專利名稱：：6－甲氧基－1h－苯并三唑－5－甲酰胺衍生物、其制造方法及含有該衍生物的醫藥組合物的制作方法
技術領域：
：本發明是關于兼有良好的鎮吐作用和消化道機能亢進作用且中樞抑制作用弱的、新的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，更具體地說是關于酰胺部分(-CONH-)的氮原子被7、8或9員環的1-取代-氮雜環烷-3-基取代的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物、其制造方法和該衍生物的醫藥組合物以及新的中間體。
背景技術：
：特開平2-104572中指出，由下列〔A〕表示的化合物具有消化道機能亢進作用，可用來作為鎮吐劑或消化道機能亢進劑。〔式中，R1表示低級烷基或者未取代或有取代基的芳基(低級)烷基，R2表示羥基、烷氧基、鏈烯基氧基、環烷基氧基或具有取代基的烷氧基(該取代基是鹵原子、羥基或羰基)，R3表示氨基、二取代氨基或酰氨基，R4表示鹵原子，或者R3和R4也可以一起形成-NH-N＝N-，R5表示氫原子或低級烷基，X表示單鍵或低級亞烷基，Y表示單鍵、由-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR6-表示的基，其中，R6表示低級烷基或者末取代或具有取代基的芳基(低級)烷基，或者也可以與R1一起形成亞乙基，n表示1或1，虛線表示Y是-CH2-、n是0時根據情況存在的雙鍵。但是，(1)Y是-NR6-或單鍵時，N表示1，(2)Y是-O-時，n表示1，(3)Y是單鍵或-CH2-、n是0時，R1表示未取代或具有取代基的芳基(低級)烷基，(4)n是0時，X表示低級亞烷基。〕但是，上述文獻中公開的內容并未涉及兼有下述(I)式表示的1H-苯并三唑骨架和含氮7員-、8員-或9員-脂肪族環的本發明化合物，特別是旋光體及其藥理作用。特開昭52-83737中指出，由下述〔B〕是表示的化合物具有很強的條件回避抑制作用、阿樸嗎啡重復行動抑制作用和去氧麻黃堿重復行動抑制作用，可用來作為中樞抑制藥，特別是抗精神病藥。(式中，A-CO表示4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基、5-磺酰基-2-甲氧苯甲酰基或2-甲氧基-4，5-偶氮亞氨基苯甲酰基，B表示烯丙基(allyl基)或者有或沒有取代基的芐基，m表示1或2。)另外，特開昭52-100473中公布了由下列〔C〕式表示的化合物。(式中，R1表示低級烷氧基，R2表示有或沒有取代基的芐基，m表示1或2。)但是，上述[B]式和[C]式表示的化合物，酰胺部分(-CONH-)上結合的環是5員環或6員環，并且構成該環的氮原子被烯丙基或芐基所取代，這一點與本發明的具有下述(I)式的化合物的結構不同，其藥理作用與本發明的化合物也完全不同。另外，4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-甲氧基苯甲酰胺〔商品名甲氧氯普胺；例如參見MerckIndex，第11版，6063(1989)〕，兼有鎮吐作用和消化道機能亢進作用，以往一直作為消化道機能改善藥，用來治療和預防各種消化系統疾病或伴隨治療而產生的各種消化系統機能異常。但是現已發現，甲氧氯普胺的副作用是基于多巴胺D2受體拮抗作用的中樞抑制作用，因此臨床上難以使用。隨著社會生活的復雜化和高齡社會的到來，受消化系統疾病困撓的患者日益增多，迫切希望研制出中樞抑制作用較低并且兼有良好的鎮吐作用和消化道機能亢進作用的化合物。發明概述本發明人反復進行了潛心的研究，結果發現，酰胺部分(-CONH-)的氮原子被7、8或9員環的1-取代-氮雜環鏈烷-3-基取代的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，特別是立體構型是R的(R)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，不僅兼有良好的鎮吐作用和消化道機能亢進作用，而且中樞抑制作用比較弱，從而完成了本發明。本發明的目的是，提供兼有良好的鎮吐作用和消化道機能亢進作用的、新的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，特別是立體構型是R的(R)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物。本發明的另一目的是，提供該化合物的制造方法。本發明的又一目的是，提供含有該化合物的醫藥組合物。本發明還有一個目的是提供可用于制造該化合物的新的中間體。本領域的專業人員讀了下述說明就可以理解上述發明目的及其它目的和優點。根據本發明，提供了由下述(I)式表示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其可藥用的酸加成鹽以及含有它們的醫藥組合物。〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，N表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS(外消旋體)或成為旋光物的R或S。〕另外，本發明還提供了用來作為制造(I)中R2是氫原子的化合物的中間體的(II)的化合物及其酸加成鹽(式中，R3表示氨基的保護基，R1、N和波紋線與上述(I)式中含義相同。)此外，本發明還提供了可用于制造(I)式的本發明化合物的、由下述(IV)表示的中間體、(式中R1、n和波紋線的含義與上述(I)式相同。)及其酸加成鹽，特別是上述(I)式中立體構型是R的化合物的中間體的(IVa)式的化合物及其酸的加成鹽。(式中，R1和N的含義與上述(I)式中相同。)(I)式化合物的可藥用的酸加成鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等對人體無害的無機酸鹽，以及草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等對人體無害的有機酸鹽。(I)式化合物及其酸加成鹽有時也可以以水合物或溶劑化物的形式存在，這些水合物及溶劑化物也包括在本發明中。具體地說，例如可以舉出1/4水合物、1/2水合物、1水合物、3/2富馬酸鹽·1/4水合物、3/2富馬酸鹽·1/2水合物、2富馬酸鹽·1/2水合物等。本發明的中間體即(II)式和(IV)式或(IVa)式的化合物的酸加成鹽，例如可以舉出上面所述的藥理學上允許的酸加成鹽。(II)式和(IV)式或(IVa)式的化合物及其酸加成鹽有時也可以以水合物或溶劑化物的形式存在，這些水合物和溶劑化物也包括在本發明中。(I)式的化合物及其酸加成鹽是以結晶形式獲得時，有時候存在多種同質多晶，這些同質多晶也包括在本發明中。(I)式中R2是氫原子的化合物，在6-甲氧基-1H-苯并三唑部分中，被認為是以下述(I′)或(I”)表示的互變異構體的形式存在，因此，這些互變異構體也包括在本發明的化合物中。〔式中Az表示下述〔D〕式表示的基團，(式中，R1、n和波紋線與上述相同。)〕(I)式中的R2是氫原子的本發明的化合物的結構由(Ia)式表示，化學名也是基于它而命名的。另外，(I)式中的R2是甲基或乙基的化合物，不存在上述的互變異構現象。本說明書中所述的“鹵原子”，是指氟、氯、溴和碘。“烷基”的具體例子可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基。“烷氧基”的具體例子可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。“低級烷酰基”的具體例子可以舉出乙酰基、丙酰基。“低級烷氧羰基”的具體例子可以舉出甲氧羰基、乙氧羰基。“可以被取代的芐基”，是苯基部分可以被上述鹵原子、C1-C3的烷基和C1-C3的烷氧基的1個或2個所取代的芐基，例如可以舉出芐基，2-、3-或4-氯芐基，3-溴芐基，4-氟芐基，2，4-或3，4-二氯芐基，4-甲芐基，2-，3-或4-甲氧芐基等。“可以被取代的芐氧羰基”，是苯基部分可以被上述鹵原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基和硝基等的1個或2個所取代的芐氧羰基，例如可以舉出芐氧羰基，4-氯芐氧羰基，4-溴芐氧羰基，2，4二氯芐氧羰基，4-甲氧芐氧羰基。“氨基的保護基”是指可以通過水解或加氫分解脫離的保護基，例如可以舉出上述的低級烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基、可以被取代的芐基、可以被取代的芐氧羰基，優先選用芐基和乙酰基。作為上述(I)式表示的本發明化合物的優選化合物，例如可以舉出下列化合物及其藥理學上允許的酸加成鹽N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、(R)-1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、N-(1-乙基-1H-七氫吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺N-(1-乙基-1H-七氫吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺N-(1-乙基-1H-八氫吖壬因(アゾニン)-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺作為進一步優選的化合物，可以舉出(I)式中的R1是乙基、R2是氫原子或甲基的化合物。至于立體構型，優選的是(I)式中波紋線結合的碳原子的立體構型是外消旋體(RS)或旋光體(R)的化合物，特別是立體構型是R的化合物。另外，關于氮雜環烷環的大小，可以是7員環、8員環和9員環中的任一種，優選的是7員環、即(I)式中N是1的化合物。在上述化合物中，特別優選的化合物可以舉出下面所示的化合物及其藥理學上允許的酸加成鹽。(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(下述化合物7)，以及(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(下述化合物2)。除了上述化合物外，作為本發明所包括的其它優選化合物的具體例子可以舉出下列化合物及其藥理學上允許的酸加成鹽(R)-N-(1-乙基-1H-七氫吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺；(R)-N-(1-乙基-1H-八氫吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺；(R)-N-(1-乙基-1H-七氫吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺；(R)-N-(1-乙基-1H-八氫吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺。