-C(0)NE(R，）2，-從：(〇)21?'，-〇(：(〇0(1?'） 2，-5(〇)21?'或-順5(〇)21?'； R"選自H，鹵素，被任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任 選取代的環烷基，-OR'，-SR'，_NHR'，-NR'V-CN5-COOR'，-0C(0)R'，N(R' )2,-NHC(O) R，，-C(0)NE(R，）2,-NC(O) 2R'，-OC(O)N(R，）2,-S(O) 2R' 或-NHS(O) 2R'；以上R' 選自H，被 任選取代的低級烷基、被任選取代的低級烯基、被任選取代的炔基，被任選取代的環烷基；
[0030]R選自H，-Me.
[0031]定義：
[0032] 如本文所用，
[0033] "低級烷基"是指含1-6個碳原子的烷烴衍生基團（alkane-derivedradical)(除 非特別定義），包括直鏈烷基或支鏈烷基。所述直鏈或直鏈烷基在任何可用點（available point)上被連接（attached)以形成穩定的化合物。在許多實施例中，所述低級烷基是含 1-6、1-4或1-2個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基 等。除非另有說明，"被取代的低級烷基"(substitutedlowe