酰胺化合物的制造方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及將1，5, 7-三氮雜雙環[4. 4. 0]癸-5-烯作為酰胺化劑使用的有效的 酰胺化合物的制造方法。
【背景技術】
[0002] 以往，作為由下式（1)所示的羧酸化合物或酯化合物和NHR3R4所示的化合物制造 下式（2)所示的酰胺化合物的方法，已知在專利文獻1中記載的方法。
[0003]
[0004][式中，Z1表示硝基或保護氨基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基或作為甲 娃烷基保護基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整數，n表不1或2。R3、R4相同 或不同，表示氫原子、可以具有飽和雜環基或不飽和雜環基作為取代基的碳原子數1~6的 烷基，或者R 3與R4和與它們結合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基。]
[0005] 即，公開了以下方法：對于例如R2為甲基、乙基等的包含酯基的化合物（1)，將該 酯基脫保護后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽等酰胺化劑，使其與 NHR 3R4所示的胺反應，由此制造酰胺化合物。但是，以現有的制造方法進行大規模生產制造 時，反應生成物的分離等方面存在問題。
[0006] 另一方面，已知相對于另外的具有酯基的基質，使用30mol %的1，5, 7-三氮雜雙 環[4. 4. 0]癸-5-烯的酰胺化反應(非專利文獻1)。
[0007] 現有技術文獻
[0008] 專利文獻1:國際公開2010/104024號公報
[0009]非專利文獻I:TetrahedronLett. 2007,No.48, 3863-3866

【發明內容】

[0010] 本發明的目的在于提供一種制造酰胺化合物的方法，該方法通過縮短反應工序 數、減少酰胺化劑，從而減少廢液和二氧化碳的排出量，由此減輕對環境的影響，減輕操作 人員對化學物質的暴露量，并降低成本，并且以高收率再現性良好地制造目的酰胺化合物。
[0011] 本發明的發明人為了解決上述課題而進行了深入研究，結果發現，在式（1)所示的 化合物和NHR3R4所示的胺化合物的酰胺化反應中，作為酰胺化劑優選使用優選0. 05~0. 1 當量的1，5, 7-三氮雜雙環[4. 4. 0]癸-5-烯，由此，能夠減少反應工序數和酰胺化劑，從而 減少廢液和二氧化碳的排出量，由此減輕對環境的影響，減輕操作人員對化學物質的暴露 量，并實現成本的降低，并且能夠以高收率再現性良好地制造酰胺化合物，從而完成了本發 明。
[0012] 即，本發明提供以下的酰胺化合物的制造方法。
[0013] [ 1]一種式（2)所示的化合物或其鹽的制造方法，其包括在溶劑中使作為酰胺化劑 的1，5, 7-三氮雜雙環[4. 4. 0]癸-5-烯與式（1)所示的化合物或其鹽和NHR3R4所示的化 合物作用，進行酰胺化反應的工序，
[0014]式（1):
[0015]
[0016][式中，Z1表示硝基或保護氨基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基或作為甲 娃烷基保護基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整數，n表不1或2。]
[0017] 式（2):
[0018]
[0019][式中，Z1、l、n與上述定義相同，R3、R4相同或不同，表示氫原子、可以具有飽和雜 環基或不飽和雜環基作為取代基的碳原子數1~6的烷基，或者R 3與R4和與它們結合的氮 原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基。]
[0020] [2]如[1]中記載的制造方法，Z1表示硝基，R3與R 4和與它們結合的氮原子一起 形成嗎啉代基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基，1表示〇, n表示2。
[0021] [3]如[1]或[2]中記載的制造方法，Z1表示硝基，R3與R 4和與它們結合的氮原 子一起形成嗎啉代基，R2表示乙基，1表示〇, n表示2。
[0022] [4]如[1]~[3]中任一項記載的制造方法，相對于式（1)所示的化合物或其鹽， 使用0. 05~0. 1當量的1，5, 7-三氮雜雙環[4. 4. 0]癸-5-烯。
[0023] [5]如[1]~[4]中任一項記載的制造方法，將NHR3R4原樣作為溶劑使用。
[0024] [6]如[1]~[5]中任一項記載的制造方法，NHR3R 4是嗎啉。
[0025] [7]如[6]中記載的制造方法，相對于式（1)所示的化合物或其鹽，使用1~5倍 量的嗎啉。
[0026] [8]如[1]~[7]中任一項記載的制造方法，相對于式（1)所示的化合物或其鹽， 使用2~3倍量的嗎啉。
[0027] [9]如[1 ]~[8]中任一項記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進行酰胺化反應的 工序中，反應溫度為ll〇°C~140°C。
[0028] [10]如[9]中記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進行酰胺化反應的工序中，反應 溫度為115°C~130°C。
[0029] [ 11 ]如[1 ]~[10]中任一項記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進行酰胺化反應 的工序中，反應時間為6~30小時。
[0030] [12]如[11]中記載的制造方法，在使酰胺化劑作用進行酰胺化反應的工序中，反 應時間為20~30小時。
[0031] 發明的效果
[0032] 根據本發明的制造方法，能夠縮短反應工序數，減少酰胺化劑，從而減少廢液和二 氧化碳的排出量，由此減輕對環境的影響，減輕操作人員對化學物質的暴露量并降低成本， 由此能夠再現性良好地制造酰胺化合物，適合于工業性制造。
[0033] 另外，由本發明相關的制造方法生成的酰胺化合物作為醫藥品等的制造中間體極 其有用。
【附圖說明】
[0034] 圖1表示反應溫度80°C、KKTC的結果。
[0035] 圖2表示反應溫度120°C、130°C的結果。
【具體實施方式】
[0036] 以下，說明本發明的實施方式。需要說明的是，本發明不受以下實施方式的任何限 定。
[0037] 本發明提供一種式（2)所示的化合物或其鹽的制造方法，其包括在溶劑中使作為 酰胺化劑的1，5, 7-三氮雜雙環[4. 4. 0]癸-5-烯與式（1)所示的化合物或其鹽和NHR3R4 所示的化合物作用，進行酰胺化反應的工序，
[0038]式（1):
[0039]
[0040][式中，Z1表示硝基或保護氨基，R2表示氫原子、甲基、乙基、叔丁基、芐基或作為甲 娃烷基保護基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整數，n表不1或2。]
[0041] 式（2):
[0042]
[0043] [式中，Z1、l、n與上述定義相同，R3、R4相同或不同，表示氫原子、可以具有飽和雜 環基或不飽和雜環基作為取代基的碳原子數1~6的烷基，或者R3與R4和與它們結合的氮 原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基。]
[0044] 在本說明書中