本發明的化合物，例如可以用下述方法制造。制法(a)(I)式的化合物可以按以下所述制造，將下述(III)式(式中，R2a表示氫原子、甲基、乙基或氨基的保護基。)表示的化合物或其反應性衍生物與下述(IV)式(式中，R1、N和波紋線含義與上述(I)式中相同。)表示的化合物反應，然后，在這種場合使用(III)式中R2a式氨基的保護基的化合物時，將該生成物水解或加氫分解，使R2a轉變成氫原子，制成(I)式的化合物。上述(III)式的化合物與(IV)式的化合物的反應，可以采用公知的酰胺化反應進行。作為(III)式化合物的反應性衍生物，例如可以舉出低級烷基酯(特別是甲基酯)、活性酯、酸酐、酰鹵(特別是酰氯)〔其中，在使用(III)式中R2a是氫原子的化合物的場合，不包括酸酐和酰鹵〕。作為活性酯的具體例子，例如可以舉出對硝基苯酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基酞酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、8-羥基喹啉酯、2-羥基苯酯、2-羥基-4，5-二氯苯基酯。上述酸酐可以使用對稱酸酐或混合酸酐，混合酸酐的具體例子可以舉出與氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等氯甲酸烷基酯的混合酸酐，與氯甲酸芐酯等氯甲酸芳烷基酯的混合酸酐，與氯甲酸苯酯等氯甲酸芳基酯的混合酸酐，與異戊酸、三甲基乙酸等鏈烷酸的混合酸酐。上述R2a的氨基的保護基，例如可以使用能通過水解或加氫分解脫離的保護基，例如低級烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基、可以被取代的芐基、可以被取代的芐氧羰基，優先選用乙酰基。在使用(III)式的化合物本身的場合，例如可以在N，N′-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二琥珀酰亞胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二對苯二酚、二苯基磷酰基疊氮化物、丙膦酸酐等縮合劑的存在下進行反應。在使用N，N′-二環己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽作為縮合劑的場合，也可以添加N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亞胺等后進行反應。(III)式的化合物或其活性衍生物與(IV)化合物的反應，可以在溶劑中或沒有溶劑的條件下進行。所用溶劑可根據原料化合物的種類適當加以選擇，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類，乙醇、異丙醇等醇類，乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇，水等，這些溶劑可以分別單獨使用，或2種以上混合使用。該反應根據需要可以在堿的存在下進行，堿的具體例子可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等有機堿，也可以過量兼用(IV)式的化合物。反應溫度根據所用原料化合物的種類而有所不同，通常是約-30℃～約200℃，優選的是約-10℃～約150℃。通過(III)式中R2a是氨基的保護基、例如是低級烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基或可以被取代的芐氧羰基的化合物與(IV)式化合物的反應，得到(I)式中R2是對應的保護基的化合物時，使該生成物水解，可以轉變成(I)式中R2是氫原子的化合物。水解反應可按常規方法進行，例如在適當的溶劑中及酸性或堿性條件下與水接觸進行水解。溶劑例如可以使用甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，二噁烷，水或它們的混合液。用于形成酸性的酸的具體例子可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸等有機酸，以及硅膠等。在使用(III)式中R2a是乙酰基的化合物的場合，使用硅膠脫去乙酰基，可以容易地轉變成R2是氫原子的化合物。另外，用于形成堿性的堿的具體例子可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽。反應溫度通常是約20℃～約100℃。通過(III)式中R2a是氨基的保護基、例如是可以被取代的芐基或可以被取代的芐氧羰基的化合物與(IV)式化合物的反應，得到(I)式中R2是對應的保護基的化合物時，使該生成物加氫分解，可以轉變成(I)式中R2是氫原子的化合物。該加氫分解反應可按常規方法進行，例如在適當的溶劑中及有鈀-炭、阮內鎳等催化劑存在下與氫反應。溶劑例如可以使用甲醇、乙醇等醇類，乙酸，二噁烷，四氫呋喃，水或它們的混合液。反應溫度通常是約0℃～約80℃，可以在常壓和加壓下進行。(III)式中R2a是氫原子或氨基的保護基(低級鏈烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基或可以被取代的芐氧羰基)的化合物及其活性衍生物，例如可以采用特開昭51-80858(US4039672)中記載的方法或參照該方法來制造。(III)式中R2a是甲基、乙基或氨基的保護基(可以被取代的芐基)的化合物可以用下述方法制造，即以4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸為起始原料，按照下述流程圖4的工序1的方法，使用丙胺等適當的胺類，得到對應的適當的酰胺體，然后按下述流程圖4的工序2和3的方法導入甲基、乙基或可以被取代的芐基，隨后使生成物還原，再按下述制法(b)所述的方法制造對應的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，接著用常規方法進行水解即可制成。下面說明(IV)式化合物的制造方法的具體例子。(IV)式中n是1的化合物，例如可采用下述流程圖1所示的方法制造流程圖1(式中，TR表示三苯甲基，X表示醇的活性酯殘基，R1與上面所述相同，另外，波紋線與上述同樣表示外消旋體或旋光物。)工序1(A)式的化合物與氯三苯甲烷的反應可以在適當的溶劑中及堿存在下進行，所用的溶劑和堿可以舉出上述制法(a)中所述的具體例子。反應溫度通常是約-10℃～約150℃，優選的是約0℃～約100℃。另外，原料化合物即(A)式的R和S異構體，可以使用市售的旋光物或市售的外消旋體，按照例如J.Org.Chem.，44，4841-4847(1979)中記載的方法進行光學拆分，或者使用旋光性的賴氨酸，例如按照Synthesis，1978，614-616中所記載的方法進行制造。這些光學拆分或旋光物的合成方法已為人們所公知。工序2(C)式的化合物，可以通過使用氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉等金屬氫化物將(B)式的化合物還原來制造。所用溶劑的具體例子可以舉出乙醚、四氫呋喃等醚類，苯、甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類。反應溫度根據所用金屬氫化物的種類而有所不同，通常是約-10℃～約100℃，優選的是約0℃～約50℃。工序3(C)式的化合物與由式R1-X表示的R1導入劑的反應，可在適當的溶劑中及堿存在下進行。由X表示的醇的活性醇殘基例如可以舉出氯、溴、碘等鹵原子，甲磺酰氧基等低級烷基磺酰氧基，苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。溶劑的具體例子可以舉出苯、甲苯等芳香族烴類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，四氫呋喃、二噁烷等醚類，乙醇、異丙醇等醇類，乙腈，氯仿，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜或它們的混合液。所用堿的具體例子可以舉出上述制法(a)中所述的具體例子。另外，在R1導入劑(R1-X)中X是氯或溴時，如果添加碘化鈉、碘化鉀等堿金屬碘化物，反應可以順利地進行。反應溫度根據所用R1導入劑的種類而有所不同，通常是約0℃～約200℃，優選的是約80℃～約150℃。工序4本工序的反應，可以在適當的溶劑中、使用稀鹽酸、稀硫酸等無機酸進行。所用溶劑的具體例子可以舉出甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，丙酮，乙腈，乙二醇或它們的混合液。反應溫度根據所用原料化合物的種類而有所不同，通常是約0℃～約100℃。(IV′)式的化合物可以通過將上述流程圖1中工序2的還原反應與工序3的R1的導入反應調換來制造，即在(B)式的化合物中導入R1(工序2′)，然后還原(工序3′)得到(D)式的化合物。在上述工序2′的反應中，最好是使用氫化鈉等強堿來代替上述制法(a)中所述的堿，另外，在工序3′的還原反應中，例如最好是使用氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。(IV)式中n是2或3的化合物，例如可以按照下述流程圖2所示的方法制造。流程圖2(式中，Y表示鹵原子，n′表示2或3，R1和X同上。)上述流程圖2中的工序1，例如可以以市售的2-氮雜環辛酮或2-氮雜環壬酮為起始物質，與上述流程圖1中所示方法的工序2′同樣進行。工序2的鹵化，例如可以按照J.Am.Chem.Soc.，80，6233-6237(1958)記載的方法進行，工序3和工序4例如可以按照Helv.Chim.Acta，41，181-188(1958)記載的方法進行。(IV)式的化合物還可以按下述流程圖3所示的方法制造。流程圖3(式中，R1、Tr和n含義同上。)上述流程圖3中的工序1，可以在適當的溶劑中用強堿使(E)式的化合物產生陰離子后，與干冰反應來進行。工序2的從羧基到氨基的轉變，可按以下所述進行，即在適當的溶劑中使氯甲酸乙酯和疊氮化鈉與(F)式的化合物反應，然后將生成的酰基疊氮物加熱形成異氰酸酯，隨后使酸作用。