具有5,2’-二羥基-4’-甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物，具體 涉及B環鹵代3-香葉基-5, 2' -二羥基-4' -甲氧基黃酮及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 宮頸癌是對女性健康和生活質量危險最大的疾病之一，因此尋求高效、高選擇和 毒副作用小的抗宮頸癌藥物是藥物研究的主要方向。黃酮類化合物是一類存在于自然界 的、具有2-苯基色原酮結構的化合物，其生物活性多種多樣，并具有很強的藥理活性。有研 究表明，黃酮類化合物具有抗腫瘤活性，在肺癌、結腸癌、乳腺癌等治療和預防中發揮重大 作用，其阻止癌細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抗氧化活性、抑制新生血管形成等機制。但是 目前獲取黃酮類化合物主要是通過中藥提取，靠分離提取進行量產比較困難，并且黃酮類 化合物結構復雜，作用位點多，造成針對選擇性差，其作用機制、物質基礎均沒有明確的理 論解釋，故結構式、靶向性均具有不可操控性。
[0003] 因此，通過化學合成對其結構改造修飾，尋找一種活性更好、副作用更小的多靶 點、多環節、多效應的改性黃酮類化合物，增強其特定藥理活性以治療宮頸癌是目前亟需解 決的技術難題。

【發明內容】

[0004] 作為各種廣泛且細致的研究和實驗的結果，本發明的發明人已經發現，在合成過 程工藝中控制柱層析的體積比，所述化合物有助于提高治療宮頸癌的性能。基于這種發現， 完成了本發明。
[0005] 本發明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優 點。
[0006] 本發明還有一個目的是提供一種具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮 骨架的衍生物，其具有良好的抗宮頸癌活性，多靶點、多環節、多相應，毒性低，不易產生耐 藥性。
[0007] 本發明還有一個目的是提供一種所述具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基 黃酮骨架的衍生物的制備方法，通過鹵代、甲基化、酰化、重排、香葉基化、關環、脫甲基，制 備方法簡單、容易控制，提高所述具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍 生物的靶點，以便獲得更好的選擇性和活性。
[0008] 為了實現根據本發明的這些目的和其它優點，提供了一種具有5, 2' -二羥 基_4'_甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物，該衍生物具有以下化學通式（I)或其藥學上 可接受的鹽；
[0009]
[0010] 其中，R為-Cl或-Br。
[0011] -種具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物的制備方法， 包括以下步驟：
[0012] 步驟一、將2, 4-二甲氧基苯甲酸溶解于醋酸中，進行鹵代反應后，采用柱層析，Vw 油醚):V(乙酸乙醋）=3:1，得白色固體狀白勺弟一中間廣物；
[0013] 步驟二、以2, 6-二羥基苯乙酮為原料，進行甲基化反應，采用柱層析，V^M8i):V^ s乙醋)=10:1，得黃色晶體狀的第二中間產物；
[0014] 步驟三、取所述第一中間產物和二氯亞砜，減壓旋蒸，加入溶解有所述第一中間產 物的無水吡啶中，進行酰化反應，重排反應后，采用柱層析，Vwmso:V(= 2:1，得到黃 色固體狀的第三中間產物；
[0015] 步驟四、取所述第三中間產物進行香葉基化反應，采用柱層析，V^M8i):V =3:1，得黃色液體狀的第四中間產物；
[0016] 步驟五、取所述第四中間產物進行關環反應，采用柱層析，V^M8i):V = 3:1，得黃色液體狀的第五中間產物；
[0017] 步驟六、取所述第五中間產物溶解于六甲基磷酰三胺中，進行脫甲基反應，柱層 析，:V(乙酸乙gw= 6:1，得到黃色液體狀的目標廣物。
[0018] 優選的是，所述的具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物 的制備方法，所述步驟一中的鹵代反應具體包括：將18~22重量份2, 4-二甲氧基苯甲酸 溶解于醋酸中，緩慢加入14~22重量份N-氯代丁二酰亞胺于75~85 °C反應5~7h，冷 卻加入碳酸氫鈉，調節pH至5. 5~6. 5,加入乙酸乙酯萃取有機相，分別用水、飽和食鹽水洗 滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析得所述第一中間產物，所述第一中間產物結構 經IR，NMR和MS分析確定。