工序3的三苯甲基化、工序4的還原和工序5的三苯甲基的脫保護，可分別與上述流程圖1的工序1、工序2和工序4同樣進行。另外，(E)式的原料化合物，可以以ε-己內酰胺、2-氮雜環辛酮或2-氮雜環壬酮為起始原料按流程圖2的工序1的方法制造。采用上述流程圖1所示的方法，原料化合物(A)中的立體構型在(IV′)式所示的最終生成物中被保持下來。另一方面，用流程圖2或流程圖3所示方法制成的(IV″)式或(IV)式的最終生成物是外消旋體。外消旋體的(IV)式的化合物，可用常規方法拆分成2種旋光異構體。例如，用旋光性的酸處理(IV)式的化合物，形成非對映立體異構物的鹽或酰胺，然后通過重結晶或用柱色譜法將它們分離，隨后使其轉變成游離堿。上述(IV)式的化合物是新的化合物。立體構型是R的由下述(IVa)式所示的化合物，(式中，R1和N同上。)可以用來作為(I)式中立體構型是R的化合物的新的中間體，特別是下述(IVb)式所示的化合物最為適合。(式中，R1的含義同上。)制法(b)(I)式的化合物，還可以通過使(V)式所示的化合物(式中，R1、R2、N和波紋線的含義同上。)重氮化、形成苯并三唑環來制造。通過重氮化由(V)式的化合物到(I)式的化合物的閉環反應(苯并三唑環形成反應)，可以在芳香族胺的重氮化常用的條件下進行。作為重氮化劑，例如可以舉出亞硝酸鈉或亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異戊酯等亞硝酸烷基酯。在利用亞硝酸進行閉環反應的場合，通常在(V)式的化合物或其酸加成鹽的水溶液中加入過量的無機酸(例如鹽酸)或有機酸(例如乙酸)，然后添加亞硝酸鈉的水溶液。反應溫度通常是約-20℃～約60℃，優選的是約0℃～約25℃。在利用亞硝酸烷基酯進行閉環反應的場合，通常在適當的溶劑中使(V)式的化合物或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽、乙酸鹽)與亞硝酸烷基酯反應來進行。溶劑例如可以使用甲醇、乙酸、乙酸-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷等，反應溫度通常是約0℃～約100℃，優選的是約30℃～約80℃。(V)式所示的原料化合物，例如可以用下述流程圖4所示的方法制造。流程圖4(式中，Z表示鹵原子，R2、Az和波紋線的含義同上。)工序1(J)式的化合物或其反應性衍生物與(IV)式化合物的反應，可以與制法(a)同樣進行。作為原料化合物的(J)式的化合物，例如可按照Helv.Chim.Acta.，40，369-372(1957)中記載的方法進行。工序2(K)式的化合物與由式H2N-R2所示的化合物的反應可以在適當的溶劑中或沒有溶劑的條件下進行，所用溶劑例如可以舉出甲醇、乙醇等醇類，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水等。反應溫度通常是約0℃～約150℃。工序3(L)式的化合物的還原可按常規方法進行，例如在適當的溶劑中用還原劑處理(L)式的化合物。還原劑的具體例子可以舉出金屬(例如錫、鋅、鐵)或金屬鹽(例如氯化亞錫)與酸(例如鹽酸、乙酸)的組合物，鐵或氯化亞錫也可以單獨用來作為還原劑。或者，該反應也可以通過在適當溶劑中和催化劑存在下將(L)式的化合物加氫來進行。催化劑的具體例子可舉出鈀-炭、阮內鎳、氧化鉑。所用溶劑可根據還原劑或還原方法適當加以選擇，例如可以舉出甲醇、乙醇等醇類，乙酸乙酯，丙酮，乙酸，二噁烷，水或它們的混合液。反應溫度根據還原劑或還原方法而有所不同，通常是約10℃～約100℃，在接觸還原的場合最好是約10℃～約50℃。生成的(V)式的化合物，不需要分離、提純就可用來作為制法(b)的原料化合物。制法(C)(I)式中R2是氫原子的化合物還可通過將下述(IIa)式所示的化合物加氫分解來制造。〔式中，R3a表示氨基的保護基(例如可以被取代的芐基或可以被取代的芐氧羰基)，R1、n和波紋線含義同上。〕加氫分解可按常規方法進行，例如在適當的溶劑中及鈀-炭、阮內鎳等催化劑存在下與氫反應，或者在鈀-炭等催化劑存在下與氫供體(例如甲酸銨、環己烯)反應。溶劑例如可以使用乙醇、甲醇等醇類，水，乙酸，二噁烷，四氫呋喃等。反應溫度通常是約0℃～約80℃，可在常壓下和加壓下進行。(IIa)式中當R3a是可以取代的芐基時的化合物，可以用(V)式中R2例如是可被取代的芐基的化合物作為原料化合物，按照上述制法(b)制造。另外，原料化合物(V)可以按照上述流程圖4所示方法制造。在這種情況下工序3的還原反應最好是用金屬或金屬鹽與酸的組合物或用鐵或氯化亞錫進行還原。(IIa)式中，R3a是可以被取代的芐氧羰基時的化合物，可以用(III)式中R2a是可以被取代的芐氧羰基時的化合物作為原料化合物，按照上述制法(a)制造。(III)式中R2a是可以被取代的芐氧羰基時的化合物，例如可以采用特開昭51-80858(US4039672)中記載的方法或參照該方法來制造。制法(D)(I)式中R2是氫原子時的化合物還可通過將下述(IIb)式所示的化合物水解來制造。〔式中，R3b表示氨基的保護基(例如低級烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基或可以被取代的芐氧羰基)，R1、n和波紋線含義同上。〕水解反應可按常規方法進行，例如在適當的溶劑中及酸性或堿性條件下與水接觸。溶劑例如可以使用甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，二噁烷，水或它們的混合液。用于形成酸性的酸的具體例子可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，或者甲酸、乙酸、丙酸、草酸等有機酸，硅膠。在使用(IIb)式中R3b是乙酰基的化合物的場合，使用硅膠脫去乙酰基，可以容易地轉變成(I)式中R2是氫原子的化合物。用于形成堿性的堿的具體例子可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，以及碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽。反應溫度通常是約20℃～約100℃。本發明的中間體即(IIb)式的化合物，可以使用(III)式中R2a是低級烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基或可以被取代的芐氧羰基時的化合物作為原料化合物，按照上述制法(a)來制造。(III)式中R2a是低級烷酰基、三氟乙酰基、低級烷氧羰基或可以被取代的芐氧羰基時的化合物，例如可以采用特開昭51-80858(US4039672)中記載的方法或參照該方法來制造。采用制法(a)、(b)、(C)和(D)，作為原料化合物的(IV)式化合物、(V)式的化合物以及(IIa)式和(IIb)式化合物中的立體構型在作為生成物的(I)式的化合物中保持下來。因此，具有所希望的立體構型的(I)式的化合物可以采用具有對應的立體構型的原料化合物來制造。此外，還可以使用外消旋體原料化合物，制造外消旋體的(I)式的化合物，然后用常規方法光學拆分來制造。按上述各制法制成的化合物可以采用色譜法、重結晶、再沉淀等常規方法進行拆分和提純。(I)式的化合物以及(IIa)式和(IIb)式的化合物，取決于原料化合物的選擇和反應、處理條件等，可以以游離堿或酸加成鹽的形式獲得。酸加成鹽，采用常規方法、例如用堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物等堿進行處理，可以轉變成游離堿。另一方面，游離堿按常規方法用各種酸進行處理可以轉變成酸加成鹽。下面敘述本發明的有代表性的化合物和市售的消化道機能改善藥甲氧氯普胺鹽酸鹽一水合物(化合物A)的試驗結果，并說明本發明化合物的藥理作用的特點。下面示出藥理試驗中使用的本發明化合物的結構和化合物編號。實施例1的化合物(化合物1)N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例2的化合物(化合物2)(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例4的化合物(化合物4)1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例5的化合物(化合物5)(R)-1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例6的化合物(化合物6)N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例7的化合物(化合物7a)N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富馬酸鹽(化合物7b)實施例9的化合物(化合物9)N-(1-乙基-1H-七氫吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例10的化合物(化合物10)N-(1-乙基-1H-八氫吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例11的化合物(化合物11)N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例12的化合物(化合物12)(R)-N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例13的化合物(化合物13)(R)-N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例14的化合物(化合物14)N-(1-乙基-1H-七氫吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例15的化合物(化合物15)N-(1-乙基-1H-八氫吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例3的化合物(化合物3)(S)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺實施例8b的化合物(化合物8b)(S)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富馬酸鹽化合物A4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽一水合物〔一般名甲氧氯普胺；參見MerckIndex，第11版，6063(1989)〕試驗例1對于阿樸嗎啡引起的嘔吐的抑制作用使用每組3-4只Beagle犬(體重8-15kg)按照Chen和Ensor的方法〔參見J.Pharmacol.Exp.Ther.，98，245-250(1950)〕，檢驗試驗化合物對于阿樸嗎啡引起的嘔吐的抑制作用。將溶解或懸浮在0.5％西黃耆膠溶液中的規定量的試驗化合物經口給藥，2小時后皮下注射鹽酸阿樸嗎啡(0.3mg/kg)，此后1小時內統計嘔吐次數。將試驗化合物給藥組的嘔吐次數與對照組進行比較，算出抑制率，結果示于表1中。表1對于阿樸嗎啡引起的嘔吐的抑制作用</tables>由表1可以看出，所試驗的本發明的幾乎所有化合物對阿樸嗎啡引起的嘔吐均顯示出與甲氧氯普胺鹽酸鹽一水合物(化合物A)同等或更好的嘔吐抑制作用。試驗例2胃排空能亢進作用本試驗按照Scarpignato的方法〔參見Arch.Int.Pharmacodyn.，246，286-294(1980)〕進行。將Wistar系雄性大鼠(體重130-150g)停止進食18小時，然后將含有0.15％酚紅的1.5％甲基纖維素溶液1.5ml經口給藥，給藥15分鐘后摘出胃，測定胃內殘留的酚紅量。另外，將試驗化合物溶解或懸浮于0.5％西黃耆膠溶液中，在酚紅給藥60分鐘前經口給藥。根據胃內殘留的酚紅量算出胃排空率，與對照組的胃排空率進行比較，算出亢進率。使用的動物數量，對于試驗的本發明化合物是4只，對于用于比較的甲氧氯普胺鹽酸鹽一水合物(化合物A)是5只。試驗結果示于表2中。表2胃排空能亢進作用<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="595">試驗化合物給藥量(mg/kg)亢進率(％)24567b33343432化合物A1052312621</table></tables>由表2可以看出，所試驗的本發明的幾乎所有化合物均顯示出與甲氧氯普胺鹽酸鹽一水合物(化合物A)同等或更好的胃排空能亢進作用。試驗例3對于縮膽囊肽或嗎啡引起的胃排空延遲的作用本試驗按照Scarpignato的方法〔參見Arch.Int.Pharmacodyn.，246，286-294(1980)〕進行。將Wistar系雄性大鼠(體重130-150g)停止進食18小時，然后將含有0.05％酚紅的1.5％甲基纖維素溶液1.5ml經口給藥，給藥15分鐘后摘出胃，測定胃內殘留的酚紅量。另外，將試驗化合物10、30或100mg/kg分別溶解或懸浮于0.5％西黃耆膠溶液中，在酚紅給藥60分鐘前經口給藥。在酚紅給藥的5分鐘前將縮膽囊肽3μg/kg或嗎啡3mg/kg皮下給藥，引起胃排空的延遲。使用的動物數量是5-10只。結果示于表3中。表3對于縮膽囊肽或嗎啡引起的胃排空延遲的作用</tables>+輕度到中度的改善++顯著改善±沒有改善對于縮膽囊肽引起的胃排空延遲，本發明的試驗化合物2(實施例2的化合物)在30和100mg/kg的給藥量下有明顯改善。對于縮膽囊肽或嗎啡引起的胃排空延遲，本發明的試驗化合物7b(實施例7b的化合物)在10、30和100mg/kg的給藥量下都有明顯改善，對于縮膽囊肽或嗎啡引起的胃排空延遲還顯示出顯著的消化道機能亢進作用。另一方面，對于縮膽囊肽或嗎啡引起的胃排空延遲，甲氧氯普胺鹽酸鹽一水合物(化合物A)在10、30和100mg/kg的給藥量下沒有顯示出改善作用。試驗例4興奮犬消化道運動促進作用使用每組4只雌性和雄性Beagle犬(體重10～12kg)，將戊巴比妥鈉(戊巴比妥30mgb·wt·)靜脈給藥使之麻醉，無菌開腹。按照Itoh的方法〔參見Gastrointerol.Japan.12，275-283(1977)〕，在距幽門3cm附近的可以測定胃前庭部、十二指腸、空腸上部、空腸中部、回腸末端附近結腸的漿膜肌層上可測定環形肌收縮的方向上縫合張力換能器。為了進行胃內給藥，將硅管(Fr.size6.5)插入胃部，固定在附近的漿膜上。通過腹腔從兩肩骨之間的皮膚切開處引出換能器的導線和胃內的管，將它們的外端縫合在切開部位的皮膚上。手術后，使用套管型保護裝置保護上述導線和管。將試驗犬放入籠內飼養，上午10時喂食，讓其自由飲水。將試驗化合物3或10mg/kg懸浮在0.5％西黃耆膠溶液中，通過硅管向胃內給藥。本發明的試驗化合物2(實施例2的化合物)及試驗化合物7b(實施例7b的化合物)，分別在3和10mg/kg的給藥量下，顯示出類似于在興奮犬的空腹期時所觀察到的傳播性強收縮運動的作用，具有顯著的消化道機能亢進作用。而化合物A則一點也沒有顯示出傳播性強收縮運動。試驗例5探索行為抑制作用使用每組5只Std-ddy系雄性小鼠(體重20-25g)。將溶解或懸浮于0.5％西黃耆膠溶液中的試驗化合物經口給藥，2小時后將每只小鼠放入Animex運動量測定裝置(Parad公司制造)上的測定籠(23×35×30Cm)中，測定3分鐘的探索行動量。求出試驗化合物給藥組的探索行動量(計數/3分)的平均值，與對照組進行比較，算出抑制率，用Probit法求出50％抑制的用量(ID50)，結果示于表4中。表4探索行動抑制作用由表4可以看出，所試驗的本發明化合物都顯示出遠比甲氧氯普胺鹽酸鹽1水合物(化合物A)要弱的探索行動抑制作用。這一結果表明，這些本發明化合物的中樞抑制作用比化合物A要弱得多。試驗例6急性毒性使用每組5只Std-ddy系雄性小鼠(體重25-30g)。將溶解或懸浮于0.5％西黃耆膠溶液中的試驗化合物經口給藥，給藥后7天內觀察有無死亡，求出50％致死量(LD50)，結果示于表5中。表5急性毒性由上述試驗結果可以看出，本發明的(I)式化合物及其藥理學上允許的酸加成鹽不僅兼有良好的鎮吐作用和消化道機能亢進作用，而且中樞抑制作用弱，毒性低，可以用來作為消化道機能改善藥，治療和預防伴隨各種疾病和治療而產生的消化器官機能異常。具體地說，可用于治療和預防急、慢性胃炎，逆流性食道炎，胃、十二指腸潰瘍，胃神經癥，胃下垂，手術后的麻痹性腸梗阻，老年性腸梗阻，胃切除后癥候群，強皮癥，糖尿病，食道、膽道系疾病，小兒周期性嘔吐癥，上呼吸道感染癥等疾病中的食欲不振，噁心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心、打嗝，另外還可用于預防和治療過敏性腸綜合癥、便秘、嬰幼兒腹泄等。除此之外還可用于治療和預防各種抗癌藥或左旋多巴制劑給藥時或放射線照射時的噁心和嘔吐。在本發明的(I)式所示的化合物中，實施例2的化合物(化合物2)和實施例7a的化合物(化合物7a)以及實施例7b的化合物(化合物7b)顯示出特別優異的消化道機能改善作用。給藥路徑可以采用經口給藥、非經口給藥或直腸內給藥中的任一種。給藥量根據化合物的種類、給藥方法、患者癥狀和年齡等而有所不同，通常是0.01-10mg/kg/日，優選的是0.1-3mg/kg/日。本發明的(I)式化合物或其藥理學上允許的酸加成鹽，用于上述醫藥用途時，通常是以與制劑用載體混合制成的藥劑的形式給藥。制劑用載體可以使用制劑領域中常用、且與本發明化合物不發生反應的物質。具體地說，可以舉出乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨糖醇、環糊精、淀粉、部分α化淀粉、白糖、硅鋁酸鎂、合成硅酸鋁、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、多色霉素、羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、藻朊酸、藻朊酸鈉、輕質硅酸酐、硬脂酸鎂、滑石、西黃耆膠、膨潤土、蜂膠、羧基乙烯基聚合物、氧化鈦、山梨糖醇脂肪酸脂、十二烷基硫酸鈉、甘油、脂肪酸甘油脂、精制含水羊毛脂、甘油明膠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸脂、聚乙二醇、植物油、蠟、水、丙二醇、乙醇、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、芐醇、谷氨酸、甘氨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等。劑型可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、懸浮劑、注射劑、泥罨劑、栓劑等。這些制劑可用常規方法制造。在液體制劑的情況下，也可以在使用時溶解或懸浮于水或其它適當溶劑中。另外，片劑和顆粒劑可以用公知的方法包衣。(I)式中R2是氫原子的本發明化合物具有良好的水溶性，特別適合于液體制劑。這些制劑，可以以0.01％以上、最好是0.1-70％的比例含有本發明的(I)式化合物或其藥理學上允許的酸加成鹽。這些制劑還可以含有有治療作用的其它成分。發明的優選實施方案下面舉出參考例和實施例進一步說明本發明，但本發明不受這些實施例的限制。化合物的鑒定采用元素分析值、質譜、紫外光譜、紅外光譜、NMR譜等進行。在下面的參考例和實施例中，為簡化起見使用下列簡寫符號。〔重結晶溶劑〕A乙醇E乙醚〔取代基〕Me甲基Et乙基△環丙基Ph苯基〔Nmr〕J偶合常數s單峰d雙峰dd雙重雙峰t三重峰q四重峰m多重峰br-s寬幅的單峰〔其它〕ee對映體過剩率實施例1〔制法(b)的反應〕N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物1)的制造在含有約3.0g下述參考例4中得到的5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的40ml水溶液中添加5ml乙酸，然后冷卻到5℃，添加0.8g亞硝酸鈉的水溶液10ml，在該溫度下攪拌1小時，用氫氧化鈉水溶液使反應液成為堿性后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物。將該油狀物加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(9∶1)溶出、提純，然后將所得固體從甲苯-正己烷中重結晶，得到2.3g目的物，熔點103-104℃。實施例2〔制法(b)的反應〕(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物2)的制造將含有下述參考例5中得到的(R)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的乙酸水溶液冷卻到5℃，然后滴加6.6g亞硝酸鈉的50ml水溶液，在該溫度下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時。用氫氧化鈉水溶液使反應液成為堿性后，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物。將該油狀物加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(9∶1)洗脫、提純后，將所得固體從甲苯-正己烷中重結晶，得到26.7g目的物，熔點118-120℃。