[0019] 優選的是，所述的具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物 的制備方法，所述N-氯代丁二酰亞胺可以用N-溴代丁二酰亞胺代替。
[0020] 優選的是，所述的具有5, 2'-二羥基_4'_甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物的 制備方法，所述步驟二中的甲基化反應具體包括：將90~110重量份2, 6-二羥基苯乙酮溶 解于600~700重量份無水丙酮中，于圓底燒瓶中攪拌3~6min，加入98~101重量份無 水碳酸鉀攪拌8~12min，用恒壓滴液漏斗25~35min內滴加88~92重量份硫酸二甲酯， 回流反應5~7h，冷卻至室溫，用鹽酸調節PH值到2,用乙酸乙酯萃取有機相，依次用水、飽 和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析得所述第二中間產物，所述第二中 間產物結構經IR，NMR和MS分析確定。
[0021]優選的是，所述的具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物 的制備方法，所述步驟三中的酰化反應，重排反應具體指：取14~20重量份所述第一產物 于圓底燒瓶中，加入40~42重量份二氯亞砜，回流0. 8~I. 2h，減壓旋蒸除去過量二氯亞 砜，然后加入溶解有13~17重量份所述第二中間產物的無水吡啶，70~100°C反應1. 5~ 2. 5h，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，依次用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌有機相，再用無水硫 酸鈉干燥，減壓去除溶劑，得中間化合物，所述中間化合物不經純化，將其溶解在吡啶中，加 入5~9重量份預熱過的氫氧化鉀粉末，90~IKTC反應20~40min，冷卻加入乙酸乙酯萃 取，依次用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析得所述第三 中間產物，所述第三中間產物結構經IR，NMR和MS分析確定。
[0022] 優選的是，所述的具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物 的制備方法，所述步驟四中的香葉基化反應具體指：將7~16重量份所述第三中間產物溶 解于丙酮溶液中，加入15~18重量份碳酸鉀回流8~12min，滴加5~14. 5重量份香葉基 溴，回流2~4h，冷卻至室溫，減壓旋干溶劑，加入乙酸乙酯萃取有機相，分別水、飽和食鹽 水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后柱層析得所述第四中間產物，所述第四中間產物結構 經IR，NMR和MS分析確定。
[0023]優選的是，所述的具有5, 2'-二羥基-4'-甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物 的制備方法，所述步驟五中的關環反應具體指：將6~13重量份所述第四中間產物溶于 140~160重量份甲醇中，滴加3~5滴濃硫酸，回流2~4h，減壓蒸出溶劑，加入乙酸乙酯 萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，之后柱層析得第五中間產物，所述第五中間產 物結構經IR，NMR和MS分析確定。
[0024]優選的是，所述的具有5, 2'-二羥基-4'-甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物 的制備方法，所述步驟六中的去甲基反應具體指：氬氣保護下將3~4重量份乙硫醇溶解于 45~55重量份六甲基磷酰三胺攪拌8~12min，加入濃度為2~3M的正丁基鋰反應25~ 35min，將溶解有1~7重量份所述第五中間產物的六甲基磷酰三胺溶液加入到新制備的乙 硫基鋰中，60~80°C反應5~7h，加入50~70重量份飽和氯化銨淬滅反應，用乙酸乙酯萃 取有機相，飽和氯化鋰洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后柱層析得目標產物，目標產物結 構經IR，NMR和MS分析確定。