D27-70.6°(c＝1.1，乙醇)實施例3〔制法(b)的反應〕(S)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物3)的制造使用下述參考例6中得到的(S)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的水溶液，與實施例2同樣進行反應和處理，將生成物從甲苯-正己烷中重結晶，得到目的物，熔點109-120℃。實施例4〔制法(b)的反應〕1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物4)的制造使用下述參考例7中得到的5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-4-乙氨基-2-甲氧基苯甲酰胺的水溶液，與實施例1同樣進行反應和處理，將生成物從甲苯-正己烷中重結晶，得到目的物，熔點84-85℃。實施例5〔制法(b)的反應〕(R)-1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物5)的制造使用下述參考例8中得到的(R)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-4-乙氨基-2-甲氧基苯甲酰胺的水溶液，與實施例1同樣進行反應和處理，得到油狀的目的物。質譜(m/Z)346(MH+)實施例6〔制法(a)的反應〕N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物6)的制造在6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸0.85g的二甲基甲酰胺10ml溶液中添加N，N′-羰基二咪唑0.78g，在室溫下攪拌6小時。向反應液中添加3-氨基-1-乙基-1N-六氫氮雜0.75g，在室溫下攪拌14小時。反應結束后，減壓餾去溶劑，將殘渣加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫、提純，從乙醇-二乙醚中重結晶，得到0.3g目的物，熔點156-158℃。1H-NMR譜(CDCl3，δppm)1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.1(6H，m)，2.5-3.1(6H，m)，3.83(3H，s)，4.4(1H，m)，6.4(1H，br-s)，7.07(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.78(1H，s).實施例7〔制法(a)的反應〕和〔制法(b)的反應〕(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物7a)的制造(a)制法(a)的反應在6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸10g的二甲基甲酰胺150ml溶液中添加N，N′-羰基二咪唑9.0g，在室溫下攪拌6小時。向反應液中添加(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜8.8g，在室溫下攪拌14小時。反應結束后，減壓餾去溶劑，將殘渣加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫、提純，從乙醚-正己烷中重結晶，得到12g目的物(化合物7a)，熔點127-128℃。(a′)將上述目的物再一次從乙酸乙酯-正己烷中重結晶，得到目的物。熔點142-144℃。〔α]D25-71.9°(c＝1.0，甲醇)該化合物在下述條件的高速液相色譜法(HPLC)中顯示保持時間為37.2分鐘，光學純度是99％ee以上。〔HPLC條件〕HPLC柱住化分析中心制SUMICHIRALOA-4900；4.6mm×250mm移動相正己烷-二氯甲烷-乙醇-三氟乙酸(400∶100∶100∶0.6)流速1.0ml/分溫度25℃檢定230nm由立體構型是R的起始原料，不伴隨外消旋化，用高速液相色譜法得到旋光度為99％以上的上述目的物，同樣地，在下述實施例8中，由立體構型是S的起始原料，不伴隨外消旋化，得到旋光度為99％ee以上的立體構型是S的化合物，由此可知，本目的化合物的立體構型是R。(b)用富馬酸處理上述(a)中得到的生成物，形成富馬酸鹽，從異丙醇-甲醇中重結晶，得到目的物的3/2富馬酸鹽(化合物7b)。熔點131-133℃。(b′)用富馬酸處理上述(a)中得到的生成物，形成富馬酸鹽，由異丙醇中重結晶，得到目的物的3/2富馬酸鹽，熔點162-163℃。(b”)用富馬酸處理上述(a)中得到的生成物，形成富馬酸鹽，從乙醇-異丙醇中重結晶，得到目的物的3/2富馬酸鹽·1/4水合物。熔點166-168℃。(c)使用(III)式中R2是乙酰基(氨基的保護基)的化合物的反應〔制法(a)的反應〕在1-乙酰基-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸31.5g中添加三乙胺20.3g和乙酸乙酯400ml，在-7～-10℃下滴加氯甲酸乙酯17.5g。在-5～-7℃下攪拌2小時，滴加(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜22.8g的乙酸乙酯80ml溶液，攪拌1小時后，在室溫下攪拌16小時。用水及飽和食鹽水洗滌反應液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，殘渣中添加氯仿-甲醇(8∶1)的混合液1000ml，然后添加硅膠180g，在室溫下攪拌16小時。濾去硅膠，用氯仿-甲醇(5∶1)的混合液1000ml洗滌，減壓餾去溶劑，得到目的物的粗生成物32g。對24g上述粗生成物，使用2.5-3倍量(22.5g)的富馬酸，從甲醇-異丙醇中重結晶，得到目的物的3/2的富馬酸鹽25g。熔點131-133℃。(d)制法(d)的反應在下述實施例17中得到的(R)-1-乙酰基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺1.85g中添加氯仿-甲醇(8∶1)的混合液55ml，然后添加硅膠18.5g，在室溫下攪拌16小時。濾去硅膠，用含有1％氨水的氯仿-甲醇(9∶1)洗滌，減壓餾去溶劑，得到目的物的粗生成物1.78g。實施例8〔制法(a)的反應〕(S)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物8)的制造(a)使用(S)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜代替實施例7中的(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與實施例7同樣進行反應和處理，得到目的物。(b)用富馬酸處理上述生成物，形成富馬酸鹽，從異丙醇中重結晶，得到目的物的3/2富馬酸鹽。熔點156-158℃。標題化合物在與實施例7同樣條件下的HPLC中顯示出保持時間為44.0分鐘，旋光度是99％ee以上。(b′)與上述同樣用富馬酸處理生成物，形成富馬酸鹽，從乙醇-異丙醇中重結晶，得到目的物的2富馬酸鹽·1/2水合物。熔點148-151℃。實施例9-12〔用制法(a)的反應〕使用對應的3-氨基-1-取代-1H-六氫氮雜類代替實施例6中的3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與實施例6同樣進行反應和處理，得到表6中所示的化合物。表6實施例13〔用制法(b)的反應〕(R)-N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物13)的制造使用對應的原料化合物，與實施例18、參考例1和4同樣進行反應和處理使用所得到的(R)-5-氨基-N-(1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的水溶液，與實施例1同樣進行反應和處理，將生成物從甲苯中重結晶，得到目的物。熔點127-128℃。實施例14〔制法(a)的反應〕N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物14)的制造使用6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-七氫吖辛因分別代替實施例6中的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與實施例6同樣進行反應和處理，將生成物從乙醇-乙醚中重結晶，得到目的物，熔點116-118℃。實施例15〔制法(a)的反應〕N-(1-乙基-1H-八氫吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物15)的制造使用6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-八氫吖壬因分別代替實施例6中的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與實施例6同樣進行反應和處理，將生成物從乙酸乙酯中重結晶，得到目的物，熔點155-156℃。在下面的實施例16-24中，說明可用于制造本發明化合物的中間體的制造方法。實施例16〔制法(b)的反應〕1-芐基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺〔(IIa)式中R3a是芐基的化合物〕的制造在含有下述參考例9中得到的5-氨基-4-芐基氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺約1.5g的鹽酸水溶液6ml中添加5N鹽酸30ml和水70ml，在冰冷卻下加入亞硝酸鈉0.29g的水溶液1ml，在該條件下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。用48％氫氧化鈉水溶液使反應液成為堿性后，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物。將該油狀物加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(20∶1)洗脫、提純后，將所得固體從乙醚中重結晶，得到1.1g目的物，熔點136-137℃。實施例17〔用制法(a)的反應〕1-乙酰基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺〔(IIb)式中R3b是乙酰基的化合物〕的制造在1-乙酰基-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸31.5g中添加三乙胺20.3g和乙酸乙酯400ml，在-7～-10℃下滴加氯甲酸乙酯17.5g。在-5～-7℃下攪拌2小時，滴加(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜22.8g的乙酸乙酯80ml溶液，在該溫度下攪拌1小時后，在室溫下攪拌16小時。用水及飽和食鹽水洗滌反應液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到固體目的物36g。熔點134-135℃(從乙酸乙酯中重結晶)。1H-NMR譜(CDCl3，δppm)1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.5-2.1(6H，m)，2.45-2.95(6H，m)，3.00(3H，s)，4.09(3H，s)，4.35(1H，br-s)，7.76(1H，s)，8.60(1H，d，J＝9.0Hz)，8.95(1H，s)實施例18(流程圖1的反應)(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜的制造(1)工序1在冰冷卻下，一面攪拌一面向(R)-α-氨基-ε-己內酰胺鹽酸鹽173g和三乙胺266g的氯仿1700ml懸浮液中添加氯三苯基甲烷293g。在該條件下攪拌上述混合物1小時，然后在室溫下攪拌2小時。用水洗滌反應液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，一面加熱攪拌、一面向油狀殘渣中添加正己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合液600ml。濾取析出結晶，用正己烷-乙酸乙酯(10∶1)的混合液1000ml洗滌，然后干燥得到(R)-α-三苯基甲氨基-ε-己內酰胺290g，熔點189℃。(2)工序2′在室溫下，一面攪拌一面向上述生成物300g和碘乙烷193g的四氫呋喃1500ml溶液中緩慢地加入60％氫化鈉42g，在該條件下攪拌1.5小時后，用冰水冷卻容器，緩慢加入水直至不溶物溶解。減壓濃縮反應液，向殘渣中加入乙酸乙酯1000ml，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓餾去溶劑。向油狀殘渣中添加己烷∶乙酸乙酯(50∶1)的混合液350ml，濾取析出的結晶，干燥后得到(R)-1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氫氮雜-2-酮287g，熔點127℃。(3)工序3′在氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液615g中添加甲苯1400ml，在冰冷卻下一面攪拌一面向其中添加上述生成物280g。在該條件下攪拌1.5小時后，用冰冷卻下，向反應液中添加15％氫氧化鈉水溶液1000ml，分取有機層，用甲苯1500ml萃取水層。用水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。用乙醇使所得油狀殘渣結晶后，濾取結晶，干燥后，得到(R)-1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氫氮雜247g，熔點83-84℃。(4)工序4在上述生成物177g的四氫呋喃50ml溶液中添加10％鹽酸700ml，室溫下攪拌2小時。用二乙醚洗滌反應液，在水層中添加過剩的碳酸鉀，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑，得到油狀目的物65g。1H-NMR譜(CDCl3，δppm)1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.3-1.9(8H，m)，2.42(1H，dd，J＝13.5Hz，6.9Hz)，2.5-2.6(4H，m)，2.70(1H，dd，J＝13.5，J＝3.5Hz)，2.98(1H，m)。實施例19(流程圖1的反應)(R)-3-氨基-1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜的制造(1)工序2在室溫下向(R)-α-三苯基甲氨基-ε-己內酰胺37g的甲苯370ml溶液中滴加氫化二異丁基鋁的1M甲苯溶液1000ml，攪拌16小時。反應結束后滴加水，使剩余的氫化二異丁基鋁分解。濾去析出的鹽，用飽和食鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到(R)-3-三苯基甲氨基-1H-六氫氮雜油狀物34g。(2)工序3在上述生成物10g的甲基乙基酮100ml溶液中添加碳酸鉀10.5g和環丙基甲基溴5.1g，加熱回流5小時。反應結束后濾去不溶物，減壓濃縮濾液。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(10∶1)溶出、提純后，得到(R)-1-環丙基甲基-3-三苯基甲氨基-1H-六氫氮雜油狀物10g。(3)工序4在上述生成物9.0g的四氫呋喃10ml溶液中添加10％鹽酸100ml，室溫下攪拌5小時。用乙醚洗滌反應液，用碳酸鉀飽和水層，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑，得到油狀目的物4.0g。實施例20(流程圖1的反應)3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜的制造(1)工序1在冰冷卻下，一面攪拌一面向α-氨基-ε-己內酰胺125g和三乙胺118g的氯仿600ml懸浮液中添加氯三苯甲烷288g。在該條件下攪拌上述混合物1小時，然后在室溫下攪拌2小時。濾取析出物，用丙酮充分洗滌該析出物，干燥后得到α-三苯基甲氨基-ε-己內酰胺330g，熔點240-241℃。(2)工序2′在室溫下，一面攪拌一面向上述生成物100g和碘乙烷65g的二甲基甲酰胺500ml溶液中緩慢添加60％氫化鈉12g，在該條件下攪拌4小時后，注入冰水中，用乙醚萃取反應液，用水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮溶劑。濾取得到的結晶，干燥后得到1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氫氮雜-2-酮88g，熔點120-121℃。(3)工序3′在氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液180g中添加甲苯800ml，在冰冷卻下一面攪拌一面向其中添加上述生成物83g。在該條件下攪拌1小時后，在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，向反應液中添加水和48％氫氧化鈉水溶液，分取有機層，用水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。用乙醇使所得油狀殘渣結晶后，濾取結晶，干燥后得到1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氫氮雜65g，熔點85-86℃。(4)工序4在上述生成物134g的四氫呋喃30ml溶液中添加10％鹽酸500ml，室溫下攪拌2小時。用二乙醚洗滌反應液，在水層中添加過剩的碳酸鉀，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑，得到油狀目的物48g。1H-NMR譜(CDCl3，δppm)1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.3-1.9(8H，m)，2.42(1H，dd，J＝13.5Hz，6.9Hz)，2.5-2.6(4H，m)，2.70(1H，dd，J＝13.5，J＝3.5Hz)，2.98(1H，m).實施例21(流程圖1的反應)(S)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜的制造使用(S)-α-氨基-ε-己內酰胺代替實施例20(1)中的α-氨基-ε-己內酰胺與實施例20同樣進行反應和處理，得到油狀目的物。實施例22(流程圖1的反應)3-氨基-1-環丙基甲基-1H-六氫氮雜的制造使用α-三苯基甲氨基-ε-己內酰胺代替實施例18(1)中的(R)-α-三苯基甲氨基-ε-己內酰胺，與實施例18同樣進行反應和處理，得到油狀目的物。實施例23(流程圖2的反應)3-氨基-1-乙基-1H-七氫吖辛因的制造(1)工序1在冰冷卻下，一面攪拌一面向2-氮雜環辛烷27g和碘己烷50g的四氫呋喃250ml溶液中添加60％氫化鈉10g。在室溫下攪拌反應混合物4小時后，注入冰水中，用乙醚萃取，用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑，將殘渣加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(100∶1)洗脫、提純后，得到1-乙基-1H-七氫吖辛因-2-酮的油狀物36g。1H-NMR譜(CDCl3，δppm)1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.7(6H，m)，1.82(2H，m)，2.48(2H，m)，3.38(2H，q，J＝7Hz)，3.47(2H，m).(2)工序2在冰冷卻下，一面攪拌一面向上述生成物25g的氯仿200ml溶液中添加五氯化磷34g，在該條件下攪拌30分鐘。在冰冷卻下一面攪拌一面向該混合液中添加碘0.4g，然后在同一條件下緩慢滴加溴25g后，回流加熱2小時。減壓餾去溶劑，將殘渣溶解在乙酸乙酯中，依次用水、硫代硫酸鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液后，減壓餾去溶劑。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫、提純，將所得結晶從正己烷中重結晶，得到3-溴-1-乙基-1H-七氫吖辛因-2-酮和3-氯-1-乙基-1H-七氫吖辛因-2-酮的混合物10g。