[0025] 一種具有5, 2'-二羥基-4'-甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物的用途，用于 制備治療宮頸癌的藥物。
[0026] 本發明至少包括以下有益效果：
[0027]第一、黃酮類化合物干預細胞轉到過程中的酶活性，從而抑制宮頸癌細胞增殖，且 對正常細胞無毒害作用，能夠表現出抗氧化作用和正向免疫調節作用，由于具有多個可被 取代的位置，可被改性以獲取能夠增強其特定藥理活性的抗宮頸癌藥物；
[0028]第二、取消A環7位的氧代，引入A環、B環碳代以及C環3位香葉基，選擇性碳代香 葉基化，提高了黃酮類化合物的生物活性，具有好的抗宮頸癌的功效和微弱的細胞毒性；
[0029]第三、鹵素藥物對惡性腫瘤細胞尤為敏感，引入B環鹵代，避免與香葉基形成較大 的斥力，保證化合物的穩定性，并且與骨架協同作用，能夠很好地抑制、消除宮頸癌細胞活 性；
[0030] 第四、本發明使用的制備方法操作簡單、反應時間短，制備的化合物純度高、形態 好。
[0031] 本發明的其它優點、目標和特征將部分通過下面的說明體現，部分還將通過對本 發明的研究和實踐而為本領域的技術人員所理解。
【具體實施方式】
[0032] 下面結合實施例對本發明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書 文字能夠據以實施。
[0033] 實施例1:
[0034] 具有5, 2' -二羥基-4' -甲氧基-3-香葉基黃酮骨架的衍生物，目標產物II結構 式如下：
[0035]
[0036] 步驟一、將I.823g2, 4-二甲氧基苯甲酸溶解于醋酸中，緩慢加入I.422gN-氯代 丁二酰亞胺于75°C反應5h，冷卻加入碳酸氫鈉，調節pH至5. 5,加入乙酸乙酯萃取有機相， 分別用水、飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析：):v (ZJiZJSi：)= 3:1，得白色固體狀的第一中間產物（I.931g產率83. 81% )，結構經IR，NMR和MS分析確 定，結構式如下：
[0037]
[0038] 步驟二、將9. 12g2, 6-二羥基苯乙酮溶解于70mL無水丙酮中，于圓底燒瓶中攪拌 3min，加入9. 821g無水碳酸鉀攪拌8min，用恒壓滴液漏斗25min內滴加8. 816g硫酸二甲 酯，回流反應5h，冷卻至室溫，用鹽酸調節PH值到2,用乙酸乙酯萃取有機相，依次用水、飽 和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析：):Vate? ：) = 1〇: 1，得黃色 晶體狀的第二中間產物（9. 461g，產率87. 29% )，結構經IR，NMR和MS分析確定，結構式如 下：
[0039]
[0040] 步驟三、取I. 720g所述第一產物于IOOmL圓底燒瓶中，加入4. 052g二氯亞砜，回 流0. 8h，減壓旋蒸除去過量二氯亞砜，然后加入溶解有I. 327g所述第二中間產物的無水吡 啶，70°C反應1. 5h，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，依次用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌有機相， 再用無水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，得中間化合物，所述中間化合物不經純化，將其溶解 在吡啶中，加入0. 519g預熱過的氫氧化鉀粉末，90°C反應20min，冷卻加入乙酸乙酯萃取， 依次用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析:v 2:1，得到黃色固體狀的第三中間產物（I.721g產率54.41% )，結構經IR，NMR和MS 分析確定，結構式如下：
[0041 ]
[0042] 步驟四、將I. 316g所述第三中間產物溶解于丙酮溶液中，加入I. 518g碳酸鉀回流 8min，滴加I. 251g香葉基溴，回流2h，冷卻至室溫，減壓旋干溶劑，加入乙酸乙酯萃取有機 相，分別水、飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，之后柱層析VW?M):V 3:1， 得黃色液體狀的第四中間產物（I. 516g產率75. 78% )，結構經IR，NMR和MS分析確定，結 構式如下：
[0043]
[0044] 步驟五、將0. 921g所述第四中間產物溶于17mL