(3)工序3在80℃下將上述混合物10g、疊氮化鈉12g和碘化鈉2.0g的二甲基甲酰胺100ml溶液攪拌1夜，然后注入水中，用乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)溶出、提純，得到3-疊氮基-1-乙基-1H-七氫吖辛因-2-酮油狀物4.8g。1H-NMR譜(CDCl3，δppm)1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.8(6H，m)，2.2(2H，m)，3.08(1H，m)，3.28(1H，m)，3.53(1H，m)，3.76(1H，m)，4.0(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝5.6Hz).(4)工序4在氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液36.4g中添加甲苯100ml，在冰冷卻下一面攪拌一面緩慢向其中添加上述生成物4.8g，在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，一面攪拌一面緩慢地向反應液中添加水和48％氫氧化鈉水溶液，用乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑，得油狀目的物3.8g。實施例24(流程圖3的反應)3-氨基-1-乙基-1H-八氫吖壬因的制造(1)在室溫下，一面攪拌一面向2-氮雜環壬烷17g和碘乙烷29g的1，2-二甲氧基乙烷200ml溶液中緩慢添加60％氫化鈉6.0g，在該條件下攪拌4小時后，添加水，用氯仿萃取。用水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。得到1-乙基-1H-八氫吖壬因-2-酮油狀物20g。(2)工序1在冰冷卻下向上述生成物20g的四氫呋喃200ml溶液中滴加2M二異丙基氨化鋰的四氫呋喃78ml溶液，攪拌1小時。將反應液注入干冰中，用水稀釋所得混合液，用乙酸乙酯洗滌。用濃鹽酸使水層變成酸性后，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。得到3-羧基-1-乙基-1H-八氫吖壬因-2-酮14g。熔點109-110℃(從二乙醚-正己烷中重結晶)(3)工序2在上述生成物12g的丙酮100ml溶液中添加水12ml、三乙胺7.0ml，在冰冷卻下向該混合液中滴加氯甲酸乙酯8.0g的丙酮溶液30ml，攪拌30分鐘后，再滴加疊氮化鈉6.1g的水溶液約30ml，攪拌1.5小時。將反應混合物放入冰水中，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。向殘渣中添加甲苯200ml，在70℃下加熱攪拌，待發泡停止時，升溫至100℃，攪拌2小時。反應結束后，減壓餾去溶劑，在冰冷卻下一面攪拌一面向殘渣中添加20％鹽酸120ml，回流1.5小時。用乙酸乙酯洗滌反應混合物，用過剩的碳酸鉀使水層變成堿性后，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。得到3-氨基-1-乙基-1H-八氫吖壬因-2-酮油狀物8.5g。(4)工序3向上述生成物8.5g的氯仿100ml溶液中添加三乙胺7.0ml，在冰冷卻下一點一點地添加氯三苯基甲烷14g，在室溫下攪拌3小時。用飽和食鹽水洗滌反應混合物，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脫、提純，得到固體的3-三苯基甲氨基-1-乙基-1H-八氫吖壬因-2-酮油狀物14g。熔點160-162℃(從正己烷-乙酸乙酯中再結晶)。(5)工序4在氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液30g中添加甲苯100ml，在冰冷卻下一面攪拌一面緩慢地向其中添加上述生成物14g。然后在室溫下攪拌1晝夜。冷卻后向反應液中滴加2N氫氧化鈉水溶液，再添加48％氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脫、提純，得到3-三苯基甲氨基-1-乙基-1H-八氫吖壬因13g。(6)工序5向上述生成物13g的四氫呋喃3ml溶液中添加10％鹽酸45ml，室溫下攪拌5小時。用乙醚洗滌反應液，用過剩的碳酸鉀使水層變成堿性后，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，減壓餾去溶劑，得到油狀目的物5.0g。參考例1(流程圖4的工序1的反應)4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的制造向4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸14.7g、氯仿300ml和二甲基甲酰胺1ml的懸浮液中添加亞硫酰氯22.7g，回流加熱1小時。反應結束后，減壓餾去溶劑，將殘渣溶解于二氯甲烷200ml中。在冰冷卻下向其中添加三乙胺12.9g和3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜9.0g，然后在室溫下攪拌15小時。用水、飽和食鹽水洗滌反應液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(9∶1)洗脫、提純，得到固體目的物9.8g。參考例2(流程圖4的工序1的反應)(R)-4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的制造使用(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與參考例1同樣進行反應和處理，得到目的物的固形物。參考例3(流程圖4的工序1的反應)(S)-4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的制造使用(S)-3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與參考例1同樣進行反應和處理，得到目的物的固形物。參考例4(流程圖4的工序2和工序3的反應)5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的制造(1)工序2向4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺4.9g的乙醇100ml溶液中添加30％甲胺乙醇溶液50ml，回流加熱1.5小時。減壓餾去溶劑后，向殘渣中加水，濾取結晶，用水洗滌結晶體，干燥后得到N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酰胺3.6g。(2)工序3將上述生成物3.3g溶解于20％含水甲醇200ml中后，添加10％鈀-炭，在常壓和室溫下進行接觸還原。吸收理論量的氫后，濾去鈀-炭，減壓下餾去濾液中的甲醇，得到含有目的物的水溶液。參考例5(流程圖4的工序2和工序3的反應)(R)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的制造(1)工序2向(R)-4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺56.8g的乙醇600ml溶液中添加40％甲胺水溶液300ml，回流加熱2小時。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用水洗滌結晶體，干燥后得到(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酰胺32g。(2)工序3向上述生成物33.2g中添加甲醇200ml、水400ml、乙酸80ml和10％鈀-炭2.0g，在常壓和室溫下進行接觸還原。吸收理論量的氫后，濾去鈀-炭，在減壓下餾去濾液中的甲醇，得到含有目的物的乙酸水溶液。參考例6-8(流程圖4的工序2和工序3的反應)4-取代氨基-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺及其旋光異構體的制造使用對應于與目的物具有同樣立體構型的4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的胺類，與參考例5同樣進行反應和處理，得到表7所示的化合物的水溶液。表7</tables>參考例9(流程圖4的工序2和工序3的反應)5-氨基-4-芐氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制造(1)工序2向4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺2.0g的乙醇50ml溶液中添加芐基胺6.0g，回流加熱22小時。減壓餾去溶劑后，向殘渣中加水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘渣加到硅膠柱色譜上，用氯仿-甲醇(12∶1)洗脫、提純，得到4-芐氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺固形物2.4g。(2)工序3向上述生成物1.6g中添加濃鹽酸6ml和乙醇3ml，再添加氯化亞錫·2水合物2.6g的乙醇3ml溶液，在80℃下攪拌1小時。反應結束后，減壓餾去乙醇，得到含有目的物的鹽酸水溶液。參考例106-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸((III)式中R2a是甲基的化合物)的制造(1)用丙胺代替參考例1中的3-氨基-1-乙基-1H-六氫氮雜，與參考例1同樣進行反應和處理，得到固體的4-氯-2-甲氧基-5-硝基-N-(1-丙基)苯甲酰胺。(2)用上述生成物代替參考例4(1)中的4-氯-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺，與參考例4同樣進行反應和處理，得到固體的5-氨基-2-甲氧基-4-甲氨基-N-(1-丙基)苯甲酰胺。(3)使用上述生成物代替實施例1中的5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺，與實施例1同樣進行反應和處理，得到固體的6-甲氧基-1-甲基-N-(1-丙基)-1H-苯并三唑-5-甲酰胺。(4)將上述生成物6.9g與濃鹽酸100ml的混合物加熱回流5.5小時。待反應液冷卻后，減壓濃縮，濾取析出的結晶，水洗后干燥，得到目的物3.2g。制劑例1片劑的制造(每1000片)(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物2)5g乳糖80g玉米淀粉30g結晶纖維素25g羥丙基纖維素3g輕質硅酸酐0.7g硬脂酸鎂1.3g用常規方法將上述成分混合、造粒后，按每片145mg壓片，制成1000片。制劑例2膠囊劑的制造(每1000粒膠囊)(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富馬酸鹽(化合物7b)10g乳糖160g玉米淀粉22g羥丙基纖維素3.5g輕質硅酸酐1.8g硬脂酸鎂2.7g用常規方法將上述成分混合、造粒后，填充到1000粒膠囊中。制劑例3散劑的制造(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富馬酸鹽(化合物7b)10g乳糖960g羥丙基纖維素25g輕質硅酸酐5g用常規方法將上述成分混合后制成散劑。制劑例4注射劑的制造(每1000安瓿)(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富馬酸鹽(化合物7b)10g山梨糖醇100g注射用水適量總量2000ml將(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富馬酸鹽和山梨糖醇溶解在一部分注射用水中，然后添加剩余的注射用水，配置成全量。用膜濾器(0.22μm)過濾該溶液，將濾液填充到2ml安瓿里，然后在121℃下滅菌20分鐘。在產業上的應用綜上所述，本發明的(I)式化合物及其藥理學上允許的酸加成鹽不僅兼有良好的鎮吐作用和消化道機能亢進作用，而且中樞抑制作用弱，可以用來作為消化道機能改善藥，治療和預防伴隨各種疾病和治療而產生的消化器官機能異常。(II)式所示的本發明的中間體，可以用來作為(I)式中R2是氫原子的化合物的合成中間體，另外，(IVa)式所示的本發明的中間體，可以用來作為(I)式中立體構型是R的化合物的合成中間體。權利要求1.由下述(I)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其藥理學上允許的酸加成鹽〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕。2.權利要求1所述的化合物，其特征是，在上述(I)式中，R1是乙基，R2是氫原子或甲基。3.權利要求1或2所述的化合物，其特征是，立體構型是R。4.權利要求1或2所述的化合物，其特征是，立體構型是RS。5.(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽。6.N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽。7.(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽。8.N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽。9.含有由下述(I)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽作為有效成分的醫藥組合物〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕。10.權利要求9所述的具有鎮吐作用和消化道機能亢進作用的醫藥組合物，其特征是，含有由上述(I)式的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽作為有效成分。11.權利要求9所述的具有鎮吐作用和消化道機能亢進作用的醫藥組合物，其特征是，含有(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽作為有效成分。12.權利要求9所述的具有鎮吐作用和消化道機能亢進作用的醫藥組合物，其特征是，含有(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽作為有效成分。13.一種治療方法，其特征是，將有效量的由下述(I)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物或藥理學上允許的酸加成鹽對具有因消化道機能低下而引起的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心等癥狀的患者給藥〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕。14.權利要求13所述的治療方法，其特征是，將有效量的(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽對具有因消化道機能低下而引起的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心等癥狀的患者給藥。15.權利要求13所述的治療方法，其特征是，將有效量的(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-乙基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽對具有因消化道機能低下而引起的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心等癥狀的患者給藥。16.由下述(I)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其藥理學上允許的酸加成鹽的應用，〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕，其特征是，將其用于治療具有因消化道機能低下而引起的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心等癥狀的患者。17.權利要求16所述的應用，其特征是，將(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽用于治療具有因消化道機能低下而引起的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心等癥狀的患者。18.權利要求16所述的應用，其特征是，將(R)-N-(1-乙基-1H-六氫氮雜-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺或其藥理學上允許的酸加成鹽用于治療具有因消化道機能低下而引起的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、上腹部不適、腹疼、燒心等癥狀的患者。19.下述(I)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其藥理學上允許的酸加成鹽的制造方法，(式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S)其特征是，將下述(III)式(式中，R2a表示氫原子、甲基、乙基或氨基的保護基)表示的化合物或其反應性衍生物與下述(IV)式〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，n是1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕表示的化合物反應，并且，在這種場合使用(III)式中R2a是氨基的保護基的化合物時，將該生成物水解或加氫分解，使R2a轉變成氫原子，必要時轉變成其藥理學上允許的酸加成鹽。20.由下述(I)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其藥理學上允許的酸加成鹽的制造方法，〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕其特征是，將下述(V)式〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R2表示氫原子、甲基或乙基，n是1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕表示的化合物進行重氮化，必要時轉變成其藥理學上允許的酸加成鹽。21.下述(Ia)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其藥理學上允許的酸加成鹽的制造方法，〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕其特征是，將下述(II)式所示的化合物加氫分解或水解，必要時轉變成其藥理學上允許的酸加成鹽〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R3表示氨基的保護基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕。22.由下述(II)式所示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物或其酸加成鹽〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，R3表示氨基的保護基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕。23.下述(IV)式所示的3-氨基氮雜環烷衍生物或其酸加成鹽〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，n表示1、2或3，波紋線(～)表示它所結合的碳原子的立體構型是RS、R或S〕。24.下述(IVa)式所示的(R)-3-氨基氮雜環烷衍生物或其酸加成鹽〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基，n表示1、2或3〕。25.下述(IVb)式所示的(R)-3-氨基-1H-六氫氮雜衍生物或其酸加成鹽〔式中，R1表示乙基或環丙基甲基〕。全文摘要下述(Ⅰ)式所示的6－甲氧基－1H－苯并三唑－5－甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽,[式中,R文檔編號C07D223/12GK1173177SQ9519738公開日1998年2月11日申請日期1995年11月13日優先權日1994年11月21日發明者賀登志朗,廣川美視,山崎宏,森江俊哉,吉田直之申請人:大日本制藥株式會社